1、骨质疏松症 药物治疗进展,乔庆林2012.12.07,定义,骨质疏松症（osteoporosis，OP） 是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨强度降低，骨脆性增加，易发生骨折的代谢性骨病。,骨质疏松症,构成骨的物质减少 骨量低下骨组织微结构破坏 骨强度下降 骨脆性增加 易致骨折,骨质疏松,严重骨质疏松,骨质疏松症分类和分型,一、原发性骨质疏松症 随着年龄的增长而发生的一种退行性病变 I型 绝经后： 一般发生在绝经后5-10年内II型老年性骨质疏松症：指老人70岁后发生的骨质疏松二、继发性骨质疏松症 由其他疾病或药物等一些因素所诱发的骨质疏松症,病因和发病机制,正常成熟的骨的代谢骨重建方式进行
2、骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。周而复始的分解和重建，维持体内骨转换水平的相对稳定。吸收过多或过快，骨质疏松症便会出现。原发性OP的病因和发病机制未明，凡可使骨吸收增加和/或骨形成下降的因素都会促进OP的发生。,破骨细胞与成骨细胞,骨骼不断进行自我更新成骨细胞-制造“新”骨破骨细胞-分解“旧”骨当破骨细胞活性成骨细胞活性，骨的溶解骨的形成，造成骨质流失，出现骨质疏松。,发病机理,中、老年人性激素分泌减少是导致骨质疏松的重要原因之一。随年龄的增长，钙调节激素的分泌失调致使骨代谢紊乱。老年人由于牙齿脱落及消化功能降低，骨纳差，进良少，多有营养缺乏，致使蛋白质，
3、钙，磷、维生素及微量元素摄入不足。户外运动减少也是老年人易患骨质疏松症的重要原因。 近年来分子生物学的研究表明骨疏松症与维生素D受体（VDR）基因变异有密切关系。纯合子BBAA基因型BMD降低。,人体三种钙调节激素,降钙素（CT） 由甲状腺“C细胞”所分泌，可降低骨转换，抑制骨吸收，促进骨形成。甲状旁腺激素（PTH） PTH使骨代谢活跃，促进骨吸收1,25（OH）2D3 1,25（OH）2D3促进钙的吸收利用。 老年人肾功能显著下降，肌酐清除率降低，导致血磷升高，继发性使PTH 上升，骨吸收增加，骨钙下降。老年人肾内1羟化酶活性下降，使1,25（OH）2D3 合成减少，肠钙吸收下降，又反馈性P
4、TH分泌上升。老年人“C细胞”功能衰退，降钙素分泌减少，骨形成下降。,骨吸收与骨形成,骨形成 主要由成骨细胞介导，在成骨过程中，分泌胶原蛋白和其他基质物质，为矿物质的沉积提供纤维网架，类骨质被矿化为正常骨组织。骨吸收 主要由破骨细胞介导，破骨细胞在接触骨基质时被激活，分泌某些化学物质、酶、细胞因子溶解骨基质，矿物质被游离（溶骨作用）。 成骨细胞产生多种细胞因子调控和终止破骨细胞活动，另一方面，在完成局部溶骨后，破骨细胞也分泌一些细胞因子，启动成骨细胞的成骨作用。,骨形成的影响因素,一、峰值骨量(peak bone mass,PBM) 主要由遗传因素决定二、营养因素 钙摄入量三、生活方式和生活环
5、境 成年后的体力活动刺激骨形成 大量咖啡、长期卧床等导致骨丢失,骨吸收的影响因素,一、雌激素缺乏 女性绝经后，雌激素缺乏使破骨细胞功能增强，骨丢失加速二、甲状旁腺素（PTH）分泌增多三、其他(随年龄增加的护骨素OPG表达),骨质量及其影响因素,骨转换率决定骨质量的最重要因素骨微结构骨矿化程度骨微损伤骨基质胶原和骨矿盐成分与比例,原发性骨质疏松症的特点,1.“无声无息”：患者往往等到骨折才知道2.女性比男性多：绝经后女性激素分泌锐减，加速骨质的流失3.随着年龄增加，骨质疏松症的患病率相继上升,危险因素,不可控制因素人种 （白种、黄种人危险高于黑人）老龄女性绝经母系家族史,危险因素,可控制因素低体
6、重性激素低下吸烟、过度饮酒、咖啡及碳酸饮料体力活动缺乏饮食中钙和维生素D缺乏有影响骨代谢疾病和应用影响骨代谢药物,临床表现,骨痛、肌无力: 腰背酸痛、全身骨痛（弥漫性、无固定部位、劳累活动后加重）身材缩短：常见于椎体压缩性骨折、驼背，胸廓畸形可出现内脏功能障碍（胸闷、气短、呼吸困难等）骨折: 常因轻微活动或创伤诱发，多发部位为脊柱、髋部、前臂,骨质疏松常见骨折,75岁以上 驼背髋骨骨折危险性高,55岁以上 绝经后期脊柱骨折的危险性高于其它类型的骨折,50岁 更年期出现血管舒缩症状,绝经后骨质疏松症演变进程,Reproduced with permission from MarketForce,
7、诊断,1.脆性骨折(指自发性骨折或因跌倒而造成的骨折,是骨质疏松的特征 )是骨强度下降的最终体现，有过脆性骨折临床上即可诊断骨质疏松症2.骨密度测定 骨密度（BMD），是目前诊断骨质疏松的最佳定量指标，骨密度仅能反映70的骨强度3.了解骨量流失速度生化指标测定,骨密度测定方法,骨密度（BMD ）全称“骨骼矿物质密度”，是将检查所得的骨密度与健康30-35岁年轻人的骨密度值作比较后得出高于（）或低于（）年轻人的标准差（SD）数。骨密度值是一个绝对值，不同的骨密度检测仪的均不相同。用双能X线骨密度仪中央型（用于脊柱, 髋关节和全身扫描）测量的骨钙盐密度结果以面密度(g/cm2)表示，计算机自动显示
8、结果。临床通常以腰椎L1L4和/或近端股骨的股骨颈大转子股骨体及wards三角区的测定结果作为诊断依据。骨密度仪会根据病人资料自动算出T值和Z值数据。常用双能X线吸收法（DXA）-目前诊断金标准,其他评估方法,1.定量超声测定法2.X线摄片法：只有当骨量下降30%才可以在X线摄片中显现出来，故对早期诊断意义不大,靠骨密度诊断骨质疏松不十分准确,近年来，对骨折的描述由单纯的结构指标（骨密度）发展到结构加功能（骨强度）的综合指标。在分析骨强度的过程中，当力以人体的体重为单位时，骨的强度被称为抗骨折能力，而抗骨折能力的大小取决于每个人骨的几何结构、骨密度、骨骼的材料性能、体重及肌肉力量等诸多因素，任
9、何一个量的变化，都可以引起人的抗骨折能力的变化。把抗骨折能力作为诊断骨质疏松的新指标，提高了骨质疏松诊断的准确性。但目前尚缺乏直接测定骨强度的临床手段。,诊断标准,正常 骨密度值与同性别、同种族健康成人的骨峰值骨量低下 介于12.5个标准差之间骨质疏松 降低程度等于、大于2.5个标准差严重骨质疏松 低于 -2.5 和 有骨折史通常用T值（T-Score）表示临床上常用的推荐部位：腰椎1-4和股骨颈,T值与Z值,T值与Z值都是相对的数值，T值是将检查所得到骨密度（BMD）与健康3035岁年轻人的骨峰值作比较，以得出高出（）或低于()年轻人的标准差（SD）数。Z值是将你检查所测得的BMD与你同龄人
10、群的BMD作比较，参照世界卫生组织(WHO)的量化诊断标准得出明确诊断。虽然Z值对诊断骨质疏松症的意义不大，但是可以反映骨质疏松的严重程度。实际临床工作中通常用T值来判断自己的骨密度是否正常。,骨密度结果（1994 WHO）,骨形成指标,1、碱性碱酸酶（ALP）：TALP由骨、肝、肠、肾、胎盘等同功酶组成，其特异性不强，同功酶BALP占TALP的50，由成骨细胞分泌，测同功酶骨ALP 较敏感，破骨或成骨占优势均升高。骨更新率增加的代谢性骨病如畸形骨炎、先天性佝偻病、甲状旁腺机能亢进、骨转移癌及氟骨症等显著升高。绝经后妇女骨质疏松症约60%骨AKP升高，血清部AKP升高者仅占22%，老年骨质疏松
11、症形成缓慢，AKP变化不显著。 2、骨钙素（BGP）是骨骼中含量最高的非胶原蛋白：由成骨细胞分泌，通过BGP的测定可了解成骨细胞的动态，是骨更新的敏感指标。骨更新率上升的疾病如甲状旁腺机能亢进、畸形性骨炎等，血清BGP上升。老年性骨质疏松症可轻度升高。绝经后骨质疏松PGP升高明显，雌激素治疗2-8周后BGP下降50%以上。3、血清I型胶原羧基前肽：简称PICP，型胶原是骨组织中唯一的胶原，前胶原在成骨细胞中合成，是反映骨形成及反映型胶原合成速率的特异性指标，可以被肝吸收，因而受肝功能改变的影响。PICP与骨形成呈正相关。畸形性骨炎、骨肿瘤、儿童发育期、妊娠后期PICP升高，老年性骨质疏松症PI
12、CP变化不显著。,骨吸收指标,1、空腹2小时的尿钙/肌酐比值 清晨首次尿受前日食物钙的影响较大，喝一些水后取第二次空腹尿，测尿钙、尿肌酐，此时的空腹尿钙已不受前日食物钙的影响，完全代表骨代谢的钙排泄量，以Ca/Cr表示，正常值为0.0930.06mg/mg（n=72），绝经后妇女的值可增高达0.1630.111mg/mg（n=25） 2、尿羟脯氨酸 简称HOP，尿中HOP的50来自骨，亦有皮肤、补体来源，尿中排出的HOP基本上能反映骨吸收和骨转换的程度，但不特异，胶原降解时可释放游离HOP和HOP寡肽，尿中95以上是以二肽或三肽形式存在，游离HOP大部分被肾小管重吸收。3、血浆抗酒石酸酸性磷酸
13、酶 简称TRACP，主要由破骨细胞释放，是反映破骨细胞活性和骨吸收状态的敏感指标，TRAP增高见于甲状旁腺机能亢进、畸形性骨炎、骨转移癌、慢性肾功能不全及绝经后骨质疏松症。老年性骨质疏松症TRAP增高不显著。 4、尿吡啶啉（Pyr）和脱氧吡啶啉（d-Pyr） 成熟胶原中有两种不能还原的吡啶交联：赖酰吡啶并啉（LP），主要存在于骨中，占成熟胶原的21；羟赖酰酰吡啶并啉（HP），存在于软骨。吡啶交联是型胶原（骨）和型胶原（软骨）分解的标志物，尿中HP和LP有40以游离的形式存在，60以肽结合的形式存在，是比羟脯氨酸更灵敏的骨吸收指标。,常规检查中骨转换的生化指标,鉴别诊断,内分泌性骨质疏松：甲旁亢
14、血液系统疾病：血液系统肿瘤结缔组织疾病：成骨不全的骨损害特征其他继发性骨质疏松症：类固醇性等 原发性OP的诊断必须排除各种继发性OP后，方可成立,型和型骨质疏松的鉴别,原发性型骨质疏松症早期（5年）多数表现为骨形成和骨吸收过程增高，称高转换型。而老年性骨质疏松症（型）多数表现为骨形成和骨吸收的生化指标正常或降低，称低转换型。 临床上，多数老年人可两者并存。,预防,尽量延缓骨丢失的速率和程度预防OP患者发生骨折，避免骨折的危险因素,骨质疏松症的药物治疗,基础治疗 运动 钙剂 维生素D 饮食 维生素D用于治疗骨质疏松时，应与其他药物联合使用对症治疗 特殊治疗抑制骨吸收药物：促进骨形成药物：其它药物
15、：,钙的日推荐供给量,常用钙剂,钙含量 含1.0元素钙的量氯化钙 27% 2.7g磷酸钙 23% 3.0g碳酸钙 40% 2.6g葡萄糖酸钙 9% 11.1g乳酸钙 13% 7.7g,注意事项,无机钙吸收需要通过胃酸作用多次服用较一次服用吸收率高，并可在睡前加服一次维生素D是影响钙吸收的主要激素，补钙联合补维生素对治疗更有效。日摄入量大于g，可能出现毒副反应如血钙过高。,维生素,骨质疏松症患者负钙平衡的原因之一是由于肠道钙的吸收障碍，影响肠钙吸收最主要的激素是：1,25(OH)2D3,因此1,25(OH)2D3不足时，即使食物中含钙较多也会使钙吸收降低。,制剂及用量,1维生素D 用于骨质疏松每
16、日400800IU/日2. 活性D31(OH)D3 口服后很快被肠道吸收，一般0.51.0g/日,每日一次.1,25(OH)2D3 口服吸收迅速,半衰期3.5h,所以需要每日口服二次,通常为0.30.5g/日,注意事项,维生素D连续长期使用后,即使是治疗剂量,也会出现明显的血钙升高,一般每24周查血钙一次,必要时每周测一次,亦可查尿钙,若24h200mg应减量,若300mg应暂停药。,抑制骨吸收药物,双磷酸盐类 抑制破骨细胞活性、降低骨转换。目前用于防治以破骨细胞性骨吸收为主的各种代谢性骨病及高转化型（以骨吸收为主）骨质疏松症的主要药物之一。降钙素类 抑制破骨细胞活性、减少破骨细胞数量选择性雌
17、激素受体调节剂（SERMs）只用于女性，选择性作用于雌激素的靶器官，对某些组织表现为雌激素激动剂，而对另一些组织则表达雌激素的拮抗作用。雌激素类只用于女性，禁忌症：雌激素依赖性肿瘤、不明原因阴道出血、血栓性疾病、活动性肝病、结缔组织病,双磷酸盐（Bisphosphonate),双磷酸盐的作用特点：不仅能抑制破骨细胞活性和骨吸收，而且能增加骨量，使丧失的骨组织恢复。适用：原发性OP和继发性OP（高转换型）副作用：双磷酸盐在治疗中，伴有低的毒性，一般有轻度的胃肠道反应。其中带氨基的双磷酸盐可引起较重的胃肠道反应，如恶心、呕吐、胃痉挛、腹泻。有报道，阿伦膦酸钠的副反应达10%20%,其中1/2在胃肠
18、道，可引起食管炎、消化性溃疡。,降钙素,作用机理：1.抑制骨吸收作用：益钙宁直接作用于破骨细胞，(其内有CT受体)，主要通过蛋白激酶A（PKA）系统的信息传递，增加CAMP的数量，抑制破骨细胞复制和破骨细胞活性，同时抑制甲状旁腺、前列腺素E1、1,25(OH)2D3,破骨细胞活化因子对骨吸收的促进作用。2. 发挥镇痛效果及相关作用；益钙宁具有中枢性镇痛作用，增强肌肉收缩功能3. 减低血清钙作用：益钙宁降血钙作用与血钙值相关，血钙值越高，下降能力越强。副作用：1. 过敏症：有时出现浮肿、搔痒感、发热、寒战、全身乏力、哮喘炎，出现皮疹、寻麻疹 时应停药。偶可引起休克。2. 消化系统：有时出现恶心、
19、呕吐、腹泻、胃灼热，有时出现GOT、GPT上升3. 循环系统：有时出现颜面潮红、胸部压迫感、心悸。4. 神经系统：有时出现头痛。眩晕，步态不稳，出现手足搐搦、耳鸣。5. 其它：有时出现低钠血症，注射部位有时疼痛。注意事项：1. 益钙宁是多肽制剂，有引起休克症状的可能性，故对有过敏史及药物过敏症过敏体质者慎用。2. 动物试验：长期用益钙宁有增加垂体肿瘤发生率的报告。,选择性雌激素受体调节剂（SERMS）,TOMOXIFEN(他莫昔芬)第一代SERMS广泛治疗雌激素受体阳性的乳房癌中发现其有轻度的保护，绝经后妇女骨骼的作用。 第二代SERMS有Raloxifen droxifene idoxife
20、ne等。Raloxifene显示了保护骨密度，减少循环中胆固醇水平，不刺激子宫内膜增生，而且在乳房组织中有抗肿瘤的作用。 第三代SERMS CP336.156,预防骨丢失的作用更强，选择性更好，更安全。,雌激素类,目前实验及临床均证实激素替代疗法(HRT)能非常有效的预防PMOP 绝经后最初3年，骨量丢失速度最快，平均每年丢失率为23甚至更多，持续510年。因此一旦明确需要用雌激素替代治疗者，应争取早用，即绝经后立即使用，至少持续510年以上，甚至更长。适应症：1.绝经后OP2.围绝经期骨量减少3.卵巢功能早衰，先天性卵巢功能发育不全，反 复发生闭经，人工绝经4.老年妇女,促进骨形成药物,甲状
21、旁腺激素（PTH） PTH通过影响骨代谢而调节血钙，它既可促进骨吸收又可促进骨形成，治疗的效应 取决与PTH的剂量和时间，每日小剂量注射能增加动物和人的骨量，大剂量或持续输注可造成骨丢失。 小剂量rhPTH(1-34)有促进骨形成作用，适用于严重骨质疏松患者，治疗时间不宜超过2年。一般20g/d肌注，用药期间监测血钙水平。副作用：少数病历出现短暂轻微的高钙血症及注射部位局部反应，极少的病例产生中和抗体，有一例出现短暂的甲旁减(由于PTH和PTH受体的抗体)。,其它药物,活性维生素D 1羟维生素D（ -骨化醇）：肝功正常时 1，25双羟维生素D （骨化三醇）：不受肝肾功能影响中药 补肾壮骨中药,
22、泰济生国际健康管理,唑来膦酸(密固达)新型骨质疏松症治疗药及其临床地位 2010年8月11,在全球临床治疗骨质疏松的药物中，双膦酸盐类药物所占的比例达到了75%，但在国内，双膦酸盐类药物所占市场份额约在23%25%，低于钙制剂和活性维生素D3的44%47%。此外，还有降钙素类药物和激素替代疗法类药物，也在国内治疗骨质疏松药物家族中占有一席之地。从本期起，本版将依次分析双膦酸盐类药物、降钙素类药物和激素替代疗法类药物的市场表现。 双膦酸类药物是近20年迅速发展的抗代谢性骨病药物，已成为治疗骨质疏松症的一线治疗药物以及治疗高钙血症的标准药物。,双膦酸类药物已经历了三代产品: 第一代产品依替膦酸钠
23、氯屈麟酸二钠 第二代产品替鲁磷酸钠、帕米麟酸钠、伊班磷酸钠 第三代产品阿仑麟酸钠、利塞麟酸钠、唑来膦酸盐和埃本膦酸钠。 国外已有10个成熟品种用于临床， 国内，依替膦酸钠、氯屈膦酸钠、阿仑膦酸钠、帕米膦酸钠已获得国家颁发的新药证书和生产批件，产品上市后应用于临床治疗。帕米膦酸钠约占40%，阿仑膦酸钠占28%，氯屈膦酸钠占19.5%，依替膦酸钠占12.7%。第三代双膦酸类药物仍处于产品开发阶段。 目前新品种不断推出:赛诺菲安万特的替鲁膦酸钠、德国宝灵曼公司的埃本膦酸钠和日本山之内开发的英卡膦酸钠均已在国外获准上市销售。 20052010年双膦酸盐类抗骨质疏松有3个品种在美国已专利期满， 帕米膦酸
24、二钠（2005年） 替鲁膦酸二钠（2006年） 阿仑膦酸钠（2007年）,帕米膦酸钠,帕米膦酸钠抑制骨吸收作用比氯屈膦酸钠强10倍，比依替膦酸钠强100倍，原研药由瑞士汽巴嘉基公司开发，1987年在阿根廷以商品名Aminomux上市；1989年在英国上市，商品名为Aredia（阿可达）；1991年10月获得FDA批准，用于治疗恶性肿瘤并发的高钙血症、佩吉氏症，骨质溶解性转移和特发性骨质疏松症。帕米膦酸钠在美国的专利到期期限是2005年7月，目前世界范围的专利申请量仅为10余个，国内没有相关专利申请。1997年4月30日，我国已授权对诺华的帕米膦酸钠与水合物及粉针剂进行行政保护。 1996年，上
25、海医工院、南京药物研究所、合肥医工所分别研制成功，获得卫生部颁发的帕米膦酸钠二类新药证书。经小批量试产和期临床研究后，1998年12月，深圳海王药业取得了国药准字（1998）X-446、X-447文号生产原料药及其粉针剂，1999年3月浙江奥托康制药集团取得了原料药及其注射剂生产批件。至2006年，SFDA已审核批准国内13家企业生产该品种。此外，帕米膦酸二钠从2000年起进入我国肌肉骨骼类药物医院销售额的前10名，目前在我国骨吸收抑制剂市场占主要地位。 帕米膦酸钠在国内走势良好，占据着双膦酸类药物市场的主要份额。2005年国内药品批发领域的帕米膦酸钠市场为3481万元， 在临床中，癌症晚期患
26、者多发生骨转移，引起骨的溶解性破坏，而对多发性骨髓瘤患者溶骨性破坏发展更快，因此，“阿可达”已是改善肿瘤患者生活质量的药物之一，推动了这一市场进展。1999年，“阿可达”的全球销售额为5亿美元，同比增长了55.6%，2000年又比上一年增长了34%，已达6.632亿美元，2001年帕米膦酸钠的销售业绩为7.52亿美元，在全球畅销药品中位列第70名。 随着帕米膦酸钠专利期临近，诺华的新产品唑来膦酸已经迅速替代其地位，占据了高端 市场，成为诺华在这一类药物的中坚力量。,阿仑膦酸钠,阿仑膦酸钠是双膦酸盐类药物的新产品之一，由意大利Gentili率先研制成功，1993年在意大利首次上市。美国默克公司获
27、得转让后，1995年9月29日获得FDA批准在美国上市，适用于防治骨质疏松症，现已陆续在多国上市。1996年3月我国已授权对Gentili的阿仑膦酸钠片剂进行行政保护，1998年批准杭州默沙东产品“福善美”用于临床。 阿仑膦酸钠的临床疗效比帕米膦酸钠强10倍，可抑制破骨细胞的发展。2002年美国骨矿物质研究会上认为，阿仑膦酸盐是目前较为优越的药品，但是在应用监测中也逐渐暴露出其对消化道的不良影响。为改善和增加病人对药物的顺应性，便于患者口服，新的蜡状剂型和长效制剂被相继推出，均在美国和欧盟上市，与此同时，以色列梯瓦公司已着手阿仑膦酸钠非专利药市场开发。 阿仑膦酸钠是在全球市场，1999年销售额
28、突破10亿美元后，业绩平稳上升，2000年FDA批准追加治疗男性OP（老年骨质疏松症）适用症，又推动了阿仑膦酸钠的升温。2002年福善美在全球畅销药品中的排名进入18位，销售额为22.5亿美元；2003年市场销售额为26.77亿美元，同比增长18.98%；2004年达到了31.60亿美元；2005年达到了31.91亿美元；2006年19月为23.45亿美元， 1996年，重庆医工院、石家庄康平药研究所开发了二类新药阿仑膦酸钠，1998年石家庄制药集团欧意药业获得生产批文，商品名“固邦”,正式上市。同年，海南曼克星制药的“天可”也获准用于临床。目前，国内阿仑膦酸钠市场基本上已经形成了国产品、进口
29、品平分天下的局面。 虽然新一代双膦酸盐类药物疗效更好，但是，阿仑膦酸钠在全球仍有较好的市场，在国内是处于成长期的品种。市场上进口、合资的产品主要由意大利Merck Sharp & Dohme公司、杭州默沙东销售。国内市场除原研药福善美外，SFDA已审核批核国内12家企业生产该品种。但从中国药学会对国内重点城市样本医院统计数据看，该品种在市场中表现并不突出。阿仑膦酸钠美国专利在2007年8月期满，世界范围专利申请量仅为30余个，国内专利为注射用阿仑磷酸钠冻干粉针，是一个颇具竞争力的品种。,依替膦酸钠,依替膦酸钠是第一个上市的双膦酸盐代表性药物，亦称为羟乙膦酸钠，由美国宝洁公司和孟山都药厂开发，商
30、品名为Didronel。1977年，依替膦酸钠作为骨代谢调节剂在意大利首次上市，尔后在美国、加拿大、英国上市，20世纪90年代在日本上市，用于治疗变型性骨炎和恶性高钙血症，被医学界普遍认为是一种较为理想、应用较多的骨质疏松治疗药物。2000年和2004年，依替膦酸钠进入国家基本医疗保险药物目录。 依替膦酸钠的最大特点是对骨代谢具有调节作用，能广泛地结合于骨形成表面，临床中采用间歇、周期性加钙联合给药方式，防治原发性和绝经后骨质疏松症取得较好效果，已成为当前医学专家倾向性治疗方案。 1996年，中国华西医科大学开发了依替膦酸钠原料药及其片剂，获得卫生部颁发的新药证书。成都菊乐制药厂获SFDA批准
31、生产依替膦酸钠，商品名为“邦特林”。上海医工院与江苏天晴制药总厂合作开发了原料药及其片剂产品，1997年2月获得卫生部颁发的新药证书和生产批文，商品名是“依膦”。1998年以后，北京巨能制药、浙江海正药业、天津太平洋制药有限公司等企业获准生产依替膦酸钠原料药及其制剂。 从近两年国内市场看，依替膦酸钠在同类品种中起伏波动较小，但成长性不高，市场处于平稳态势。,氯屈膦酸钠,氯屈膦酸钠是芬兰利拉斯等制药厂开发的药物，1986年首次在芬兰上市，商品名为Bonefos，已在世界50多个国家地区上市。氯屈膦酸钠临床用于畸形骨炎、骨癌变及其所致的高钙血症，是治疗乳腺癌引起骨病的一线药物；还能抑制老年人骨质丢
32、失或减缓骨质丢失的速度，降低骨质疏松所导致的脊椎骨折风险。 1992年，氯屈膦酸钠在我国通过临床验证后获准进口销售，商品名为“骨膦”。1998年，上海医药工业研究院、南京制药厂合作开发成功后，获SFDA颁发的新药证书和生产批件，生产原料药、片剂、胶囊和注射剂，商品名为“洛屈”。国内具有生产批件的厂家还有哈药集团三精北方制药厂的胶囊（片剂）“迪盖纳”、广州白云山明兴制药的胶囊（注射剂）“德维”、金陵药业南京金陵制药厂的注射剂。氯屈膦酸钠在同类品种中具有许多优点，是间歇、周期性给药的又一药物，因此在该大类中占据了一定市场份额。,唑来膦酸：高端新武器,摡 况: 唑来膦酸是异环型第三代双膦酸类药物，是
33、诺华研制开发的新品种，2000年10月首先在加拿大获准上市，2001年5月在英国上市，2001年8月获美国FDA批准，商品名为Zometa。2002年2月，FDA又批准了其新的适应症，用于包括恶性肿瘤引起的高钙血症以及多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移的治疗。迄今为止，该药已在包括欧盟、美国、瑞士、巴西、加拿大和澳大利亚等的60多个国家上市。 从诺华公布的经营销售情况看，帕米膦酸钠已不是世界七大药品市场的主推品种，而是作为换代产品去占据高端市场，成为诺华在这一类药物的中坚力量。2005年，唑来膦酸钠销售额为12.24亿美元，同比上年增长了12.24%，2006年19月市场销售额为9.44亿美元，同比增
34、长4%。目前，SFDA已批准了江苏正大天晴药业、扬子江药业集团、国药集团国瑞药业等12家企业生产原料药及制剂。但由于市场开发力度不够，因此唑来膦酸在国内的销售额较小。,2018/7/13,55,唑来膦酸（密固达） 作用机理,双膦酸盐类药物能通过改变破骨细胞活性及其功能而抑制骨再吸收并提高骨矿物密度，瑞士诺华制药有限公司开发的唑来膦酸（密固达）还具对法呢基焦磷酸盐合成酶的高度亲和力及对骨矿物的强力亲和性，表现出作用强、显效快且作用时间长的重要特性。患者依从性是双膦酸盐类药物治疗成功的关键，但目前口服双膦酸盐类药物治疗的1年持续用药率仅在18 78，新近获得欧美药政当局批准的以一年1次不少于15
35、min静脉内推注方式给药的唑来膦酸（密固达），在确保依从性、由此减少骨质疏松症相关骨折风险方面具有相当优势,2018/7/13,56,唑来膦酸（密固达）临床效果,唑来膦酸（密固达）治疗3年间显著提高了受试者的髋部、腰椎和股骨颈处的骨矿物密度，具体数值分别是提高6.0、6.7和5.1 。唑来膦酸（密固达）治疗可显著降低非椎骨骨折、任何临床骨折、多次椎骨骨折和身高降低的发生率。在2127例发生髋部骨折后拒绝继续使用口服双膦酸盐类药物的50岁以上男子(占全部受试者的24)和女性患者中,改用唑来膦酸（密固达）一年1次给药,能够提高骨矿物密度并降低新总骨折发生率和死亡率,2018/7/13,57,唑来膦
36、酸（密固达）临床地位,唑来膦酸（密固达）一年1次静脉内推注治疗已被临床证实对降低椎骨和非椎骨骨折风险均高度有效，它尤其适用于不能耐受或不能依从口服双膦酸盐类药物治疗，包括存在明显胃肠道副反应、难以记住用药时问、难以吞咽固体制剂;世界范围内获准治疗骨质疏松症的第一个和唯一一个一年1次用药物，也是目前已获欧美药政当局许可在产品标签中标明能够提高所有骨质疏松症最常影响部位，包括髋部、腰椎及腕、臂、腿和肋骨等处骨强度，并减少这些部位骨质疏松性骨折风险及预防近期已发生过1次髋部骨折患者再发生新的临床骨折的第一个骨质疏松症治疗药物。,2018/7/13,58,唑来膦酸（密固达）用法用量和不良反应,本品为处
37、方药，用于治疗骨质疏松症和变形性骨炎。推荐剂量:为一次静脉滴注5mg唑来膦酸，滴注时间不 得少于15分钟。静脉给予本品后不良反应主要包括: 流感样症状(11.9%)， 发热(6.8%)，头痛(6.2%)， 恶心(5.6%)，骨痛(4.5%)， 肌痛(6.2%)，关节痛(4.0%)。 所出现的这些主要症状可在发作后的4天内逐渐消失。本品不可与任何含钙溶液接触。不能与其他治疗药物混合或同时静脉给药。一次一瓶 。,2018/7/13,59,唑来膦酸（密固达）规格及价位,包 装透明塑料瓶包装 1瓶/盒 规 格100ml:5mg 剂 型注射液进 价1520元/瓶/盒售 价3800元/瓶/盒,骨质疏松的克星 密固达,病例讨论,彭某，女，62岁，2005年11月2日就诊。诉10年前开始有轻度腰部酸痛，渐至双下肢并足底持续疼痛，每因劳累或着凉加重。近月来腰部酸痛加剧，彻夜不眠，双下肢酸胀麻木，无活动受限。实验室检查：血钙1.8mmol/L。影像学检查：X线摄片第24、45腰椎体前缘舌唇样骨质增生。诊断为腰椎骨质增生。,思考题,1 该病最可能的诊断是什么？2 为进一步明确诊断，还应该作哪些检查？3 对于本病最具有诊断价值的检查是什麽？,Thanks,
