1、肺鳞癌治疗进展,肺鳞癌的特点,发病率在下降，约占肺癌的30%；多与吸烟有关，中央型多见，倍增时间较长；早期及局部晚期者的治疗与其他类型NSCLC相似；晚期肺鳞癌标准治疗仍是细胞毒性药物；无较好的靶向治疗手段，生存率较腺癌低；正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物；,内容提要,一、细胞毒性药物； 1、吉西他滨 2、白2蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）,内容提要,一、细胞毒性药物； 1、吉西他滨 2、白2蛋白结合紫杉醇 3、S
2、-1二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）,CP组 顺铂：75mg/m2 D1培美曲塞 ：500mg/d D1q3w, 最多6周期,CG组顺铂：75mg/m2 D1吉西他滨：1.25/m2 D1/8, q3w, 最多6周期,IIIB*与IV期NSCLCECOG PS 0-1既往未用化疗,R,GV seagliotii. et al.J Clin Oncol,2008.,JMDB：吉西他滨+顺铂VS培美曲塞+顺铂,GV seagliotii. et a
3、l.J Clin Oncol,2008.,PFS,OS,疗效：总人群PFS、OS,GV seagliotii. et al.J Clin Oncol,2008.,PFS,OS,疗效：非鳞癌人群PFS、OS,GV seagliotii. et al.J Clin Oncol,2008.,PFS,OS,疗效：鳞癌人群PFS、OS,度毒性 培美曲塞+顺铂（n=839） 吉西他滨+顺铂（n=830） P值,白细胞减少 4.8% 7.6% 0.019中性粒细胞减少 15.1% 26.7% 0.001贫血 5.6% 9.9% 0.001血小板减少 4.1% 12.7% 0.001,GV seaglioti
4、i. et al.J Clin Oncol,2008.,毒性：培美曲塞+顺铂更优,CP不劣于CG两方案不良反应能耐受；血液毒性及除呕吐外的非血液毒性， CP优于CG。腺癌和大细胞癌采用CP，OS有优势鳞癌采用GP，OS有优势趋势第一次证明组织类型与化疗方案有相关性,GV seagliotii. et al.J Clin Oncol,2008.,JMDB研究结论,S-1(40mg/m2 BID,D1-14)卡铂 AUC 6 D1,紫杉醇200mg/m2 D1卡铂 AUC 6 D1,J Clin Oncol,2011(suppl ,abstr7552),S-1+卡铂(WJTOG3605,LETS)
5、,随机因素 年龄 分期 性别 病理学分型,随机分组,N=564IIIB/IV期一线治疗,随机1：1,S-1+C(n=282) P+C(n=282) RR/HR,OS 15.2m 13.1m 0.956 (95%CI) 12.3-17.8m 11.7-14.9m 0.793-1.151 鳞癌OS 14.0m 10.55m 0.713 (95%CI) 11.4-16.7m 8.7-12.6m 0.476-1.068,WJTOG3605研究：疗效,J Clin Oncol,2011(suppl ,abstr7552),S-1+C(n=279) P+C(n=279) P值,白细胞减少 55.4% 5.
6、4% 86.0% 32.6% 0.001 0.001中性粒细胞减少 58.3% 21.2% 89.6% 76.7% 0.001 0.001贫血 86.7% 19.1% 82.4% 16.8% 0.165 0.680血小板减少 87.4% 32.7% 63.1% 9.4% 0.001 0.001中性减少性发热 1.1% 1.1% 7.2% 7.2% 0.001 0.001呕吐 34.1% 1.8% 23.7% 1.1% 0.007 0.837腹泻 32.6% 3.2% 20.8% 1.1% 0.002 0.302感觉神经异常 15.8% 0.4% 81.0% 2.9% 0.001 0.668脱发
7、 9.3% 0.0% 76.7% 0.0% 0.001,WJTOG3605研究：毒性,J Clin Oncol,2010(5240-46),所有 度 所有 度 所有 度,WJTOG3605研究：结论,J Clin Oncol,2010(5240-46)J Clin Oncol,2011(suppl ,abstr7552),S-1联合卡铂在鳞癌亚组获得更长的生存。 S-1联合卡铂可作为一线 治疗NSCLC选择之一，应进一步开展对鳞癌治疗疗效的研究。紫杉醇联合卡铂具有更高的中性粒细胞减少、脱发及神经病变， 而S-1联合卡铂则血小板减少、呕吐、腹泻更常见。,nab-紫杉醇100mg/m2 D1-3卡
8、铂 AUC 6 D1,紫杉醇200mg/m2 D1卡铂 AUC 6 D1,J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7592),白蛋白结合紫杉醇（nab-P）+卡铂,随机因素 年龄 分期 部位 性别 病理学分型,随机分组,N=1052IIIB/IV期一线治疗,nab-P+C P+C RR/HR P值,鳞癌 n=229 n=221 ORR 41% 24% 1.680 0.001 mPFS 5.6m 5.7m 0.865 0.245 mOS 10.7m 9.5m 0.890 0.284非鳞癌 n=292 n=310 ORR 26% 25% 1.304 0.808 mPFS 6.9
9、 6.5 0.933 0.532 mOS 13.1 13.0 0.950 0.611,nab-紫杉醇+卡铂：疗效,J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7592),nab-紫杉醇+卡铂：毒性,J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7592),nab-紫杉醇+卡铂：结论,在鳞癌患者中nab-紫杉醇联合卡铂的客观有效率较紫杉醇联合卡铂提高了67%,OS延长了1.2月在非鳞癌患者中nab-紫杉醇联合卡铂OS与紫杉醇联合卡铂相似。不良反应方面， nab-紫杉醇联合卡铂仅增加了贫血及血小板减少，而中性粒细胞减少、外周神经感觉异常等方面的发生率明显较低，显示na
10、b-紫杉醇联合卡铂有较好的安全性及耐受性。,内容提要,一、细胞毒性药物； 1、吉西他滨 2、白2蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,P53 17p13.1 51% 36%PI3KCA扩增 3q26.3 33% 6%SOX2扩增 3q26.3- q27 23% 非常罕见FGFR1扩增 8p12 22% 1%PTEN突变 10q23.3 10% 2%MET扩增 7q31.3 3%-21% 3%
11、-21%PTEN缺失 10q23.3 8%-20% 8%-20%KRAS突变 12p12.1 6% 21%EGFR v 突变 7p12 5% 非常罕见,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）,Clin Cancer Res,2012;18:2443-51,LKB1突变 19p13.3 5% 23%DDR2突变 1q23.3 4% 1%Her2过表达 17q11.2-q12, 17q21 3%-5% 5%-9%PI3KCA突变 3q26.3 3% 3%BRAF突变 7p34 2% 1-3%EGFR突变 7p12 5% 10%-15%AKT1突变 14q32.32 1% 非常罕见MET突变 7q31
12、.1 1% 2%Her2突变 17q11.2-q12, 17q21 1% 2%EML4-ALK突变 2p21， 2p23 1% 2-7%,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）,Clin Cancer Res,2012;18:2443-51,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,腺癌EGFR突变发生率在西方国家为10%，亚洲人群达到50%，在不吸烟、女性、非粘液癌中更高。EGFR-TKI在突变腺癌患者疗效肯定。 鳞癌EGFR突变实际发生率不到3.6%。NCCN对鳞癌不常规推荐EGFR检测。,EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼),鳞癌 腺癌 P值,RR 27% 66% 0.000028 DCR 67%
13、-70% 92%-9% 0.000014 mPFS 3.0m 9.4m 0.0001,Cancer Sci，2011，102 ( 5) 1032 1037,吉非替尼治疗EGFR突变肺非腺癌：一项Polled analysis,共15项研究，33例患者，其中27例为鳞癌，3例为腺鳞癌， 大细胞癌、多型细胞癌、梭形细胞癌各1例。 21例（64%）具有敏感EGFR突变。,鳞癌患者的 EGFR 突变率很低，且没有明确的预测意义,阿法替尼单药治疗晚期NSCLC的鳞癌亚组中期分析（A部分）,研究设计：III期临床研究，主要终点PFS,入组条件：IIIB/IV期NSCLC接受一线化疗以上接受特罗凯/易瑞沙治
14、疗,多靶点EGFR-TKI(阿法替尼),A部分,B部分,临床受益患者 （PFS12周）,阿法替尼50mg，口服至PD,阿法替尼+化疗*,J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7558),*紫杉醇或研究者选定的方案,入组情况：总入组患者：n=1154 鳞癌患者：n=91（8%） 可评价疗效患者：77疗效情况：CR：1 /77 PR：3 /77 SD：51/77 PD:22/77生存情况：PFS:3.7月 PFS 3月：42/91 PFS 6月：13/91毒性情况：最常见3/4度毒性为腹泻(13%)和皮疹(12%)。,多靶点EGFR-TKI(阿法替尼),J Clin Onco
15、l,2012(suppl ,abstr7558),结论：阿法替尼单药治疗难治性IIIB/IV期NSCLC的肺鳞癌显示出可喜的疗效，值得进一步研究。,阿法替尼单药治疗晚期NSCLC的鳞癌亚组中期分析（A部分）,EGFR v ,EGFR v 是一种突变的EGFR剪切变异体，发生于胞外区2-7 外显子。EGFR v 的剪切变异，使EGFR获得自身磷酸化的能力，在 无配体情况下激活其下游经典的MAPK、ERK等通路，导致肿瘤 的发生发展。一项研究显示，肺鳞癌中EGFR v 突变发生率为5%，而在 腺癌中没有发现其突变。,Proc Natl Acad USA.2006:103,7817-7822,EGF
16、R v 突变小鼠肺癌用特罗凯、HKI-272和空白对照治疗1周后的MRI影响,A、D：对照组治疗1周后肿瘤增大；B、E：特罗凯治疗1周后肿瘤缩小45%；C、F：HKI-272治疗1周后肿瘤缩小88%,Proc Natl Acad USA.2006:103,7817-7822,针对EGFR v 的基础研究,IGF-1R,1.Nat Rev Cancer.2004;4:505-182.Int J Cancer.2003;107:873-7 3.Clin Cancer Res.2002;6:3669-75,IGF-1R（I型胰岛素样生长因子受体）是一种跨膜的酪氨酸蛋白受体，对细胞的分裂、分化和增殖具
17、有重要的调控作用1。IGF-1R与其配体结合，通过启动两条信号转导途径Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT，促进有丝分裂和细胞生长2 。异常的IGF-1R信号可以在许多肿瘤中发现，并在肺鳞癌中高表达，这条通路的改变提示预后差3 。,Corhot 1:PC(n=25),Cohort 1:PCF(n=48)(10mg/kg),随机分组,期研究N=151IIIB/IV期一线治疗P: 紫杉醇200mg/m2C：卡铂AUC6,随机2:1,IGF-1R单抗(Figitumumab) 期研究,Corhot 2:PC(n=25),Cohort 2:PCF(n=53)(20mg/kg),PCF或F(
18、n=20),F(n=47)(20mg/kg),Cohort 3:PCF(n=30)(20mg/kg),非腺癌（单臂）,PD,6程结束,J Clin Oncol.2009;27:2516-22,J Clin Oncol.2009;27:2516-22,IGF-1R单抗(Figitumumab) 期研究,J Clin Oncol.2009;27:2516-22,IGF-1R单抗(Figitumumab) 期研究,PCF:PC+Figitumumab(20mg/kg)，q3w，最多6程,PC：紫杉醇200mg/m2卡铂AUC6，q3w，最多6程,J Clin Oncol,2010(7500s),随机
19、分组,N=820IIIB/IV期一线治疗,随机1:1,IGF-1R单抗(Figitumumab) 期研究,主要研究终点：OS,J Clin Oncol,2010(7500s),IGF-1R单抗(Figitumumab) 期研究,入组情况：预计入组820例，实际入组681例 (中位年龄62岁，鳞癌占86%, IV期占88%,吸烟占42%) 疗效情况：联合组OS为8.5月，单纯化疗组OS为10.3月，HR显示更 有利于了单纯化疗组。故而终止研究。毒性情况：联合组出现高血糖、咯血和脱水等严重副反应，相对于 单纯化疗组，联合组出现高的相关死亡(8例),Cancer Discovery.2011,DDR
20、2及DDR2抑制剂Dasatinib,DDR2（盘状结构域受体2激酶）是受体酪氨酸蛋白激酶， 其配体为纤维型胶原，二者结合诱导的DDR2磷酸化可 上调MMP1的过表达。DDR2在体内广泛分布并与肿瘤的转移有关。近4%的鳞癌患者DDR2突变；DDR2突变的细胞生长可被 DDR2抑制剂达沙替尼抑制。在一项达沙替尼+厄洛替尼治疗既往化疗失败的临床研究中， 鳞癌患者例，其中1例部分缓解。在后续的基因分析中， 研究者发现该患者携带DDR2而非EGFR突变，故认识其疗效 与DDR2突变有关,Cancer Discovery.2011,肺鳞癌其他可能的靶点,FGFR1(纤维母细胞生长因子受体)：约20%肺鳞
21、癌发现FGFR1扩增PI3KCA(磷脂酰肌醇3激酶)：约3%肺鳞癌发生突变AKT1：肺鳞癌突变率1%-7%PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFR抗体SOX2（性别决定区域Y基因2盒）：约20%肺鳞癌可见SOX2扩增,药物 靶点 单药/联合 研究期别,针对FGFR1 BGJ398 Pan FGFR 单药 期 AZD4547 Pan FGFR 单药 期 E-3810 Pan FGFR,VEGRR 单药 期 FP1039 FGF 单药 期 TK1256 FGFR,VEGRR,PDGFR 单药 期针对DDR2Dasatinib BCR/ABL,SRC,c-Kit,DDR1-2 单药 期
22、 针对BRAF G5K2118436 BRAF 单药 期,目前正在进行的研究（一）,Clin Cancer Res.2012;18:2443-51,针对PI3KCA PF-04691502 PI3K,mTOR 联合 期 BKM120 PI3K 单药 期 针对AKT1 MK2206 Pan AKT 联合 期针对MET Crizotinib MET,ALK 单药 期 联合 期 XL184 MET,RET,VEGFR2 单药 期 MetMab MET 联合 III期,目前正在进行的研究（二）,药物 靶点 单药/联合 研究期别,Clin Cancer Res.2012;18:2443-51,内容提要,
23、一、细胞毒性药物； 1、吉西他滨 2、白2蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）,SQ-MAP项目,纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的Paik等在前瞻性 收集的肺鳞癌样本中开展突变谱分析，采用FISH、IHC、 Sequenom MassARRAY技术分别检测FGFR1、PTEN、PIK3CA 等分子变异，同时结合二代测序技术分析了80个癌基因 或抑癌基因的突变谱。在成功检测的28个鳞癌样本中，研究者发现60%的标本中
24、 存在可被靶向作用的分子变异。该项研究还在进行之中，并根据检测结果已经将患者分配 至FGFR1、PIK3CA抑制剂的临床试验中。SQ-MAP更成熟的数据及其后续临床试验结果将为肺鳞癌的 个体化分子靶向治疗模式建立提供首批资料。,TCGA项目,华盛顿大学医学院的戈文德（Govindand）等在计划分析500例的 肺鳞癌项目中已经入组300例，综合采用基因组测序、转录组测序、 RNA测序、miRNA测序、基因表达谱分析、启动子甲基化谱分析等 方法检测了178例手术鳞癌标本。结果发现，超过30个基因组区域出现拷贝数改变，外显子测序发现 13个基因显著突变并存在表达水平升高，包括TP53、CDKN2A、PTEN、 KEAP1及NFE2L2等。基因表达谱分析可将肺鳞癌分成典型（37%）、基底型（24%）、 分泌型（24%）和初始型（15%）等4个类型，每个类型均对应有 特定的突变和拷贝数变异，该研究发现75%的肺鳞癌存在可靶向分子靶点。基于基因组学的 变异谱分析方法可进一步用于鳞癌的靶向药物临床试验入组。,小结,对肺鳞癌而言，化疗仍是晚期肺鳞癌标准的治疗方法。到目前为止，还没有一个III期临床试验显示靶向治疗对 肺鳞癌有益，相反，一些试验显示毒性增加。正在进行的肺鳞癌分子研究有望寻找驱动基因、发现更多的治疗 靶点，并开发新出的靶向药物。,谢 谢！,
