1、MM骨病的发生和治疗以及万珂对骨病的影响,MM骨病（Myeloma Bone Disease MBD）的发病率,骨质破坏是多发性骨髓瘤最具特征性的病变。MBD 是造成患者生活质量和体力下降的主要原因。约70-80%的初发骨髓瘤患者合并不同程度的 MBD, 100% 的骨髓瘤患者随着病程的发展会出现MBD,包括：弥散性的骨量减少灶性溶骨性损害病理性骨折高钙血症骨痛,MBD发生的常见部位,颅骨椎骨盆骨长骨,Picture courtesy of the International Myeloma Foundation,骨细胞生理学,破骨细胞前体,破骨细胞,活化,增殖,溶解的骨盐,消化有机质,H+,
2、蛋白水解酶,成骨细胞,占据吸收空洞,合成,骨基质,钙盐沉积的骨,钙盐沉积,溶 骨,成 骨,动态平衡,RANKRANKL,OPG,H+,MBD的发病机制,骨髓瘤细胞,破骨细胞活性增强,成骨细胞活性受到抑制,细胞因子,破骨细胞,CFU-GEMM（CD34 +,早期髓系多向祖细胞）GM-CFU破骨细胞前体多核成熟破骨细胞 胞浆TRAP+, 进行骨吸收,形成骨吸收陷窝,M-CSF,RANKL,成骨细胞,间充质干细胞骨髓基质细胞前成骨细胞成骨细胞,胞浆嗜碱性，ALP+,合成分泌胶原蛋白,非胶原蛋白（BGP, BMP,IGF-1, IGF-2, PDGF),含有雌激素, TH, PTHrP, 1,25(O
3、H)2D3,MM骨病发病机制,破骨细胞活动 OAFs RANKL/OPG SDF-1a MIP-1a and MIP-1b 成骨细胞功能 Wnt通路 DKK-1,核因子B受体活化因子配体（RANKL）和护骨素（OPG）对破骨细胞形成和激活发挥关键性作用。在浆细胞周围不断的RANKL/OPG比率 ，促使破骨细胞的形成和激活。,骨髓瘤细胞导致RANKL/OPG 系统失衡,破骨细胞活动,MIP-1a 是破骨细胞前体细胞的化学黏附剂，诱导人破骨细胞前体细胞分化并促进骨髓培养中破骨细胞生成。MIP-1a 和 MIP-1b均由MM细胞产生。研究表明MIP-1a 和 MIP-1b的水平与MM骨病的严重程度或
4、MM细胞提高破骨细胞骨吸收的能力相关。,MIP-1a（巨噬细胞炎症蛋白1a）,破骨细胞活动,MM产生SDF-1a 蛋白。MM病人SDF-1a 血浆水平升高，与放射影像显示的骨病成正相关。在体外，SDF-1a 增加破骨细胞和骨吸收的活性。,破骨细胞活动,SDF-1a（间质细胞衍生因子- 1）,WNT,动物实验显示：Wnt信号通路可以延长成骨前体细胞的寿命和促使其分化，形成成熟的成骨细胞。,MM细胞中WNT信号拮抗剂dickkopf1（DKK-1）或可溶性通路抑制剂分泌型卷曲相关蛋白2(secreted Frizzledrelated protein2，sFRP2) 的表达，可阻止WNT介导的间充
5、质干细胞和成骨细胞祖细胞向成骨细胞终末分化。,DKK-1,MM细胞高表达DKK-1，而且与MM骨病患者的灶型溶骨性病变有紧密的关系。Dkk1通过钝化成骨细胞膜表面的受体LPR5/LPR6和阻止-catenin 的结构组装来干扰Wnt通路。,MBD的临床监测,影像学诊断,X线检查MRI检查核素骨扫描检查PET-CT检查,Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129138,X-线检查,典型的
6、表现有：穿凿样溶骨性病变：类圆形透亮型，是本病的特殊X表现。以颅骨、盆骨处最易发现。弥散性骨质疏松病理性骨折，常见于下胸椎及上腰椎，其次为肋骨和四肢长骨等处。约50%的患者在X检查发现病灶前，已经存在骨病变。因为骨髓瘤细胞对骨的破坏首先发生于骨松质，而X检查只在骨皮质受累时，才能发现。有些骨损害在正位射片时，容易遗漏，需结合侧位片。,Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129138,M
7、RI检查,MRI检查可以较早发现骨病。因为利用短的反转时间的反转恢复加权技术，能减少骨髓中脂肪对背景的影响，更清楚的显示骨松质的实际受累情况在脊柱和盆骨病变方面尤其具有优势。,Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129138,核素骨扫描,99m锝标记的甲氧基异丁基腈（ 99m Tc-MIBI）对骨髓瘤骨病检测的敏感度和特异度较高。约90%可发现X线检查不到的病灶,Franco Silv
8、estris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007) 129138,PET-CT（正电子发射计算机扫描）检查,发现小的溶骨病变方面比X线检查更灵敏在发现脊柱和盆骨方面不及MRI检查。,Franco Silvestris et al. Myeloma bone disease: Pathogenetic mechanisms and clinical assessment. Leukemia Research 31 (2007
9、) 129138,MBD的治疗,指南推荐的治疗方法,双膦酸盐,所有骨病的患者包括骨量减少的，都应该应用双膦酸盐在冒烟型MM或者I期的患者，可能已经有了骨损害，在临床中也要应用双膦酸盐。在MM很早期的患者，大约有10-20%，无合并骨损害，也可以考虑使用，但是不作为临床推荐。推荐每年一次骨骼检查，并记录骨密度测量值和其他骨代谢指标。在使用过程中要特别监测肾功能和下颌骨坏死事件,放射治疗,对于早期的孤立性骨的病变可以给予45Gy的治疗（椎体病变给予40Gy）。低剂量的放射治疗（10-30Gy/10-15次)主要作为缓解骨痛的治疗。对于由于全身多处病变而全身疼痛的患者，有研究者采用半身单次大剂量治疗
10、（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中显示在复发和难治性MM患者中95%的疼痛减轻了，甚至有20%的患者中止了阿片类止痛药的使用。,E. Terpos1 & M.-A. Dimopoulos，Myeloma bone disease: pathophysiology and managementAnnals of Oncology 16: 12231231, 2005,外科微创治疗,Kyphoplasty，球囊扩张椎体后凸成形术Vertebroplasty ，经皮椎体成形术 二者的出现使得椎体压缩性骨折的患者大大提高了生活质量。,球囊扩张椎体后凸成形术,目标在于：校正了由于椎体压缩性骨
11、折造成的椎体畸形，增加了骨折的稳定性,经皮椎体成形术,在CT或X线的引导下,将骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯用专用注射器注入椎体,起到了增加脊柱强度和稳定性。,新的治疗方法,OPG类似物： 已完成I期临床试验 重组RANKL拮抗剂(RANKL-Fc):进入临床试验MIP-1a 和 MIP-1b的抗体,万珂对多发性骨髓瘤骨疾病的作用,体内、外试验显示蛋白酶体抑制剂的作用,Terpos et al.ASH; 2006; abs 506#Feng et al. ASH; 2006; abs 507#Giuliani et al. ASH; 2006; abs 508#,Bortezomib induce
12、apoptosis of myeloma cells,万珂对MM骨病的影响,Terpos et al. IMW 2007 (abstract PO-320),Terpos et al. IMW 2007 (abstract PO-320),Bortezomib reduces serum dickkopf-1 and receptor activator of nuclear factor-jB ligand concentrations and normalises indices of bone remodelling in patients with relapsed multiple
13、myeloma,bjh short report 2006,135,688-692,病例和方法,34例难治复发 MM。均应用过激素，26 例用过择泰。Bortezomib 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, , 11 3w 一个疗程， 4 个疗程。33例健康对照方法：ELISA法测量基线、治疗4疗程和8疗程后骨代谢指标,8个疗程后，与治疗前放射学改变比较无明显变化，尚需延长随访或治疗时间以显示其的改善。硼替佐米通过增加骨形成减少骨吸收，使骨的重建正常化。这些结果似乎与疗效无关，有待进一步探讨。,小结,蛋白酶体抑制剂-独特的成骨功能,目的 比较不同化疗方案的成骨功能样本和治疗 25例MM患
14、者：万珂1.3 mg/m2 1，4，8，11/21day 58例MM患者：AD: n=20, MP :n=22, T :n=16结果,万珂抗肿瘤活性与成骨激活相关,Treatment time,ALP ml/l,0,50,55,60,65,70,75,80,85,90,95,100,Dex,P0.001,P0.05,P0.05,Zangari et al. clinical lymphoma 109-114,万珂诱导成骨活性,Serum osteocalcin ug/L,Heider U,et al.Eur j Haematol;2006:77:233-238,万珂治疗期间碱性磷酸酶水平：（APEX试验）,315例患者的碱性磷酸酶水平和缓解率,从基线到第6周，ALP增加25%与CR + PR以及更长的TTP显著相关,在MM患者使用万珂治疗期间, 成骨细胞活化的标志物 （例如 ALP） 可用于预测缓解率和缓解持续时间,ALP升高预示更长的TTP： ( APEX试验 ),谢谢大家！,
