1、瞬间溶栓，生机再现,爱通立,第一部分 脑部解剖知识(供血系统） 第二部分 缺血性脑卒中第三部分 产品知识/临床研究,缺血性脑卒中的再灌注,0,3,6,9,益处,风险,时间/小时,治疗时间窗,时间就是大脑 !,17.03.2006CONFIDENTIAL,溶栓治疗路径时间就是大脑(生命)，避免时间的延误,卒中症状发生,拨打120急救电话,急救车,送达医院,医生进行诊断神经科检查病史背景禁忌症检查利益/风险评估生命体征,ECGO2实验室检查静脉,通知放射科准备CT病人进行颅内CT扫描未发现CT排除征兆,确认卒中发病时间窗3小时开始溶栓,家属知情同意,病人延误到院 CT检查发生延误 家属知情同意耗费
2、时间,(30-40分钟),(20分钟),(30分钟),(30分钟),目前公认有效的脑血管病治疗手段排列： 卒中单元、溶栓治疗、阿司匹林、抗凝治疗。有哪几项措施可使卒中治疗更有效？a. 强化高危人群对卒中的认识；b. 完善医院对卒中的抢救体系；c. 预填好卒中处理处方；d. 靠近急诊室的CT检查室。,缺血性中风的处理溶栓治疗,脑梗塞,建立再灌注，挽救处于半暗带的神经细胞，挽救梗死脑组织,溶栓治疗,溶栓治疗：建立再灌注的有效药物治疗手段,缺血性中风的处理非溶栓治疗,脑梗塞,降纤酶治疗防止病情进展,神经保护剂血管再通后促进坏死脑组织恢复,改善血液流变学特征血粘度过高与血容量不足患者的辅助治疗,抗血小
3、板聚集防止病情进展与复发,抗凝治疗防止病情进展防止再梗塞,抗血小板血小板激活和花生四烯酸代谢物可加剧缺血性损害。小剂量阿司匹林抑制血小板产生，能促进血小板聚集和血管收缩的血栓A2。噻氯匹定抑制血小板与纤维蛋白原结合。血液稀释疗法 希望减低血粘度以增加脑血流。适用于血粘度高的病人、因血流动力学因素引起的脑梗塞、腔隙梗塞。大动脉粥样硬化性脑梗塞不适用。神经保护剂对卒中的治疗目标就是避免个体或脑细胞死亡和促进缺损脑功能的恢复。前期是急性期的关键，治疗窗甚短。后者也应从急性期开始，治疗窗可能相当长。如：日本的“必存”依达拉奉，作用是消除氧自由基。抗凝治疗肝素可防止血块扩展、抑制血管平滑肌增殖和血小板聚
4、集。颈内动脉系统的大片梗塞不宜使用，很可能并发梗塞出血的危险，也不存在防止血栓进一步扩展的问题。公认的卒中治疗单元：卒中单元、rt-PA、ASA推广手册35页，东菱克酸酶是降纤药，而非溶栓药，商品名：巴曲酶。此类药物共有：1500-1600多种。,缺血性卒中的治疗指南,美国ASA在2003年缺血性中风治疗指南中明确指出：rt-PA是迄今为止唯一已被证明有效的实现缺血脑组织再灌注的药物。,Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke A scientific statement from the stro
5、ke council of the American Stroke Association(ASA). Stroke. 2003;34:1056-1083,如何有效实现缺血脑组织的再灌注，这是每一位临床医生关注的话题。美国ASA在2003年缺血性中风治疗指南中明确指出：rt-PA是迄今为止唯一已被证明有效的实现缺血脑组织再灌注的药物。,爱通立 -组织纤溶酶原激活物蛋白重组基因产物,0.9mg每公斤体重，时间窗是3小时，医生认为很难抓住这个时间窗。国内医生还用UK，时间窗定在6小时。,爱通立 ：基因重组的组织型纤溶酶原激活剂,1. 爱通立与血栓上的网状纤维蛋白结合,2. 爱通立将纤溶酶原活化成纤
6、溶酶,3. 纤溶酶将血栓上的纤维蛋白网打断，血栓崩解,4. 作用完成后纤溶酶与-抗纤溶酶结合，失去活性,爱通立是FDA/EU许可应用于缺血性卒中的溶栓药物。它是基因重组的组织型纤溶酶原激活剂，其作用机制是：通过与血栓上的网状纤维蛋白结合，将纤溶酶原活化成纤溶酶，后者将血栓上的纤维蛋白网打断，血栓崩解。整个作用过程结束后，纤溶酶与-抗纤溶酶结合而失活。,药 代 动 力 学,爱通立血药浓度曲线,100%,50%,25%,5,血 浆 浓 度,时间,Seifried E, Tanswell P, Ellbruck D, et al. Pharmacokinetics and haemostaticst
7、atus during consecutive infusions of recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 1989 Jun 30;61(3):497-501.,10,20,爱通立的药代动力学特点为在循环血浆中清除迅速，5分钟内有50%被清除，约80%在10分钟内清除。药物的清除主要通过肝脏。,缺血性卒中引起可测定的神经功能缺失神经系统体征不能自发消失神经系统体征不缓解并独立存在严重功能缺失的病人治疗时必须谨慎中风
8、的症状不支持蛛网膜下腔出血的诊断,缺血性卒中的治疗指南(ASA) rt-PA溶栓治疗病人选择,Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke A scientific statement from the stroke council of the American Stroke Association(ASA). Stroke. 2003;34:1056-1083,神经系统体征不能自发消失：指的是TIA，但实际操作中医生只考虑时间窗和排除脑出血就会使用。,缺血性卒中的治疗指南(ASA) rt-PA溶栓治
9、疗病人选择,发病时间不超过3小时3个月内无中风史、头部外伤史和心肌梗塞史21天内无胃肠道或泌尿道出血史2周内无重大手术史1周内无不能以压迫止血部位的血管穿刺史既往无颅内出血史,应急性溃疡：人体内分泌调节紊乱，在遇到重大突发事件时发生，医生会在使用到爱通立时考虑用洛赛克针剂作为保护使用。,缺血性卒中的治疗指南(ASA) rt-PA溶栓治疗病人选择,无血压升高(收缩压185mmHg舒张压1/3脑半球)病人或其家人对rt-PA溶栓治疗的风险和临床益处表示理解,缺血性卒中的治疗指南(ASA)rt-PA溶栓治疗病人选择,rt-PA 0.9mg/kg (最大剂量90mg)静脉点滴给药(60min)或10剂
10、量1次静脉推注(1min),剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注。病人必须收治重症监护病房或中风病房进行监护rt-PA输注期间每15min、接下来的6小时内每30min并在余下的时间内每1小时进行一次神经学评估直至24小时病人出现严重的头痛、突发血压升高、恶心、呕吐症状时，立即停止治疗，并在有急救设施的环境下进行CT检查,缺血性卒中的治疗指南(ASA)rt-PA静脉给药治疗方案,开始2小时内每15min、接下来的6小时内每30min、余下的时间内每1小时一次监测血压直至24小时若治疗过程中出现收缩压180mmHg或舒张压105mmHg，用降压药把血压控制在上述水平以下，并增加监测血压的频率,缺血
11、性卒中的治疗指南(ASA)rt-PA静脉给药治疗方案,17.03.2006CONFIDENTIAL,爱通立脑梗与竞争产品比较,第一部分 脑部解剖知识(供血系统） 第二部分 缺血性脑卒中/产品知识第三部分 临床研究,NINDS rt-PA研究 ECASS 、研究,循证医学证实，爱通立快速改善脑梗塞患者的功能缺失,ECASS II来自欧洲的实验NINDS来自美国的实验参见卒中荟萃,NINDS研究美国国立神经病学与卒中研究所,随机双盲、安慰剂对照研究，n624例 rt-PA 0.9mg/kg 静脉推注或静脉点滴给药 1/2患者治疗时间1分钟，其余静脉点滴1小时407例接受爱通立治疗，其中81例在发病
12、3小时内给药，另326例在发病3-6小时内给药,合并用药,在接受治疗的最初24小时内不使用静脉用肝素、口服抗凝剂、抗血小板药、血液制品、神经保护药物、扩容药等在最初24小时内为预防深静脉血栓形成可皮下注射肝素（不超过10000IU）如颅内压升高可以使用渗透性药物,Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS
13、 II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.,研究主要终点,治疗后90天时改良Rankin分级获得改善（积分为0-1）的患者比例,Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke
14、(ECASS II).Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.,改良Rankin分级,Swieten JCV, et al. “Modification of Rankin Scale: Recovery of motor function after stroke.”Stroke 1988;19(5):604-7,评分 意义0无症状1尽管有症状但无显著的残疾；能完成所有常规工作和活动2轻度残疾；不能完成以往所有活动，但能独立照顾自己3中度残疾；需要帮助，但
15、能独立行走4中-重度残疾；不能独立行走和如愿活动5重度残疾；卧床、失禁、需要常规看护6死亡,0 1 2 3 4 5 6,爱通立 ：有效促进脑梗塞患者的功能恢复,ECASS 研究：发病后6小时内注射爱通立的患者在3个月时的功能缺失率,rt-PA,第90天,安慰剂,第90天,修订后的Rankin分级,修改后的Rankin 0,1差别=3.7%P=0.277165个患者（40.3%）vs143个患者（36.6%）,修改后的Rankin 0,1,2差别=8.3%P=0.024222个患者（54.3%）vs180个患者（46.0%）,Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al.
16、 Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.,ECASS 研究同样证实，按照修改后的Rankin 分级，发病后6小时内注射爱通立的患者在3个月时与安慰剂组相比的0，1差别=3.7%，p=0
17、.277；0、1、2差别=8.3%，爱通立组疗效显著优于安慰剂组，p=0.024。,患者接受治疗后，神经功能改善明显。急性缺血性脑卒中发生6小时内应用rt-PA溶栓治疗对改善患者的神经功能仍然有利，溶栓治疗时间窗可以视情况拓宽到6小时。,爱通立 治疗脑梗临床研究 -ECASS研究结果小结,rt-PA静脉溶栓治疗时间窗3-4.5小时急性缺血性脑卒中 背景：重组组织型纤溶酶原激活剂rt-PA是全球第一个也是唯一一个被循证医学证明和批准用于缺血性卒中急性期治疗的溶栓药物，有充分的临床试验和临床实际运用监测证实rt-PA静脉溶栓治疗3小时时间窗内合适患者的疗效和安全性，并且被各国的指南均以A级推荐在急
18、性缺血性卒中早期（3小时）首选静脉应用rt-PA溶栓治疗。自1996年被FDA正式批准在美国使用后，陆续在加拿大，欧洲和亚洲众多国家内获得批准，中国SFDA于2002年8月批准rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案。,ECASS III 背景介绍,Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774.Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 6977.ECASS 3 Investigators. ,目的:评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的安全性和有效性设计:多中心、随机
19、、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院样本大小:821 例急性缺血性卒中时间： 2003年7月-2007年11月治疗： 静脉rt-PA (爱通立0.9 mg/kg, 最大剂量 90 mg;总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注) 与安慰剂组对照,ECASS III 研究介绍,Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774.Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 6977.ECASS 3 Investigators. ,疗效性结果,首要终点 (ITT),90天:
20、 mRS 0,1 “良好康复”,0.5 1 1.5,安慰剂更优 阿替普酶更优,相对危险度 (95% CI): 1.16 (1.011.34), For unadjusted data,*Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600,*分层CochranMantelHaenszel 检验，基线NIHSS和治疗起始时间校正,有效促进脑梗塞患者的功能恢复,修改后的Rankin O-1差别=7.2%P=0.038219个患者（52.4%）vs182个患者（45.2%）,ECASS III 研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能缺失率,次要
21、终点 (ITT),90天: NINDS 总结结果统计(mRS 0,1; BI 95; NIHSS 0,1 或改善 8 分; GOS 1),安慰剂更优 阿替普酶更优,疗效性 小结,与安慰剂组相比，爱通立组(rt-PA)的良好预后得到显著提高具体表现：90天时恢复良好 (mRS 01)90天时功能性/独立性总体更优（总体结果统计）30天时改善的神经系统功能 (NIHSS 0,1 或改善 8分),sICH, symptomatic intracranial haemorrhage,安全性结果,症状性颅内出血与病人自身梗塞严重程度相关,ICH, intracranial haemorrhage; sI
22、CH, symptomatic intracranial haemorrhage,*根据本研究,ECASS-II定义的SICH是5.3%; SITS-MOST定义的SICH是1.9%; NINDS定义的SICH是:7.9; 依据以往研究，ECASS-II(6小时)中SICH是8.8%； SITS-MOST (3小时)中SICH是1.6%；NINDS(3小时)中SICH是6.4%,脑水肿与死亡率,0.5 1 1.5,阿替普酶更优,安慰剂更优,安全性 小结,症状性颅内出血阿替普酶组整体发生率低 (2.4%) 阿替普酶组明显高于安慰剂组死亡率总死亡率低 (8%), 两组之间无显著差异可能由于早期的卒
23、中严重程度为中重度与其它溶栓治疗急性缺血性脑卒中的随机临床试验结果一致在较长的时间窗无安全性顾虑,sICH, symptomatic intracranial haemorrhage,ECASS III 重点内容摘要,ECASS III是全球第一个研究急性期缺血性脑卒中发生后3-4.5 小时内静脉应用rt-PA(爱通立)溶栓治疗安全性和有效性的随机对照临床试验。ECASS III 显示卒中发生后3-4.5小时内给予患者rt-PA(爱通立)治疗，其良好预后的优势提高34。3-4.5小时时间窗给予rt-PA(爱通立)治疗并未发生额外死亡风险。 出血风险低(2.4%)。作为急性缺血性脑卒中的首选溶栓
24、治疗方案，临床上只有尽早进行溶栓治疗才能更有效地改善神经功能。,爱通立的主要安全性考量：出血,皮下出血 消化道出血或泌尿生殖道出血 症状性的颅内出血,爱通立 ：安全的溶栓策略颅内出血发生率低 ( NINDS 研究 ),The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,5040302010 0,0%,
25、6%,2%,3%,症状性颅内出血,无症状性颅内出血,安慰剂,爱通立,发生率(%),NINDS研究中，有关安全性的研究证实，爱通立是一种安全的溶栓策略。它所引起的颅内出血发生率低。从图中可以看出，爱通立组发生症状性颅内出血和无症状性颅内出血的发生率分别为6和3，与安慰剂组比较无显著性差异。,爱通立出血不良反应的处理,如果有潜在危险的出血发生，特别是发生颅内出血，治疗必须停止一般情况下，没有必要进行凝血因子的替代治疗，因为爱通立半衰期很短，而且对全身凝血因子的影响轻微大部分发生出血的患者可通过停药、抗凝治疗、扩容和控制血压进行处理。如果出血4小时内用过肝素，可使用鱼精蛋白进行处理极少部分患者对上述
26、治疗没有反应，应适时输血可根据临床和实验室判断输注冷沉淀物、新鲜冰冻血浆和血小板,爱通立 ：安全的溶栓策略特性与临床益处,爱通立的特性,对中风患者的临床益处,半衰期 4-6min抗原性 无过敏反应 无出血 少,起效快，代谢快，降低不良反应不产生自身抗体安全颅内出血发生危险低,结合爱通立的特性和临床益处，我们发现，爱通立的半衰期短，起效快、代谢快，降低了不良反应；它不存在抗原性，不会在体内产生自身抗体；不会出现过敏反应，出血少，颅内出血发生危险低，因此，爱通立是缺血性卒中病人一种安全的溶栓策略。,美国FDA基于以上结果与安全性考察，于1996年6月推荐静脉内使用rt-PA0.9mg/kg为缺血性
27、卒中发病3小时内、无禁忌症患者的溶栓治疗方案2002年欧盟批准rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案SFDA于2002年8月批准rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案,确切的疗效与安全性使爱通立获得FDA、欧盟和SFDA批准上市,爱通立的适应症,用于急性缺血性脑卒中（脑梗塞）的溶栓治疗。 必须在脑梗塞症状发作的3小时内进行治疗且经合 适的影像技术如颅脑计算机断层扫描（CT）排除 颅内出血的可能。,爱通立的用法与用量,推荐剂量：0.9mg/kg （最大用量90mg），总剂量的10% 先静脉推入，剩余剂量在超过60分钟时间内静脉滴注。辅助治疗：在症状发生的最初24小时内此治疗方案与肝素和阿司匹林合
28、用的安全性和有效性尚未进行系统研究。若给予肝素以防治其它症状（如防止深静脉栓塞的发生），则剂量不得超过5000单位，每天两次皮下注射。给予小剂量阿司匹林以改善长期预后，但在本品治疗后的24小时以内不得给予。,爱通立的选择合适患者时的考虑,爱通立治疗后颅内出血的发生率的升高和中风严重性呈正相关由于老年患者中溶栓治疗的资料非常有限，在年龄大于80岁的患者不推荐使用爱通立患者的糖尿病没有控制或有其它心血管疾病如房颤，心绞痛，心肌梗死或心力衰竭，有发生中风的高度危险。治疗的获益有所下降，但获益/风险比为正值；也就是说爱通立治疗的好处有所下降，而害处有所上升。这些患者需要对治疗的得益和风险进行仔细的评价
29、,爱通立用于任何时候均要考虑的治疗禁忌症（一）,已知患者有出血素质患者接受口服抗凝治疗，如华法令等现有或最近有严重的或危险的出血表现明确或可疑的颅内出血史可疑蛛网膜下腔出血任何中枢神经系统损伤的病史（新生物、血管瘤和颅内以及脊髓的外科手术）眼底出血，如糖尿病患者（视物模糊可能提示眼底出血）。最近（10天以内）有心脏外伤，分娩，或最近有非可压血管的穿刺（如锁骨下静脉和颈静脉穿刺）,爱通立用于任何时候均要考虑的治疗禁忌症（二）,严重的未控制的动脉高血压细菌性心内膜炎、心包炎急性胰腺炎过去的三个月内有消化性溃疡病史，食管静脉曲张动脉瘤，动静脉畸形出血危险升高的新生物严重的肝病，包括肝衰、肝硬化、门脉
30、高压（食管静脉曲张）和活动性肝炎过去3个月有大手术或严重的创伤,与缺血性中风治疗相关的禁忌症（一）,症状的发生距开始用药时间大于3小时，或症状发生时间并不知道仅有轻度神经系统损伤或开始治疗前症状就已经恢复临床（NIHSS25）或影像学评价为严重的中风中风发生时表现为惊厥CT扫描有颅内出血的证据（ICH）症状提示有蛛网膜下腔出血，尽管CT扫描可能正常,与缺血性中风治疗相关的禁忌症（二）,过去的48小时内有肝素治疗且实验室检查凝血酶原时间超过正常上限患者有中风史或者伴发糖尿病过去的3个月内有中风史血小板记数小于100000/mm3收缩压185mmHg或舒张压110mm/Hg，或者需要积极治疗（如静
31、脉给药）把血压降至该限以下血糖400mg/dl,总 结（一）,缺血半暗带是溶栓治疗的基础 缺血性脑梗塞后3小时内溶栓是治疗的关键 溶栓治疗是建立再灌注的有效药物治疗手段,总 结（二）,爱通立显著增加早期缓解率 爱通立 ，有效降低脑梗死亡率 爱通立 ，快速起效、安全高效的溶栓剂 爱通立 ，颅内出血发生率低，但要谨慎处 理，严格掌握易发生出血的禁忌症,重点回顾,NINDS、ECASS研究的中文名称，剂量、研究对象的治疗时间窗及对AIS溶栓治疗的意义。NINDS常用的评价神经功能的量表主要有哪些？评分代表的意义？与爱通立有关的著名研究有哪些？,重点回顾,目前公认有效的脑血管病治疗手段依次是什么？哪些措施可使卒中治疗更有效？AIS溶拴治疗过程中，对患者血压控制原则是什么？在t-PA滴注完24小时内有哪些药物需要禁忌？AIS中适合溶栓治疗的患者是那些？爱通立用于AIS常见不良反应及如何处理？AIS溶栓治疗的目的：建立再灌注，挽救处于半暗带的神经细胞，挽救梗死脑组织,
