1、真实世界研究方法与实践Real World Study,北京中医药大学东直门医院国家药物临床试验机构吴圣贤,2,中药上市后临床再评价,CER 研究:比较效果研究(comparative effectiveness research， CER)，它是RCT研究的进一步补充。数据来源主要基于临床登记，也称为真实世界研究（RWS）。 CER研究的模范案例GRACE。建立上市中药的医院登记监测平台，是临床再评价的核心内容之一。,RCT研究: 随机对照试验 ，证据等级最高，目标是国际合作设计，国际合作指控，可能的情况下，国际合作观察，国际核心期刊发表。,PSS 研究: PSS（Post-market S
2、afty Study，药物上市后安全性研究），包括安全性监测登记研究、病例对照研究、队列研究等。,3,中药上市后临床再评价,PER 研究: PER（Pharmacoeconomic Research，药物经济学研究），包括成本-效益分析、成本效果分析和成本效用分析。,理论升华: 一个大品种，企业重点药物，理论升华具有重大意义，可以丰富药品内涵，更能促进中医发展 。如通心络胶囊与络病理论。,我们的经验: 松龄血脉康胶囊上市后再评价研究：（1）CER 研究；（2）RCT研究；（3）理论提升-肝风病 。传统中成药临床再评价研究具有更重要的意义。,昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路（经验时代）衣带渐
3、宽终不悔，为伊消得人憔悴（偱证时代）众里寻他千百度，回头蓦见，那人正在灯火阑珊处（真实世界）,王国维人间词话,经验时代,活络效灵丹，治气血凝滞，痃癖症瘕，心腹疼痛，腿疼臂疼，内外疮疡，一切脏腑积聚，经络湮淤。自拟得此方以来，数年之间，治愈心腹疼痛者，不可胜计矣。 张锡纯医学衷中参西录,循证时代,随机对照试验为核心的研究设计理念，为试验结论的可靠性提供了有效保障从经验到证据从个体到群体医学研究的一场革命,循证时代,相传欲试人参，但使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三、五里许，其不含着必大喘，含者气息自如，其参乃真也。 苏颂嘉裕图经本草,循证时代,芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验（MI
4、SPSTCM）研究张伯礼院士中国冠心病二级预防研究（CCSPS)陆宗良教授,循证时代- REVERSAL,主要目标：逆转动脉粥样硬化研究人群：血管内超声(IVUS)冠状动脉狭窄均在70以上，654例年龄在34岁78岁的症状性冠状动脉疾病的患者分组：随机分为两组试验药物：阿托伐他汀80mg VS 普伐他汀40mg 疗程：18个月 结果：强化降脂治疗可以促进动脉粥样硬化的消退ATP ，PROVE-IT， A to Z， TNT，IDEAL 早期使用、早期获益；长期使用、长期获益；强化降脂、更大获益,真实世界的问题,没有做血管内超声检查的患者能强化降脂吗？肝功能不好的患者能强化降脂吗？中国人群能强化
5、降脂吗？强化降脂的潜在危险是什么？强化降脂的实际临床应用情况怎么样？为什么医生不能全面接受和应用循证证据？,关于CER,20多年前，美国国家卫生理事会提出CER。07年, 美国国会确定以CER作为医疗卫生改革的主导方向。09年2月，奥巴马签署恢复和再投资法案，启动比较效益研究。斥资11 亿美元进行CER, 同时指定美国医学会全力以赴对CER 进行全程监控指导。09年6月，美国医学研究所向国会报告，提交CER计划，提出CER的优先重点项目。10 年, 美国国会通过美国病人保护和支付医疗法案, 创建以病人为中心的结局报告研究所 。该所建立和执行所有有关CER的优先研究项目、资金分配以及方法学。该组
6、织成员主要是CER方面的专家, 包括生物统计学家、流行病学家等,关于CER,在美国的带动下, 西方发达国家开始了将CER 引入临床研究领域。美国并不是唯一一个致力于CER 的国家, 其他国家诸如英、法、德、加拿大、丹麦、澳大利亚等国都制定了CER 相关的方案, 评价不同医疗卫生方法的成本和效果。2011 年3 月, 首届中国实效研究和循证医学高峰会议, 中国学者正式讨论比较效益研究，即CER。2011 年5 月在成都国际补充医学研究学会第六届年会，推荐将该研究方法引入到中医研究领域。2011 年6 月, 第二届脑血管病创新药物产业联盟高峰论坛，探讨建立比较效果研究的中国国家平台。,美国医学会拟
7、定CER 100 个优先发展项目,涵盖6 个方面:疾病预防系统护理药物治疗医疗设备手术疾病监测,美国医学会拟定CER 100 个优先发展项目,涉及到了29 个研究领域排在前10名疾病研究领域: 医疗保健系统建设 不同亚类研究 功能障碍和残疾 心血管疾病 老年病 精神病学 神经学 儿科 内分泌 骨骼肌肉系统,CER研究方法,实用型临床试验( pragmatic trials)自适应性设计( adaptive designs)临床登记注册( clinical registries)目前美国主张使用注册临床资料( clinical data registries) 的方式来进行CER, 即真实世界研
8、究（The Real World Study）,真实世界研究方式,以疾病为切入点GRACE：Global Registry of Acute Coronary Events(急性冠脉综合症全球注册事件） 以药品为切入点基于社区风湿关节炎患者的依那西普评价,GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events,背景：虽然，在世界范围，已经完成大量干预急性冠脉综合征的临床试验，特别是早期冠脉再灌注治疗（溶栓或冠脉介入），已经被美国和欧洲推荐为标准治疗。但是，各个国家和地区，再灌注方法的选择差异很大，再灌注治疗的实际使用率并不高，甚至对某些人群，比如老年人，
9、再灌注治疗的利弊仍存在许多争议。事实上，医生面临的巨大挑战是，如何将大量结论并不完全相同临床试验结果，运用到真正的医疗实践当中去。,GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events,目标：研究急性冠脉综合征（包括不稳定心绞痛和ST段抬高性心肌梗死）住院患者临床特征、地域差异、治疗现况以及主要临床结局，预期持续改善急性冠脉综合征患者的治疗和远期临床结局。总体设计：大型、国际、多中心、持续性观察研究（真实世界研究）,GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events,开始时间：1999年4月，预期持续观察。国
10、家：开始14个。来自北美、南美、欧洲、澳大利亚和新西兰。Cluster Sites（群组）：18个（美国5个），群组选择依据：能够代表这个国家（地理区域）的不同人口特征、临床特征和治疗特征的人群。,GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events,医院：47个。每个群组可以有多家医院，以便能够反应这个地区急性冠脉综合征的总体情况医院的选择和某个地理区域的医院数量和患者数量直接相关医院大小、急性监护床位数、医疗设备各不相同，以期有广泛的代表性而不是局限于特定的人群。,GRACE研究Global Registry of Acute Coronary E
11、vents,Population-based Cluster（以人口为基础的群组）USAMassachusettsBostonResidents of Falmouth and Hyannis (n=108,800)Cape Cod Hospital, Falmouth Hospital特殊情况（南美洲）,GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events,样本：每年10,000，依据主要是这些医院住院的急性冠脉综合征患者数量。入选标准：符合急性冠脉综合征诊断18岁以上送达医院时存活患者没有合并重大疾病，包括车祸、外伤、严重胃肠道出血、手术等。其他疾
12、病正在住院的病人发生急性冠脉综合征不能入选转院来的病人可以入选转送其他医院的病人停止观察，但要注明转院原因如果已经超过6个月观察期，患者可以重复入选，但是，必须用一个新的病人号入选必须符合急性冠脉综合征诊断标准，但一种情况例外，患者住院1天内就死亡，当时不符合标准，但死亡原因确定是由于急性冠脉综合征。,GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events,患者识别前瞻性或回顾性识别严格统一对入选标准的认识要求患者连续入选并不是所有的患者都入选从第一个月的第一天开始连续入院的患者都入选，直到到达要求的病人数每一群组每年入选的患者数是600人，每个医院根据
13、具体情况要求病例数。定期稽查各个群组,GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events,观察内容：6页的核心病例报告表，包括人口学、症状、病史、到达医院距离症状开始的时间、临床用药和心电图特点等信息。观察时点医院内转归出院后6个月转归,GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events,伦理（只用于前瞻性识别）：每家医院都要通过伦理委员会认可签署知情同意书数据管理和统计分析核心病例报告表直接扫描进入数据库人工核查数据中心（Premier Research, Philadelphia, PA, USA）国际GRACE合作中心（Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA）数据核查、疑问和定期稽查,
