1、肾素-血管紧张素系统药物Renin-angiotensin system drugs,药理教研室 李红月,大 纲 要 求,掌握： 1. ACEI药理作用、临床应用及不良反应； 2. AT1受体拮抗药的药理作用、临床应用。熟悉：卡托普利、氯沙坦的药理作用、临床应用及主要不良反应。了解：其他ACEI及AT1受体拮抗药的特点。,第一节 肾素-血管紧张素系统,参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节: 交感NS NA,AD体液调节: RAAS BK-PGS ET NO AVP EDRF ANP,一、肾素-血管紧张素系统（RAS）组成,血管紧张素原,血管紧张素I（Ang I ）,激肽释放酶,激肽原,缓激
2、肽,失活肽,血管紧张素II（Ang II）,肾素,糜酶,ACE（激肽酶II）,AT1受体,AT2受体,【附】研究进展：1. 血管紧张素肽：包括Ang、及Ang（1-7）。其中Ang作用占主导地位，Ang作用仅为Ang的1%，Ang为Ang代谢产物，仍有生物活性。Ang（1-7）与Ang作用相反，具有扩血管、抑制平滑肌细胞增殖、排钠利尿的作用。2. Ang作用大多数由AT1受体介导，AT2受体激动可扩张血管、抑制细胞增殖、促进细胞分化，作用与AT1受体相反。,在心脏、血管、脑、肾等组织中也存在肾素血管紧张素系统（RAS） 。局部组织的RAS对组织的生理功能及其结构起重要调节作用。如心血管组织的R
3、AS在高血压、心脏病、心血管重构、动脉粥样硬化（AS）及在狭窄病理生理过程中有重要作用。,二、局部组织的肾素血管紧张素系统,对血管、血压的影响 对心脏的影响 对肾脏的影响 对肾上腺皮质的影响,三、肾素血管紧张素系统的功能,（一）对血管、血压的影响 1. Ang能增加外周血管阻力，升高血压: 直接收缩血管平滑肌； 易化外周交感神经冲动的传递； 促进肾上腺髓质释放 儿茶酚胺； 作用于中枢神经系统。,2. Ang经AT1受体介导，激活多种信号转导通路，促进血管平滑肌细胞的肥大与增生，诱导细胞外基质合成增多。,（二）对心脏的影响 1. 正性肌力和正性频率作用 心肌细胞产生的Ang以自分泌方式，直接作用
4、于心肌AT1受体，产生正性肌力作用，或通过旁分泌方式，促进心交感神经末梢释放儿茶酚胺。,2. 致心肌肥厚与重构： Ang促进心肌细胞DNA及蛋白质合成增加，成纤维细胞增生；促进基因重组，使心肌胚胎型基因表达增强。,（三）对肾脏的影响 1.对肾小球滤过的影响：使肾小球入球、出球小动脉收缩，略降低肾小球滤过率；但肾动脉低压时收缩出球小动脉占主导，可增加肾小球滤过。 2.促进肾小球血管间质细胞及基质增生：激动AT1受体，使TGF-1表达增加所致，在糖尿病肾病等疾病中占重要地位。,（四）对肾上腺皮质的影响,保钠排钾，水钠潴留，血容量、血压,促进心肌间质纤维化的作用，促使心肌肥厚重构,醛固酮分泌,参与心
5、血管系统功能调节的主要因素神经调节: 交感NS NA,AD体液调节: RAAS BK-PGS ET NO AVP EDRF ANP,第二节 血管紧张素转换酶抑制药,卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，在心血管疾病的防治中发挥了显著作用。现已批准上市的ACEI至少有17种，目前已成为治疗高血压、充血性心力衰竭等心血管疾病的重要药物。,卡托普利与ACE的活性部位结合示意图,含巯基（SH）：如卡托普利 含羧基（COOH）：如依那普利等 含次磷酸基（POO）：如福辛普利注：与Zn2+结合的必须是SH 、POO 、 C
6、OOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。,一、化学结构与分类,1. 降压作用：明显的降压作用、平稳降压不引起反射性心率加快，不易产生耐受性。,二、ACEI的药理作用,AT1,心肌肥厚等,对血流动力学的影响：对正常人，不影响心功能；对慢性心功能不全者，可降低心前、后负荷，改善心功能，增加心、脑、肾血流量。扩张动静脉，外周阻力下降； 减少醛固酮分泌，减少水钠潴留。,3. 抑制和逆转心血管病理性重构： （1）降低高血压、慢性心功能不全病人心脏的前、后负荷； （2）减少Ang的生成，抑制Ang对心肌及血管平滑肌细胞的促增生作用； （3）减轻醛固酮促进心肌间质纤维化作用。,
7、4. 保护血管内皮细胞：减少氧自由基，抑制缓激肽降解，促进NO及PGI2生成。,激活,兴奋,分解,激肽释放酶激肽系统（KKS）,激肽B2受体,激肽酶（ACE）,激肽释放酶,失活肽,缓激肽,磷脂酶C,IP3、Ca2+,NO合酶、磷脂酶A2兴奋,NO、PGI2,舒张血管，降低血压；抗血小板聚集；抗心血管增生重构,激肽原,5. 对肾脏的保护作用：减少Ang生成及抑制缓激肽降解，扩张肾出球小动脉，使肾小球毛细血管压力降低。抑制肾小球间质细胞增生及基质蛋白积聚，防止或减轻肾小球硬化病变。,6. 抗动脉粥样硬化（AS）作用：,高血压、心力衰竭、动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功能损伤，延缓其AS病变的进程。
8、,逆转,减少氧自由基产生抑制bradykinin降解促进NO及PGI2生成,促进LDL的氧化及巨噬细胞功能，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移,【附】对胰岛素敏感性的影响：增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。实验表明此作用可能和缓激肽B2 受体有关。,1. 抑制循环及局部组织中的ACE。,三、ACEI的作用机制,卡托普利与ACE的活性部位结合示意图,抑制循环中ACE,Ang和醛固酮浓度降低,血管扩张和血容量降低,抑制局部组织中的ACE,（1） 用ACEI初期,降低血压减轻心脏负荷,血管紧张素Iangiotensin I,ACE,使血管扩张 醛固酮分泌减少逆转心血管重构,血管紧张素IIAngio
9、tensin II（Ang II）,（2）长期应ACEI,AT1,降低血压减轻心脏负荷,ACEI,2. 减少缓激肽降解。,激肽原,缓激肽,失活肽,ACE（激肽酶II）,激肽释放酶,PLA,PLC,NO,扩张血管、抑制血小板聚集,前列环素,ACEI,降低血压心脏负荷减轻,通过抑制中枢神经系统的兴奋性,3. 抑制交感神经递质的释放,减弱Ang对突触前膜AT受体的作用,减少去甲肾上腺素释放,ACEI,降低血压减轻心脏负荷,ACEI,清除氧自由基(O2-),增加NO,保护心肌缺血再灌注损伤,减慢NO降解,血管扩张,减少氧自由基(O2-)产生,减少Anga的生成,4. 清除自由基和抗氧化作用,降低血压减
10、轻心脏负荷,高血压充血性心力衰竭心肌梗死肾病、糖尿病肾病,四、ACEI的临床应用,【附】ACEI的降压作用特点,不加快心率，不减少心排血量不引起电解质紊乱不引起糖、脂代谢改变无体位性低血压无钠水潴留、无耐受性降低肾血管阻力，增加肾血流量逆转心血管病理性重构可引起干咳、高血钾、低血锌,不良反应：首剂低血压；刺激性干咳；低血糖；肾功能损伤；其他：血管神经性水肿、高钾血症、皮疹、味、嗅觉缺损、脱发等。禁忌证：妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄。,五、ACEI的不良反应及禁忌症,六、ACEI的常用药物,卡托普利 （captopril ）,第一个用于临床口服有效的含巯基 ACEI。,药理作用：1. 在体内外
11、均能抑制ACE，阻碍AngI转化为AngII；减少缓激肽降解，使血管扩张，血压下降。2. 能降低肾血管阻力，增加肾血流量，改善胰岛素依赖性糖尿病肾脏病变。3. 维持重要器官（脑、冠状动脉等）血流量，对脂质代谢及血中尿酸均无明显影响。,体内过程：口服吸收好，生物利用度75%。分布广泛，但进入CNS及乳汁浓度较低。体内消除快，t1/2为2h，约40-50%以原形经肾排泄，其余以代谢产物经肾排出。,临床应用：高血压：可单用或联合用药。充血性心力衰竭：降低CHF的病死率。心肌梗死：能减轻缺血再灌注损伤和由此引起的心律失常，心梗后早期应用能改善心功能和降低病死率。 糖尿病肾病：FDA 唯一批准的用于该疾
12、病治疗的 ACEI。,不良反应：较少，主要为长期用药时出现。 1. 频发干咳。 2. 首剂低血压。 3. 其他：皮疹、瘙痒、味觉缺失等。 4. 少数出现中性粒细胞减少，肾病患者可能出现蛋白尿。禁忌症：双肾动脉狭窄、重度心衰时用大量利尿剂者、孕妇。,依那普利（ enalapril ）,为前体药，在体内转化为MK422，作用比卡托普利强10倍。作用出现缓慢，但维持24小时以上。不良反应少，干咳、低血压、高血钾等。不含巯基，WBC减少、蛋白尿、味觉障碍少见。禁忌症同卡托普利。,雷米普利（ ramipril ）,为前体药，在体内转化为ramiprilat，降压作用比依那普利普利强。起效快，抑制ACE2
13、4小时以上。不良反应少，干咳、低血压、高血钾等。不含巯基，WBC减少、蛋白尿、味觉障碍少见。禁忌症同卡托普利。,第三节 血管紧张素受体阻断药,一、作用特点：既可阻断由ACE生成的Ang，也可阻断由糜蛋白酶生成的Ang，对Ang拮抗更完全。选择性高，不影响激肽系统，引起咳嗽等不良反应少。,3. 阻断AT1受体后，反馈性引起肾素水平增高， Ang增多，激活AT2受体，对心血管起到保护作用。4. 不影响ACE，引起缓激肽水解，限制其对心血管作用。,思考：ACEI和AT受体阻断药可以联合应用吗？,二、药理作用： 特异性与AT1结合而阻断Ang的作用。舒张血管，降低外周阻力逆转心血管病理性重构增加肾血流
14、量，保护肾功能,三、常用AT1受体阻断药：氯沙坦（ losartan）药理作用：1. 选择性阻断AT1受体，阻滞血管紧张素介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应。 2. 增加肾血流，促进尿酸排泄 。,临床应用：高血压，尤适用于ACEI致咳嗽的高血压患者和伴心力衰竭的高血压病人。体内过程：口服易吸收，生物利用度33%，不易透过血脑屏障，大部分在肝脏代谢，少量以原形从肾脏排出。,不良反应及禁忌症： 1. 不良反应少，干咳比ACEI明显减少，不引起体位性低血压。 2. 孕妇、哺乳期妇女、肾动脉狭窄者禁用，低血压、严重肾功能不全、肝病患者禁用。避免和补钾或留钾利尿药合用。,缬沙坦（ valsartan）选择性阻断AT1受体，降压作用显著而持久，也能逆转心血管重构。可单用或与其他药联用治疗高血压。不良反应及禁忌症似氯沙坦。,厄贝沙坦（ irbesartan）及坎地沙坦（candesartan ）,THE END,
