1、自 身 免 疫 与 自 身 免 疫 性 疾 病 研 究 进 展,夏 圣免疫学与免疫检验学系江苏大学,概 念：自身免疫：是指机体免疫系统自身成分发生免疫应答的现象自身免疫疾病：是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态*自身耐受,基 本 特 征,1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞2.自身抗体或应答T细胞作用于自身组织细胞造成损伤或功能障碍3.可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关5.反复发作和慢性迁延6.有遗传倾向7.部分自身免疫性疾病易发生于女性,自身免疫性疾病的分类,器官特异性 器官非特异性,类别
2、病名 自身抗原 非器官特异性 系统性红斑狼疮 胞核成分（DNA,DNP,RNP,Sm） 类风湿性关节炎 变性IgG,类风湿相关的核抗原 干燥综合征 细胞核（SS-A,SS-B）,唾液腺管 胞浆线粒体,微粒体,红细胞,血小板 混合性结缔组织病 细胞核（RNP）器官特异性 乔本甲状腺炎 甲状腺球蛋白、微粒体 Graves病 甲状腺细胞表面THS受体 Addison病 肾上腺皮质细胞 幼年型糖尿病 胰岛细胞 萎缩性胃炎 胃壁细胞 溃疡性结肠炎 结肠上皮细胞 原发性胆汁性肝硬化 胆小管细胞、线粒体 重症肌无力 乙酰胆碱受体 自身免疫性溶血性贫血 红细胞,一、天然免疫的作用机制病原相关分子模式 （Pat
3、hogen associated molecular patterns, PAMPs)损伤/死亡相关分子模式 (Damage/death associated molecular patterns, DAMPs) 都可引起PRRs通路的活化表达于APC的PRRs (Pathogen recognition receptors)通路活化 （直接活化、间接活化） 促进APC成熟；促进共刺激分子的表达；促进细胞因子分泌表达于T细胞、B细胞的PRRs通路活化 效应性T：TLR1-9 共刺激效应 调节性T：TLR4、5、6、8、10 去抑制功能 B细胞：TLR1、2、6、7、9、10 免疫复合物活化TL
4、R7、9 刺激B细胞增殖、分化及类型转化表达于非T细胞、B细胞的PRRs通路活化 各促组织细胞（上皮、内皮等） 产生多种细胞炎症因子、趋化因子IL-1、IL-6、IL33等 直接损伤 免疫细胞趋化 共刺激分子高表达-类APC效应,World Renowned Yale Immunobiologist and Father of Innate Immunity, Charles Janeway,In 1989, Janeway predicted that pattern recognition receptors would evolve into a major focus for inve
5、stigator of the innate and adaptive immune responses of jawed vertebrates.,PAPMs,Bacterial Components of bacterial cell wall( LPS, peptidoglycan) Flagellin DNA RNAViral Nucleic acids (dsRNA ssRNA)Fungal Germ tube; Hyphal forms,DAMPs,Also called: alarminsIncluding: Protein: Heat shock protein Calgran
6、ulins Serum amyloid A Non-protein molecules: Uric acid ATP Potassium efflux ROS heparin sulfate,Extracellular and intracellular PRRs,C-type lectinsToll-like receptor (TLRs)Retinioc acid inducible gene 1 (RIG1) like receptors (RLRs)Nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat containing proteins (N
7、LRs)Absent in melanoma(AIM) -like receptors (ALRs),Domain structure of the TLR,NLR and RLR,Distribution of PRRs (TLRs, RLRs,NLRs,ALRs),Cell: Monocyte Macrophage Dendritic cells Neutrophils Tissue specific epithelial and endothelial cells Cells of the nervous systemCellular location: Cell surface (TL
8、Rs) Endosomes (TLRs） Cytosol (NLRs, RLRs, ALRs),TLRs and NLRs signal pathway,Innate immunity and Adaptive Immunity in Type I diabetes,自身免疫性疾病的发病机制进展,二、适应性免疫的作用机制一）、调节性T细胞 （Treg cell) CD4+CD25+Foxp3+作用机制： 1、通过细胞直接接触抑制 2、分泌IL-10、TGF- 3、释放颗粒酶B、穿孔素溶解、杀伤临床提示：多发性硬化症、I型糖尿病、重症肌无力、SLE、RA在外周血中或病变局部Treg细胞减少，或免
9、疫正向调节细胞因子降低。,The effect of Treg cell on immune response,Treg cells and autoimmunity,自身免疫性疾病的发病机制进展,二、适应性免疫的作用机制二）、 Th17 细胞 IL-17 was described as a proinflammatory cytokine in 1995 IL-17 family: IL-17A-F Th17: secrete IL-17A, IL-17F,IL-22,TNF,IL-6,IL-17 family and receptors,Th17 target gene,Th17 cel
10、ls differentiation,Th17 and Inflammatory Bowel Disease,Th17 and Psoriasis,自身免疫性疾病的发病机制进展,三、miRNA与AIDmiRNA (microRNA)是一类长度21-25个碱基的非编码单链小RNA分子。成熟miRNA可通过核酸序列互补结合至特定靶mRNA上，降解或抑制其翻译，从而最终调控目的基因的表达。近年来的研究表明， miRNA参与免疫细胞的发生、分化、增殖及效应的各个阶段。,miRNA,miRNA and immune cell,miRNA and AID,miRNA and AID,AID的免疫学治疗,单
11、克隆抗体治疗TNF-拮抗剂： 1、人鼠嵌合抗人TNF- （商品名：Remicade，Centocor公司)(已上市）2、 抗TNF- 全人单抗（商品名：Humira，Abbott公司)（已上市）3、抗人IL-6受体单抗或抗IL-6单抗 （人源化抗IL-6单抗- CNTO-136，Centocor Horsham公司）（人源化抗IL-6单抗 -SAR153191，Sanofi-Aventis Bridgewater公司）4、抗IL-17单抗 （AIN 457，诺华公司）（AMG827，Amgen公司）5、抗IL-1单抗 （ACZ885, Novartis Pharmaceuticals East Hanover公司）6、抗IL-15单抗 （AMG714, Amgen和Genmab Princeton公司）7、抗CD20单抗（Ocrelizumab) (HuMax-CD20)8、抗GM-CSFR单抗 CAM-3001：抗GM-CSFR-单抗，菌素MedImmune公司重组蛋白治疗 1、 人TNF- 受体/Fc融合蛋白 (商品名：Enbrel，Amgen公司） (已上市） 2、 重组人IL-1RA (又名：Anakinra),
