1、重症手足口病的诊断与治疗,深圳市儿童医院 杨卫国,,概述,手足口病是由肠道病毒（以柯萨奇A群16，EV71型多见）引起的急性传染病,重症病原主要为EV71多发于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高主要临床表现为手、足、口腔等部位斑丘疹、疱疹 重症病例可出现脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、肺水肿、循环衰竭等传染源为现症患者和隐性感染者主要通过人群消化道、呼吸道和分泌物密切接触等途径传播,,流行概况,1957年新西兰首次报道该病1958年分离出柯萨奇病毒，主要为CoxA16型1959年将该病命名为“手足口病” 1969年EV71在美国被首次确认EV71感染与CoxA16感染交替出现，为手足口病的主要病
2、原体我国于1981年上海首次报道本病1983年天津发生CoxA16引起的手足口病暴发1995年武汉病毒研究所从手足口病人中分离出EV71,,流行概况,EV711969年首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出。1975年保加利亚：705 例患儿受到感染,其中149 例发生了急性弛缓性瘫痪,44 例死亡。1997年马来西亚：2628 例发病,39 例急性脊髓灰质炎样麻痹或无菌性脑膜炎,30 多例患儿死亡 。1998年我国台湾地区：129106例HFMD ,其中405 例为严重的中枢神经系统感染,78 例死亡,死亡原因主要为由中枢神经系统感染而导致的肺水肿和肺出血。,,流行概况,
3、EV711999年以来,我国广东、福建、上海、重庆等地区报告局部流行EV71感染。2007年山东临沂流行以EV71为主的手足口病。2008年安徽阜阳、 海南、广州,河北等。2009年河南、山东等多地流行。,,病原学,属微小RNA病毒科(picornaviridae)无外壳、正20面体、直径20-30nm、单链RNA,,病原学,20多种肠道病毒可致病柯萨奇病毒A组的16、4、5、9、10等型，B组的2、3、4等型。埃可病毒4、6、9、11等型。肠道病毒71型（ 分为A、B、C 3 个基因型，其中B型和C型，又进一步分为B1、B2、B3、B4以及C1和C2亚型）等。以柯萨奇病毒A16型（Cox A
4、16）和肠道病毒71型（EV 71）最为常见。,,病原学（理化特性）,560C以上高温会失去活性对乙醚有抵抗力，20%乙醚，4作用18h，仍然保留感染性耐酸：在PH3.5仍然稳定75%酒精，5%来苏对肠道病毒没有作用对去氯胆酸盐等不敏感对紫外线及干燥敏感甲醛、氯化物、酚等化学物质可抑制活性,,流行病学,传染源人是已知的唯一宿主及传染源。流行期间，患者是主要传染源。病后1周传染性最强，疱疹液中含大量病毒，破溃时病毒溢出；病后数周，仍可自从粪便中排出病毒。带毒者和轻型散发病例是流行间歇和流行期的主要传染源。,,流行病学,传播途径消化道：粪-口传播。呼吸道：咽喉分泌物及唾液中的病毒可通过飞沫传播。密
5、切接触（主要途径）：可通过唾液、疱疹液、粪便等污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品、内衣等；如接触被病毒污染的水源，亦可经水感染。医院感染亦是造成传播的原因之一。,,流行病学,易感人群普遍易感，显性：隐性=1：100患者多为学龄前儿童，尤其是3岁以下婴幼儿成人大多已通过隐性感染获得相应抗体不同病原型感染后抗体缺乏交叉保护力，人群可反复感染,,流行特征,四季均可发病，常见于49月份。分布极广泛，无严格地区性。常呈暴发流行后散在发生，流行期间，托、幼机构易发生集体感染。传染性强，传播途径复杂，流行强度大，传播快，在短时间内即可造成大流行。,,EV71特点,EV71较强的传染性：
6、爆发、流行较高的重症率和病死率较为特殊的发病机制： 病情加重突然较难做到重症病例的早期识别,,发病机理,,临床表现,潜伏期：多为2-10天，平均3-5天，无明显前驱症状。主要表现急性起病，发热和或手足口病。口腔黏膜：小疱疹，常分布于舌、颊黏膜、硬腭，也可以出现在扁桃体、牙龈及咽部等，疱疹破溃后形成溃疡。斑丘疹，手足部多见，皮疹主要分布于手背、指间，偶见于躯干、大腿、臀部、上臂等处，呈离心性分布，斑丘疹很快转为小疱疹，直径约37mm，质地稍硬，自几个至数十个不等，23日自行吸收，不留痂，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、恶心、呕吐、头痛等症状。疱疹性咽峡炎。 一般病例预后良好,多在一周自愈。,,临床表
7、现,,临床表现,,重症可少疹或无疹,,临床诊断标准,在流行季节发病，常见于学龄前儿童，婴幼儿多见发热伴手、足、口、臀部皮疹，部分病例可无发热 极少数重症病例皮疹不典型，临床诊断困难，需结合病原学或血清学检查做出诊断。无皮疹病例，临床不宜诊断为手足口病,,确定诊断标准,肠道病毒（CoxA16 、EV71等）特异性核酸检测阳性 分离出肠道病毒，并鉴定为CoxA16、EV71或其他可引起手足口病的肠道病毒 急性期与恢复期血清CoxA16、EV716或其他可引起手足口病的肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高,,HFMD临床分类,国外定义：一般病例：单纯手足口病或疱疹性咽颊炎重症病例：并发中枢神经系统病变或
8、神经源性肺水肿、心肺衰竭,,国内重症病例的标准肠道病毒（EV71）感染诊疗指南（2010年版）,重型：出现神经系统受累表现。如：精神差、嗜睡、易惊、谵妄；头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失 危重型：出现下列情况之一者 频繁抽搐、昏迷、脑疝。呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部罗音等。休克等循环功能不全表现,,重症病例特点,3岁以下多见病情进展迅速多在病程25天发生神经系统症状心肺部症状重症病死率：10-25%死因主要为脑水肿、脑疝，中枢性呼吸、循环衰竭。,,小儿危重患者的早期发现肠道病毒（EV71）感染诊
9、疗指南（2010年版）,持续高热不退。精神差、呕吐、易惊、肢体抖动、无力。呼吸、心率增快。出冷汗、末梢循环不良。高血压。外周血白细胞计数明显增高。高血糖。,,EV71对神经系统损害部位,无菌性脑膜炎脑炎脑干脑炎脑脊髓炎脊髓灰质炎样麻痹格林巴利综合征急性小脑炎,多发生在5岁以下小儿，1岁左右婴儿发生率最高,,70例神经受累患儿频见症状与体征,发热（99）四肢惊跳 96% 精神差或萎靡 81% 呕吐（63）嗜睡43%,腹壁反射减弱或消失80%颈抵抗71%膝反射减弱或消失57%四肢肌力下降43%,,70例神经受累患儿呼吸循环改变,呼吸急促40例（50） 心动过速65例（81）危重病例往往持续心动过速
10、220-240/min以上,少数室速 血压升高40例（50） 四肢末梢循环不良30例（37.5），其中6例发生失代偿性休克,,EV71脑干脑炎的主要表现,肌阵挛步态不稳颅神经功能障碍眼运动异常心率加快高血压意识改变,,,脑干背侧功能异常是重症EV71感染的特征,眼球阵挛、上视障碍及瞳孔异常为中脑背侧功能异常的重要提示。脑桥上部病变导致锥体束受累时出现明显肌阵挛（近端肢体为主）。桥脑上部病变可影响小脑功能，出现步态不稳和震颤。桥脑下部病变影响第六、七对颅神经（亦为脑干背侧功能的损害）,,脑干背侧功能异常是重症EV71感染的特征,延髓上部病变可影响相应颅神经和重要生命中枢，致心率加快、肠蠕动异常、
11、呕吐及高血压等。其中，心率快、高血压表明病情危重。延髓下部病变除上述症状外，还可出现吞咽困难。总之，颅神经障碍、呕吐、心跳快、高血压及吞咽困难为脑干功能异常的重要标志。,,脑干脑炎MRI影像,,EV71相关神经源性肺水肿,主要发生在脑干脑炎病例为EV71感染的致死原因预示神经源性肺水肿的因素（文献报道） 高血糖、白细胞数增多、肢体无力提示肺水肿即将发生或已发生的征象交感亢进表现：皮肤苍白、心动过速、手足湿凉、高血压呼吸急促或呼吸困难,,例1：2008年6月2日11：42（发病第5天）胸片示：两肺纹理增多、模糊，两肺野未见明显实变影。,例1： 2008年6月2日 14：17胸片示两肺野可见弥散分
12、布斑片状模糊影，部分融合成片状，由肺门向外逐渐变淡，形成蝴蝶状,例1： 2008年6月3日 15：52（发病第6天）胸片示：原两肺野大片模糊明显吸收消散，两肺野中内仍可见少许残留,,重症死亡病例的特点,台湾资料：78例死亡病例 多为5岁以下儿童，尤其712月婴儿 多并发神经系统异常（脑炎、脑膜炎、迟缓性瘫痪）或心肌炎 多死于肺水肿、肺出血，80%发病后24h内死亡 多为EV71感染国内报道3例重症死亡病例 于病程34天出现神经系统症状体征 病情加重后1214小时死亡 死于肺水肿、肺出血,,重症死亡病例的特点,新加坡的资料：7例死亡病例与131例非死亡患儿比较 死亡者呕吐发生率高，口腔溃疡发生率
13、低，心动过速、呼吸急促、低血压或高血压、胃肠道出血及神经系统异常发生率明显高，白细胞明显增高,,重症死亡病例的特点,2008深圳市儿童医院3例死亡病例特点临床特点与文献报道相似病情变化前均未诊断神经系统病变仔细询问病史：死亡前1219小时即有烦躁、呕吐、肢体抖动、无力等神经系统症状病情恶化前均无针对神经系统受累的治疗,,2009年深圳市死亡病例特点（1）,女 ，1岁 发热1天，呼吸困难、口唇发绀2小时 入院入院前1天发热，体温不详，某院门诊诊断为“急性上呼吸道感染” 。输“头孢曲松、维生素C、”及退热等治疗，体温降至正常回家，病情加重后复诊住院查体：T36C，P180次/分，R60次/分，血压
14、测不到，昏迷状态，双手掌、足底少许皮疹瘢痕，四肢冰凉，呼吸急促，三凹征阳性，面色发绀，双瞳孔等园等大，对光反射迟钝，口唇发绀，颈软，双肺闻及中细湿罗音，心率180次/分，律齐，心音低钝，四肢肌张力低，病理反射阴性。,,2009年深圳市死亡病例特点（1）,血常规：WBC22.0109/L，N64.5%血GLU14.55mmol/L 插入气管导管，见大量血性泡沫涌出 入院1个半小时心跳呼吸骤停 病情加重后3小时死亡,,2009年深圳市死亡病例特点（2）,男 ，1岁2月 发热3天，肢体抖动、呼吸困难、口唇发绀1小时入院发热最高38.9 ，呈阵发性，病程第2天呕吐1次，私人诊所按“急性上呼吸道感染”给
15、予抗感染治疗。入院前1小时精神差、肢体抖动、呕吐1次，呼吸困难、口唇发绀、体温38.4，神志不清，到某院就诊,,2009年深圳市死亡病例特点（2）,体格检查：T：38.9、P193次/分、R53次/分、Bp0/0mmHg。深昏迷状态，全身皮肤苍白，无皮疹，双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝，口唇发绀，清理呼吸道及气管插管可见大量粉红色泡沫痰涌出。颈稍抵抗，三凹征（+），双肺大量大中水泡音，心率193次/分，心音低钝，肠鸣音减弱，四肢肌张力减低，末端冰凉，腱反射消失，病理征（-） 。,,2009年深圳市死亡病例特点（2）,血常规WBC10.95109/L，N0.549 血糖22.76 mmol/L
16、入院后40分钟心跳呼吸骤停自病情加重至死亡2小时,,EV71相关重症HFMD的治疗,按临床表现分为4个阶段进行病例的管理和治疗 肠道病毒（EV71）感染诊疗指南（2010年版）,,EV71感染重症病例分期,阶段1： HFMD/疱疹性咽峡炎 阶段2： 神经受累阶段 脑干脑炎 脑脊髓炎阶段3：心肺衰竭 3A：高血压、出冷汗、高血糖、肌阵挛 3B：低血压阶段4：恢复期 心肺衰竭纠正,,阶段1：手足口病/疱疹性咽峡炎,1.一般治疗： 注意隔离，避免交叉感染，适当休息，清淡饮食，做好口腔和皮肤护理；2对症治疗： 发热、呕吐、腹泻等给予相应处理。,,阶段2 ：神经系统受累阶段,1控制颅内高压：限制入量，给
17、予甘露醇0.51.0g/kg/次，每48小时一次，2030min静脉注射，根据病情调整给药间隔时间及剂量。必要时加用速尿；2. 静脉注射免疫球蛋白，总量2g/kg，分25天给予；3. 酌情应用糖皮质激素治疗，参考剂量：甲基强地松龙12mg/（kgd）；氢化可的松35mg/（kgd）；地塞米松0.20.5mg/（kgd），分12次。重症病例可给予短期大剂量冲击疗法；,,阶段2 ：神经系统受累阶段,4其他对症治疗：如降温、镇静、止惊（安定、鲁米那钠、水合氯醛等）；5严密观察病情变化，密切监护，注意严重并发症。,,阶段3：心肺衰竭,1.保持呼吸道通畅，吸氧；2.确保两条静脉通道的畅通，监测呼吸、心率
18、、血压和血氧饱和度；3.呼吸功能障碍时，及时气管插管使用正压机械通气，建议小儿患者呼吸机初调参数：吸入氧浓度80%100%，PIP2030cmH2O，PEEP48cmH2O，f2040次/分，潮气量68ml/kg左右。以后根据血气随时调整呼吸机参数；,,阶段3：心肺衰竭,4. 在维持血压稳定的情况下，限制液体入量；5. 头肩抬高15-30度，保持中立位；插胃管、导尿（禁止压迫膀胱排尿）；6. 药物治疗。6.1 应用降颅压药物；6.2 应用糖皮质激素治疗，必要时给予冲击疗法；6.3 静脉注射免疫球蛋白；6.4 血管活性等药物的应用：根据血压、循环的变化可选用多巴胺、多巴酚丁胺、米力农等药物；酌情
19、应用强心、利尿药物治疗；,,阶段3：心肺衰竭,6.5 果糖二磷酸钠或磷酸肌酸静注； 6.6 抑制胃酸分泌：可静脉应用西咪替丁、洛赛克等； 6.7 退热治疗； 6.8 监测血糖变化，必要时可皮下或静脉注射胰岛素； 6.9 惊厥时给予镇静药物治疗； 6.10 有效抗生素防治肺部细菌感染； 6.11 保护重要脏器功能。,,阶段4：心肺衰竭恢复期,康复治疗,,治疗中一些具体问题的思考,,对抗病毒治疗的看法,卫生部指南中无抗病毒药物推荐意见目前尚无得到肯定的抗病毒药物可试用的药物有利巴韦林、干扰素,,关于激素的应用,用药的依据是基于抑制过度炎症反应使用的时机、剂量、疗程、疗效及安全性等至关重要的问题尚无
20、循证医学证据有报道小鼠实验中发现地塞米松可加重EV-71感染，对其最终预后并无帮助 国内经验认为危重症需用大剂量,,关于IVIG的应用,国内、台湾和澳大利亚EV-71流行中广泛应用 有报道脑干脑炎并肺水肿病人IVIG治疗后IL-6、IL-8及IL-10等细胞因子明显下降，提示IVIG对EV-71感染有一定治疗作用其使用时机、剂量、疗效、安全性同样无循证医学证据国内经验认为危重症需用大剂量,,对心血管支持治疗的看法,米力农被认为是神经源性肺水肿和心肺衰竭时心血管支持首选药物儿茶酚胺类药物不宜用于交感亢奋阶段洋地黄类不宜作为正性肌力首选药物，但持续窦速超过230次/分，可用半量严重房室传导阻滞室率
21、很慢时可用异丙肾伴低血压时可用儿茶酚胺类容量复苏不同于传统意义的感染性休克,,米力农的药理作用和用法,磷酸二酯酶抑制剂，兼有正性肌力作用和血管扩张作用 文献报道降低感染EV71的肺水肿患儿病死率（92.336.4）负荷量：37.550g/kg iv（1030min）维持量：0.250.75g/(kg.min)当循环好转后可逐渐减停总疗程一般为3-7d,,呼吸支持,早期插管: 插管指征与传统标准不同 呼吸频率增快、呼吸困难 胸片出现间质性肺水肿或两侧不对称 GCS8分 休克复苏无效选择带套囊的气管导管小潮气量、较快频率、高PEEP,,降颅压,经腰穿测颅压不是使用脱水剂的可靠指标神经症状体征是使用脱水剂的绝对指征病情第二阶段即应积极降颅压治疗病情第三阶段需要强有力降颅压措施降颅压过程中保证有效循环和电解质平衡，避免新的脑损害因素,,降颅压,经腰穿测颅压不是使用脱水剂的可靠指标神经症状体征是使用脱水剂的绝对指征病情第二阶段即应积极降颅压治疗病情第三阶段需要强有力降颅压措施降颅压过程中保证有效循环和电解质平衡，避免新的脑损害因素,,小结,EV71相关HFMD重症主要为神经系统受累早期诊断需特别重视发热不退、肢体抖动烦躁表现脑干脑炎并发神经源性肺水肿为致死因素少数脑炎患儿无皮疹流行季节应重视早期脱水治疗可能对阻断病情进展有益大剂量激素和丙球可能对抢救危重症有益,Thank You !,,
