1、抗癫痫药和抗惊厥药Antiseizure drugs and Anticonvulsants,第 一节 抗癫痫药癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑机能失调。 发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高、产生阵发性异常高频放电，并向周围组织扩散而出现大脑功能短暂失调。表现：突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故。,目前治疗主要以药物为主，重在减少和预防发作，但不能治愈，往往需终生用药。现亦开展手术治疗。简史：1912：Hauptmann 合成苯巴比妥，继之发现 其抗癫痫作用。1938：Merrit and Putnam 创建电
2、休克癫痫 模型，并筛选出苯妥英钠具有抗癫痫 作用。1964：发现丙戊酸钠1961以后：BDZ应用于临床。,抗癫痫药物作用的机制,从电生理的观点看，有两种方式 :抑制病灶神经元异常放电。阻断异常放电向正常脑组织的扩散。,苯妥英钠 (sodium phenytoin)又名大仑丁(dilantin),【临床应用】 1.用于各型癫痫(除失神小发作以外),是治疗 大发作和部分性发作首选药,常需先用苯巴比妥等作用较快者控制发作，在改用本药。2.治疗外周神经痛：如三叉神经痛、舌咽神经痛，使疼痛减轻，发作次数减少。（这些疼痛有与癫痫相类似发作机制，轻微刺激强烈放电剧烈疼痛).3.抗心律失常 4.强心苷药物中毒
3、,【作用机制 】 实验证明，苯妥英钠不能抑制病灶异常放电，但可阻止异常放电向周围正常脑组织 扩散。与其膜稳定作用有关。 膜稳定作用: 阻断Na+通道 阻断Ca2+通道（L-型、N-型） 抑制CaM，减少递质释放和突触后去极化 阻断PTP（强直后增强）,【不良反应】,1. 局部刺激：胃肠道反应，静脉炎，齿 龈增生（3-6M消退）2. 神经系统反应：量过大：急性中毒（小脑前庭功能失调、共济失调、精神错乱、甚至昏迷）3. 血液系统反应：长期应用致叶酸缺乏具有红细胞贫血(甲酰四氢叶酸治疗); 粒细胞缺乏、血小板减少、再障。（血常规）4.过敏反应：皮疹、甚至肝坏死（肝功能）。5.骨骼系统：通过诱导肝药酶
4、， 加速VitD的代谢佝偻病样改变或成人软骨症。6.其他：性征倒错， 可偶致畸，突然撤药，加剧癫痫或诱发癫痫持续状态。,【药物相互作用】氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使苯妥英钠血浓保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZ类等竞争血浆蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度,苯巴比妥phenobarbital,较大剂量- 抗癫痫、抗惊厥、麻醉作用：苯巴比妥: 主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态。 有起效快、疗效好、毒性低和价格低廉等特点。机制：既能抑制病灶异常放电，又能限制异常放电的扩 散。与激动突触后膜GABAA受体、阻断前膜Ca2+依 赖性递质释放有关。,乙 琥 胺(e
5、thosuximide),是治疗癫痫小发作（失神性发作）的首选药物机制：抑制丘脑神经元T型Ca2+通道不良反应：胃肠道反应，诱发精神异常，血象下降或再障等。在失神性发作伴有大发作时，应与苯巴比妥合用。,苯二氮卓类（BDZ） (benzodiazepine)地西泮： 癫痫持续状态首选药硝西泮： 用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性 发作和婴儿痉挛。氯硝西泮：抗癫痫谱较广，可用于小发作和 癫痫持续状态。,卡马西平（酰胺咪嗪）(carbamazepine),作用与苯妥英钠类似，抗癫痫谱较广。对精神运动性发作疗效较好，对外周神经痛的疗效优于苯妥英钠。,丙戊酸钠(sodiun valproate),广谱抗癫痫
6、药物.评价:对大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但后者无效时，本药仍有效。对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不做首选；对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。,丙戊酸钠抗癫痫机制：不抑制病灶放电，但阻止其扩散。通过增强抑制性递质GABA功能实现：增加来源（促谷氨酸脱羧酶活性）、减少去路（抑GABA转氨酶活性）、提高突触后膜对GABA的反应性。,抗痫灵：对大发作效果较好。 （我国自行合成）。氟桂利嗪（flunarizine):对各型癫痫均有效，尤其对局限性发作、大发作效果好。 选择性的阻断T和L-型Ca2+通道。,抗癫痫药物的合理使用,选择药物：能不用尽量不用， 如需用，则选择毒性低、疗效高、
7、作用谱 广、价格低的药物。给药方法：能用一种药控制，就不要联合 用药；剂量由小到大。把握疗程：不随便更换药物，如需要，应逐渐过渡。监测毒副作用：定期检查。,第二节 抗惊厥药,常用的抗惊厥药有巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫酸镁等。,硫酸镁(Magnesium sulfate),给药途径不同，产生不同的作用 1.口服-泻下和利胆 2.注射可抗惊厥，引起中枢抑制和骨骼肌松弛. 用于治疗子痫、破伤风等。 3.注射还可使血管扩张，血压下降。用于高血 压危象救治。 4.过量引起呼吸抑制，血压剧降，心脏骤停以 致死亡中毒时立即进行人工呼吸，并缓慢静 注氯化钙或葡萄糖酸钙。,抗中枢退行性疾病药,中枢退行性疾病
8、：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinsons disease, PD)阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis),第一节 抗帕金森病药,PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起.假说
9、1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡假说2：DA氧化自由基学说,发病年龄：90%是50岁以后。临床上：重要表现为运动徐缓，肌肉强直，静止震颤和姿势反射受损。严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状。严重性：如不及时、有效的治疗，病情会呈慢性进行性加重，晚期往往会全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。,多巴胺学说得到以下事实支持,1. 死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，是正常人的5-10%。2. 多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。3. 破坏黑质纹状体DA能N元的毒素MPTP和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金森病综合症。,正常时黑质纹状体有正常时两者处于动态平衡状态，参与调节机体
10、的运动机能。多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用。胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。轻症: 抗胆碱药和MAO-B抑制药重症: L-dopa,无效者用DA-R激动药,多巴胺能神经元,胆碱能神经元,一、拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa)：是DA递质的前体物质：酪氨酸L-多巴DA,口服给药约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC(L-芳香族氨基酸脱羧酶转化成DA，补充纹状体内DA的不足，产生治疗PD的作用。其余绝大多数的左旋多巴被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴
11、，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应,作用及用途,治疗PD病 对大多数PD患者有显著疗效，起病初期疗效更显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，其治疗特点是：起效慢,用药2-3周才出现体征改善；1-6个月获得最大疗效。对轻症和年轻患者疗效较好,对重症和老年患者疗效较差。 对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。,治疗PD病临床效果: 如口服4-6g/日， 疗程超过3个月,50%患者可获得较好的疗效。 疗程1年以上,75% 患者可获得较好的疗效, 服药6年后,只有25%的患者仍获良好效果。 治疗PD病临床评价： 与未服药患者比较，服药者明显延长生命,提高生活质量
12、。,2. 治疗肝昏迷 使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。,不良反应 不良反应较多，由于外周转变为多巴胺所致:胃肠道反应 ；DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R有关。D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADC抑制药卡比多巴亦可预防。心血管反应；30的人在治疗初期出现直立性低血压： DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放， DA作用于动脉壁DA-R 舒张血管 DA作用于心脏R，用相应的阻断剂有效。,长期反应：运动过多症：异常动作：手足、躯体、舌不自主运动，服用2年以上者，发生率：90可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。症状波动：服用35年后，4080出现症状波动：“
13、开关反应”。可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司莱吉米，少量多次服药等方法防治。精神障碍；1015出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗,药物相互作用 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。,（二）L-Dopa增效药,AADC抑制药：卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC心宁美：本品L-Dopa 1:4或10司来吉米（丙炔苯丙氨）：MAO-B选择性抑制药，对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT。,溴隐亭药理作用： DA2能受体激动药
14、激动黑质-纹状体通路的DA2-R： 激动结节漏斗部的DA2受体：减少 催乳素和生长激素的释放临床应用：1、治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主 运动和过度开关现象2、闭经或乳溢3、垂体瘤,（三）、胆碱受体阻断药 代表药：苯海索（安坦） 适应证： 轻症PD患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的 患者 与左旋多巴合用，可使50%患者症状得 到进一步改善 治疗抗精神病药引起的PD综合征 脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹 不良反应：与阿托品相似,第二节 抗老年性痴呆药,老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍， 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失， 可分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）
15、。AD病程320年，确诊后平均存活10年先有精神死亡，继之肉体死亡,组织学变化特征：老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白沉积解剖学基础：海马组织萎缩功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍 AchR变性，神经元数目减少。治疗以改善症状为主：胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药改善脑微循环药、钙拮抗剂,一、胆碱酯酶抑制药,他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。另可：促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程112个月（注意肝毒性）。多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药石杉碱甲（Huperzine A）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药,二、脑代谢激活药,吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。 用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。,三、改善微循环药物,甲磺酸双氢麦角碱： R阻断药，扩管 抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等,四、钙拮抗剂,尼莫地平（Nimodipine)：组Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤。并可降低脑血管周围组织病变。蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。缺血性神经元保护和VD。,
