1、第二十四章血液及造血系统药理,第一节 抗贫血药,贫血 指外周血单位体积血液中的RBC或Hb及Hct长期低于正常值的病理现象。标准 成年男性 血红蛋白120g/L，红细胞 4.5x1012/L 血细胞比容0.42 成年女性 血红蛋白110g/L，红细胞 4.0x1012/L 血细胞比容0.37,贫血分类,1. 缺铁性贫血 血液损失过多、铁盐吸收不足 红细胞呈小细胞低血色素性2. 巨幼红细胞性贫血 叶酸或维生素B12缺乏 红细胞呈大细胞、高血色素性 白细胞及血小板也有减少及形态异常。再生障碍性贫血 因感染、药物、放疗等多种因素 引起导致红细胞、粒细胞及血小板减少,贫血的治疗,主要应用抗贫血药进行贫
2、血的补充治疗，并根据贫血的类型选择不同药物。 一、铁制剂 二、叶酸 三、维生素 B12,药动学 吸收：Fe2+,小肠上段，被动转运，少部分以主动转运吸收。 影响因素 肠粘膜: Fe2+ Fe3+ +去铁蛋白 铁蛋白储存 血液： 入血 Fe3+ +转铁蛋白 造血组织,铁剂,促进 维生素 C、胃酸、果糖、半胱氨酸等妨碍 鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀 四环素,铁,转铁蛋白,造血,排泄 肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿液、汗液,转铁蛋白饱和后，吸收停止，未吸收的铁随大便排出。,贮存 铁蛋白和含铁血红素两种形式,作用用途 Fe3+与转铁蛋白结合复合物，再与胞浆膜上受体结合，通过受体介导的胞饮作用输送至造血
3、组织，酸性环境下释出铁供造血或储存，而释放出的转铁蛋白恢复其转铁功能。,原卟啉,Fe3+,血红素,珠蛋白,血红蛋白,线粒体,铁还是构成肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶，过氧化氢酶,用途,1. 慢性失血性贫血 月经过多、消化道溃疡、痔疮等2. 缺铁性贫血 营养不良、妊娠、儿童生长期等,不良反应,胃肠道刺激 饭后服用可减少刺激性便秘 因铁和H2S生成硫化铁，减少了H2S对肠壁的刺激作用。注射给药可有局部刺激症状,急性中毒与解毒,小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒：恶心呕吐、休克、腹泻、惊厥或死亡。解毒方法 用磷酸盐或碳酸盐洗胃，胃内给予去铁胺。,常用制剂 硫酸亚铁(ferrous sulfate
4、) 枸橼酸酸铁铵 右旋糖酐铁,叶酸 folic acid,构成 蝶啶核、PABA、谷氨酸分布 动植物性食物，其中以酵母、 肝、绿叶蔬菜中含量最多。特点 不耐热,药理作用,甲基供体，传递一碳单位 还原成N5-甲酰四氢叶酸，作为甲基供体，使维生素 B12转变成甲基B12，而自身转变为四氢叶酸（FH4）。FH4作为一碳单位（-CH3、-CHO、=CH2）转移酶的辅酶，传递一碳单位，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸，包括胸腺嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的互变。,巨幼红细胞性贫血 因胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，DNA合成障碍，细胞有丝分裂发生障碍，影响血细胞发育。胃炎和舌炎 因生长迅速的胃肠粘膜、上皮细胞受损,叶
5、酸缺乏时,临床应用,（1）巨幼红细胞性贫血 补充疗法，与VB12合用效果更好 但甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等所致的需用亚叶酸钙治疗，因FH2还原酶被抑制，应用叶酸无效。（2） VB12缺乏所致的恶性贫血 大剂量叶酸可纠正血象，但不能改善神经症状。,维生素 B12 (vitaminB12 ),含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。药用的有氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺。,吸收 先与胃壁细胞分泌的内因子结合，再与微绒毛膜上的特殊受体结合进入细胞后释出内因子和B12，B12即进入血中，与转钴胺素结合转移到各组织细胞中。 当胃粘膜萎缩而致“内因子”减少时，B12吸收减少引起恶性贫血。储存 大部分储存
6、于肝内，超过储存能力，则由胆汁排出。排泄 尿,体内过程,药理作用,1. 参与核酸和蛋白质的合成 B12是dUMP甲基化生成dTMP过程中辅酶，dTMP参与DNA的合成，2. 促进THFA的循环利用 细胞内储存的N5-甲基四氢叶酸，在B12的参与下生成甲基B12和THFA，同时B12的甲基转给同型半胱氨酸生成蛋氨酸（甲硫氨酸），THFA在丝氨酸转羟甲基酶的作用下，Ser转变为Gly，同时THFA转变为N5，10-甲基四氢叶酸。 N5，10-甲基四氢叶酸将次甲基转移给dUMP, 使生成dTMP, 同时自身转变为DHFA, 在还原酶的作用下，重新生成THFA。,药理作用,3. 促进脂肪代谢 B12能
7、是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶，促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸转变为琥珀酰辅酶A参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整性。,临床应用,1. 恶性贫血2. 巨幼红细胞性贫血；3. 神经炎、神经萎缩、神经痛等；4. 辅助治疗 白细胞减少症、再障、小儿生长发育不良、牛皮癣、日光性皮炎。,红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是由肾皮质近曲小管管周细胞分泌，运送至骨髓发挥作用。与红系干细胞膜高亲和力受体结合，促进分化。与低亲和力受体结合，促进增殖，抑制凋亡，促进骨髓刺激因子增加，提高抗氧化能力，用于各种原因所致的EPO缺乏性贫血：慢性肾病，腹膜透析，化疗，风湿性关节炎，艾滋病，寄生
8、虫病等。 注意补铁,重组人红细胞生成素（recombinant human erythropoietin）,第二节 升高白细胞药物,白细胞减少症 疾病、药物，特别是肿瘤病人的放疗、化疗均可引起患者白细胞及其分数下降。 代表药物 维生素B4、肌苷、地菲林葡萄糖苷等。,维生素B4（磷酸腺嘌呤）：是核酸和某些辅酶的成分，参与体内RNA, DNA的合成，促进白细胞生成。用于放疗化疗及药物所致的白细胞减少症。肌苷 （次黄嘌呤核苷）：转变为肌苷酸及磷酸腺苷，参与蛋白质合成，促进细胞能量代谢，提高辅酶A活性。用于白细胞减少症及血小板减少症。地菲林葡萄糖苷：促进骨髓细胞增生，升高外周白细胞。,造血细胞生长因子
9、,由骨髓细胞或外周细胞产生，具有调控造血功能的细胞因子。 是小分子糖蛋白； 极低浓度就产生极强的生物活性，且又具多能性，可作用于多个细胞系的多种靶细胞的膜受体，通过信号的逐级放大与传递，促进造血细胞的增殖、分化、成熟，提高成熟细胞的功能。,G-CSF是血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白。与相应细胞表面膜受体结合，促进造血干细胞进入细胞增殖周期，对中性粒细胞的作用尤为明显，使其增生、分化、成熟、释放，使外周血象的中性粒细胞明显增加；还具有增加中性粒细胞的趋化及吞噬功能，刺激单核细胞和巨噬细胞生成，与其他骨髓细胞因子合用可产生协同作用。rhG-CSF（非格司亭，filgrastim）结
10、构与人G-CSF略有不同，但其生物活性相似。临床主要用于血液系统多种疾病的中性粒细胞减少症，如肿瘤的化疗、放疗、骨髓移植、再障、艾滋病、骨髓肿瘤浸润等病人的中性粒细胞减少症。,重组人粒细胞集落刺激因子 rhG-CSF,GM-CSF在T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞均有合成。 可与白细胞介素3（interleukin 3）共同作用于多向干细胞和多向祖细胞等细胞分化较原始部位，刺激骨髓细胞的分化、增殖、成熟，使粒细胞、单核细胞、巨嗜细胞增加，并使之活化，提高粒细胞的吞噬及免疫活性。 rhGM-CSF（沙格司亭，sargramostin）是用基因重组技术合成含127个氨基酸残基的糖蛋
11、白，除27位的氨基酸不同外，其余与GM-CSF基本一致。 主要用于骨髓移植、化疗、再障、艾滋病患者中性粒细胞减少症的辅助治疗。,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 rhGM-CSF,第三节 止血药和抗血栓药,凝血和抗凝血纤溶和抗纤溶 保持动态平衡，共同维持血液的流动性。凝血亢进-血管内凝血-血栓栓塞性疾病抗凝亢进- 出血性疾病,血液凝固过程,内源性途径 参与凝血过程的全部物质都存在于血液中，不需要其他组织的物质参加；或血液在体外接触异物表面而触发的凝血过程。外源性途径 在凝血过程中有其他组织的物质（如损伤组织释放的组织凝血致活酶）参加而引起的凝血过程。,一、止血药,促凝血药 抗纤溶药凝血因子制剂作用
12、于血管的止血药增加血小板的药物,维生素K (vitamine K),甲萘醌类脂溶性的K1、K2 K1由植物合成，K2由肠道细菌产生水溶性的K3、K4 人工合成,促凝血药,药动学,吸收 K1、K2需胆汁助溶，K3、K4肠道吸收，肌注时均很快被吸收。分布 先集中于肝并迅速降低，少量贮存于组织排泄 大部分以原形经胆汁或尿排出,药理作用,参与凝血因子的形成 、X 在羧化酶作用下形成912个-羟基谷氨酸才能与Ca2+结合，进而与血小板膜磷脂结合促进血凝。,临床应用,1. 维生素K缺乏症 主要用于VK缺乏引起的出血性疾病,阻塞性黄疽或胆瘘患者，因胆汁分泌不足导致 VK吸收障碍；早产儿及新生儿肝VK合成不足
13、；广谱抗生素，可抑制肠道细菌合成VK；肝疾病引起凝血酶原和其他凝血因子的合成减少。,2. 抗凝药过量的解毒 治疗双香豆素或水杨酸过量引起的出血。因VK与这些药物结构相似，可竞争性拮抗其抗凝作用。,不良反应,静注过快 出现面部潮红、出汗、胸闷、血压急降胃肠道反应 口服K3、K4时溶血性贫血 对红细胞缺乏G-6-PD的特异质病人高胆红素血症、黄疽、溶血性贫血 新生儿,抗纤维蛋白溶解药,能与纤溶酶中的赖氨酸结合部位结合，阻断纤溶酶的作用，影响了纤维蛋白降解而止血。用于纤溶亢进引起的出血 如子宫、甲状腺、肝、脾等术后异常出血及鼻、口腔局部止血,氨甲苯酸、氨甲环酸,作用于血管的止血药,卡络抑钠 （安络血
14、）： 能降低毛细血管通透性，促进断端回缩。用于毛细血管性出血。如过敏性紫癜、视网膜出血及鼻出血等。酚磺乙胺（止血敏）：增强毛细血管抵抗力，降低通透性，促进血小板生成，增强血小板功能。用于手术出血，内脏出血、血小板减少性紫癜。,二、抗血栓药,抗凝血药纤维蛋白溶解药抗血小板药,肝素(heparin),是1916年首先从肝内发现而定名，现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取， 是一种粘多糖硫酸酯、分子量范围500030000。其中硫酸基占40%。,抗凝血药,药动学,吸收 口服无效，常静脉给药。分布 为带阴电荷的大分子物质，不易过生物 膜，肠道破坏失活。贮存 部分被内皮摄取、贮存代谢 肝素酶排泄 多以代谢物形式排出,
