1、肿瘤恶病质发病机制及治疗研究进展,范艳兰福建省立医院肿瘤内科,简介,恶病质（cachexia）一词来源于希腊语的“kakos”和“hexis”，字面意思是“恶劣的状况”。它可见于多种疾病，包括肿瘤、 AIDS、严重创伤、手术后、吸收不良及严重的败血症等，其中以肿瘤伴发的恶病质最为常见，称为肿瘤恶病质 肿瘤恶病质是宿主免疫系统产生致炎细胞因子、体循环中肿瘤产生的分解代谢因子,及体内各种因子平衡失调、摄食减少等因素引起一种全身炎症反应 表现为短期内体质量下降、营养不良、厌食、乏力、疲劳、衰竭、脂肪和肌肉群进行性消耗和脏器功能损害,Fearon K, Arends J, Baracos V. Und
2、erstanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-9,发病机制,1. 厌食,Nicolini A1, Ferrari P et al. Malnutrition, anorexia and cachexia in cancer patients: A mini-review on pathogenesis and treatment. Biomed Pharmacother. 2013 Oct;67(8):807-17,2.1 炎症反
3、应IL-1,Laviano A, Meguid MM, et al. Cracking the riddle of cancer anorexia. Nutrition 1996; 706-710 Picton SV. Aspects of altered metabolism in children with cancer. Int J Cancer; 11: 62-64 Albrecht JT, Canada TW. Cachexia and anorexia in malignancy. Hematol Oncol 1996; 10: 791-80,2.2 炎症反应IL-6,肿瘤动物血中
4、可测出IL-6,其浓度与肿瘤负荷相关注射IL-6激活骨骼肌降解,显示IL-6有直接提高蛋白降解的作用54.15% 胰腺癌患者IL-6表达升高,并与疾病的进展相关,Mihara M, Hashizume M et al. IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond) 2012; 122: 143-159 Fearon KC, Barber MD, et al. Pancreatic cancer as a model: inflammator
5、y mediators, acute-phase response, and cancer cachexia. World J Surg 1999; 23:584-588,2.3 炎症反应TNF-,血浆TNF-浓度随着体质量下降而显著上升, 随着肿瘤生长, TNF-也随之升高短期静脉输入TNF-所引起的表现与恶病质相似,Torelli GF, et al. human soluble TNF receptor in anorectic rats. Am J Physiol 1999; R850-R855 Tijerina AJ. The biochemical basis of metabol
6、ism in cancer cachexia. Dimens Crit 2004; 23,3.1. 糖代谢的变化无效耗能增加（乳酸循环）,缺氧：代谢生成 的乳酸被运送至肝内重新合成葡萄糖，葡萄糖再分解为乳酸，消耗4个ATP正常情况下乳酸循环仅占葡萄糖转化的20%，恶病质病人中增加至50 %,Argils JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,3.1. 糖代谢的变化解耦联蛋白,肿瘤组织中解耦联蛋白（UCP）表
7、达增加： 骨骼肌（UCP2、UCP3）、棕色脂肪组织（UCP1）UCP使氧化呼吸和ADP磷酸化脱耦联，减少ATP 生成，使氧化磷酸化进入空转状态,Argils JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,3.2 蛋白质代谢的变化泛素蛋白酶体途径（UPP）,UPP降解肌纤维和可溶性蛋白，是恶病质骨骼肌萎缩的重要途径活化的泛素经泛素结合酶传递给泛素蛋白连接酶（E3），E3能促使泛素分子相继连接到靶蛋白上，作为底物降解
8、的靶向性信号，26S蛋白酶体进而识别泛素化的蛋白并将其降解,Argils JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,3.3 蛋白质代谢的变化自噬信号通路（ALP）,小鼠肌肉细胞用结肠癌细胞培养基处理后，自噬活性明显提高食管癌患者，ALP 活性明显升高自噬过程的中心因子是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和自噬相关蛋白（Atg）,Glass, D. J. Signaling pathways perturbing
9、 muscle mass. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2010,13, 225229,4. 脂肪代谢的变化,Argils, J. M., Lpez-Soriano, et al. Cross-talk between skeletal muscle and adipose tissue: a link with obesity? Med. Res. Rev. 2005,25, 4965,4. 脂肪代谢的变化,Argils, J. M., Lpez-Soriano, et al. Cross-talk between skeletal muscle
10、and adipose tissue: a link with obesity? Med. Res. Rev. 2005,25, 4965,危害,Aoyagi T, Terracina KP, et al.Cancer cachexia, mechanism and treatment. Gastrointest 2015 17-29.Andreyev HJ et al. Why do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignan
11、cies? Eur J Cancer. 1998 Mar;34(4):503-9.,诊断与分期,2011年在Lancet Oncol 上发表了欧洲八 国专家联合推出的关于癌症恶病质诊断和分期标准的国际共识癌性恶病质是一种多因素综合征，其临床特征为不能被常规的营养支持治疗而完全逆转，对营养支持部分敏感或不敏感，并伴有进行性发展的骨骼肌量减少（包括或不包括脂肪量减少），进而出现功能性障碍，,Fearon K, Strasser F et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus.
12、 Lancet Oncol. 2011 May;12(5):489-95.,诊断与分期,欧洲共识，将恶病质诊断分为三期,Fearon K, Strasser F et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011 May;12(5):489-95.,防治,1. 营养支持,1. 营养支持,改善代谢状态，提高机体免疫力和生活质量，维护机体各脏器的生理机能，提高化疗等药物生物利用度化疗或干细胞移植期间，不推荐常规给予营养支持,Fearon K,
13、Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-9,1. 营养支持,中/长链脂肪乳剂适合肠外营养的患者，尤其合并肝功能障碍时-3脂肪酸强化的经口营养补充剂（ONS）可以帮助肿瘤患者稳定体重肠内免疫调节配方（含有谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸和-3不饱和脂肪酸等）降低化疗所致粘膜炎和腹泻发生率，减轻毒副反应当化疗患者发生严重感染等重度应激情况时，免疫调节配方的应用参照危重病相关指南,Fearo
14、n K, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-9,2. 食欲刺激,甲地孕酮（ Megace ）通过刺激神经肽Y、抑制细胞因子如IL-1、IL-6和TNF的活性刺激食欲,成为恶病质的标准治疗用药疗效呈剂量依赖性，最佳剂量为800mg/d,能增加晚期肿瘤患者的食欲及进食量，并增加体重，改善营养指标,胃饥饿素（Ghrelin）Ghrelin是生长激素促分泌素受体的内源性配体，在胃
15、中分泌通过促进饮食及调控能量平衡等方式对体重进行长期调控临床实验表明，胃饥饿素可以提高瘦体重、总体重和手握力,Rowland KM, et al. megestrol acetate in small-cell lung cancer: J Clin Oncol 1996; 14: 135-141 Ruiz Garcia V, et al. Megestrol acetate for treatment of anorexia- cachexia syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2013; 3:CD004310Karapanagiotou EM et
16、al. Increased serum levels of ghrelin. Lung Cancer 2009; 66: 393-398,3. 止吐药,屈大麻酚是一种来自印度大麻的止吐药，能够提高食欲和情绪。虽然其在艾滋病相关体重下降患者中的增进食欲作用是肯定的，但其药代动力学还没有深入研究在剂量控制及幻觉、抑郁等不良反应方面控制的不足，限制了屈大麻酚在癌性恶病质方面的应用，比较适于在姑息护理的患者中做为一种辅助治疗,Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: research and management. CA Cancer J Clin 2002
17、; 52: 72-91 Gorter RW. Cancer cachexia and cannabinoids. Forsch Komplementarmed 1999; 6 3: 21-22,4. 沙立度胺,在内毒素诱导的单核细胞反应中能通过抑制细胞因子mRNA的表达而减少TNF-和促炎症因子的生成在晚期肿瘤患者中，能明显抑制体重下降和瘦组织群的消耗、改善失眠，抑制恶心，增加食欲，明显减缓体重下降、耐受性好,Gordon JN, Goggin PM. Thalidomide and its derivatives: emerging from the wilderness. Postgrad
18、 Med J 2003; 79: 127-132 Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD, Duncan HD, Johns T, Goggin PM. Thalidomide in the treatment of cancer cachexia: a randomised placebo controlled trial. Gut 2005; 54: 540-545,5. 二十碳五烯酸(EPA),EPA是一种长链多不饱和脂肪酸，存在于鳕鱼肝脏、沙丁鱼和鲑鱼的鱼油中，哺乳动物体内不能合成，只能通过饮食获得,Colomer R et al. N-3 fatty acid
19、s, cancer and cachexia: a systematic review of the literature. Br J Nutr 2007; 97: 823-831,6. 其它药物,肾上腺素能受体阻滞剂：可减少癌症患者的静息能量消耗，有抑制蛋白水解和脂解的作用抗肿瘤坏死因子：在荷瘤动物模型腹腔中注射可溶性重组人肿瘤坏死因子仅受体拮抗剂，对改善厌食和减缓恶病质有显著作用糖皮质激素、非甾体类抗炎药、己酮可可碱、脱氧尿嘧啶及5羟色胺类也显示了一定的效果, 但都不能完全逆转恶病质状况,Aoyagi T, Terracina KP, et al.Cancer cachexia, mechanism and treatment. World J Gastrointest Oncol. 2015 Apr 15;7(4):17-29.,分子标志,临床试验：大样本、多中心、双盲、随机对照的临床试验的研究提供循证医学证据,多重靶点药物及不同作用途径的药物联合应用，早发现、早防治恶病质,展 望,结论,谢谢,
