1、内科抗菌药物的合理使用,上饶市立医院临床药学室 姜继锋,各类抗菌药物特点及选择,1,2,3,抗菌药物与微生物之暗战,抗菌药物临床应用之管理,第一部分 抗菌药物临床应用管理,经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。,非限制使用,与非限制使用级抗菌药物相比较，该类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制级药物使用。,限制使用,1.具有明显或严重不良反应2.需要加以保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物3.新上市不足五年的抗菌药物，其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物的；4.药品价格昂贵的抗
2、菌药物,特殊使用,(一)抗菌药物分级管理制度,医疗机构和医务人员应当严格掌握使用抗菌药物预防感染的指证。预防感染、治疗轻度或者局部感染应当首选非限制使用级抗菌药物；严重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只对限制使用级抗菌药物敏感时，方可选用限制使用级抗菌药物。严格控制特殊使用级抗菌药物使用。特殊使用级抗菌药物不得在门诊使用。,5,抗菌药物分级管理,抗菌药物分级管理,临床应用特殊使用级抗菌药物应当严格掌握用药指证，经抗菌药物管理工作组指定的专业技术人员会诊同意后，由具有相应处方权医师开具处方。 特殊使用级抗菌药物会诊人员由具有抗菌药物临床应用经验的感染性疾病科、呼吸科、重症医学科、微生物检验科
3、、药学部门等具有高级专业技术职务任职资格的医师、药师或具有高级专业技术职务任职资格的抗菌药物专业临床药师担任。因抢救生命垂危的患者等紧急情况，医师可以越级使用抗菌药物。越级使用抗菌药物应当详细记录用药指证，并应当于24小时内补办越级使用抗菌药物的必要手续。,6,我院特殊使用级抗菌药物临床使用管理流程,7,(二)相关控制指标,综合医院门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，急诊患者抗菌药物处方比例不超过40%，住院患者抗菌药物使用率不超过60% ，抗菌药物使用强度力争控制在每百人天40DDDs以下,加强微生物标本检测和细菌耐药监测,住院病例抗菌药物使用前微生物标本送检率：,特殊使用级抗菌药物 送检
4、率80%,限制使用级抗菌药物 送检率50%,接受抗菌药物治疗 送检率30%,诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药按照药物的抗菌作用、适应证、体内特点和不良反应选择用药综合患者生理、病理状况制订抗菌药治疗方案,(三)抗菌药临床应用的基本原则,10,抗菌药物的使用应严加控制或尽量避免的情况：预防用药、局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查明者等选用适当的给药方案和疗程应强调综合治疗的重要性,抗菌药临床应用的基本原则,11,联合应用抗菌药应有明确的指征：病原菌尚未查明的严重感染；单一抗菌药不能有效控制的混合感染；单一抗菌药不能有效
5、控制的重症感染；较长期用药细菌有可能产生耐药性者；联合用药使毒性较大药物的剂量相应减少。,抗菌药临床应用的基本原则,12,第二部分 各类抗菌药物特点及应用,药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC024T1/2V(分布容积)CL(清除率),PK/PD参数,药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应),PK/PDCmax/MIC AUC024/MIC %TMIC,14,15,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依
6、赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B,多数-内酰胺类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉素,头孢曲松、阿奇霉素、四环素、糖肽类、氟康唑,主要参数AUC0-24/MICCmax/MIC,主要参数 TMIC,主要参数 AUC/MIC,浓度依赖性抗菌药物1日量1次给予时间依赖性抗菌药物TMIC不增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间 或持续给药改变给药方法, 有助于克服细菌耐药限制,如何将PK/PD应用于临床?,特殊生理病理状态抗菌药物应用,常用抗菌药物在组织的分布,骨组织 克林霉素 林可霉素 骨/血=1-2倍 磷霉素 喹诺酮类 前列腺 喹诺酮类 大环内酯类 四环素
7、 SMZ-TMP 胆汁 哌拉西林 头孢哌酮 胆汁/血=8-10 美洛西林 头孢曲松 =10 四环素 多西环素 =10 红霉素 =8-25,临床常用抗菌药物,-内酰胺类抗生素氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物,-内酰胺抗生素,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类 头孢烯类 单环类 头霉素,多数为时间依赖性抗生素。 对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有PAE。TMIC对治疗效果有较好预见作用。当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。5. 半衰期普遍较短，需多次给药。不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关。,-内酰胺类药效学特点,青霉素类抗生素1. 青霉素G2. 苯氧
8、青霉素（包括青霉素V等）3. 耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等）4. 广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林等）5. 抗假单胞菌青霉素（羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林等）6. 主要作用革兰氏阴性杆菌的青霉素（美西林、替莫西林等）,头孢菌素抗菌活性比较,* 部分对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性,第一代头孢菌素 主要作用于需氧革兰阳性球菌（肠球菌耐药），仅对少数革兰阴性杆菌有一定抗菌活性。,均具有不同不同程度肾毒性；对-内酰胺酶不稳定；血半衰期大多较短，不易进CSF（脑脊液）,头孢硫脒 体外对肠球菌有抗菌活性,第一代头孢菌素,第二代头孢菌素 对革兰阳性球菌的活性与第一代
9、相仿或略差，对部分革兰阴性杆菌亦具有抗菌活性;对绿脓无活性。肾毒性降低。,头孢呋辛低毒、耐酶、入脑,第二代头孢菌素,第三代头孢菌素,第三代头孢菌素 头孢他啶和头孢哌酮,除肠杆菌科细菌外对铜绿假单胞菌高度抗菌活性;头孢他啶： 目前头孢菌素中抗铜绿假单胞菌、沙雷菌属最强，也远比哌拉西林强。头孢哌酮： 在胆汁浓度高。主要治疗由铜绿和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌所致感染。 戒酒硫反应、凝血功能障碍突出,常用者为头孢吡肟，它对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿，对铜绿假单 胞菌的作用与头孢他啶相仿；对金葡菌等的作用较第三代头孢菌素略强。对头孢菌素酶（AmpC酶）稳定可用于中性粒细胞减少致难治性感染,第
10、四代头孢菌素,氨曲南,单环 -内酰胺类,窄谱：只对需氧阴性菌有效，包括铜绿假单胞菌耐酶、低毒、入CSF与青、头孢无交叉过敏，不必皮试对青、头孢过敏者G菌感染作为氨基糖苷类不能耐受者的替代品用于免疫缺陷者、肝肾功能不全者感染,头霉素类 （美唑、西丁、米诺）,抗菌特点 对超广谱内酰胺酶(ESBL)稳定 对厌氧菌有效适应证 超广谱内酰胺酶(ESBL)的阴性菌感染 需氧菌与厌氧菌混合感染如腹盆腔感染,-内酰胺酶抑制剂,酶抑制剂品种 舒巴坦 （Sulbactam)对不动杆菌属具良好抗菌活性 克拉维酸（Clavulanic acid) 他唑巴坦（Tazobactam) 抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦内酰
11、胺类+酶抑制剂作用对厌氧菌有良好的抗菌活性，适用于因产内酰胺酶而对内酰胺类药物耐药的细菌感染，需氧菌与厌氧菌的混合感染。,碳青霉烯类,碳青霉烯类抗生素对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌(包括铜绿假单胞菌)和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。,（亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南-倍他米隆等）适用多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染特别是绿脓、鲍曼不动。厌氧菌与需氧菌混合的重症感染,注意：用于铜绿假单胞菌所致感染时，需注意在疗程中某些菌 株可出现耐药。,亚胺培南-西司他丁 可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良
12、反应，故不适用于治疗中枢神经系统感染。,美罗培南、帕尼培南-倍他米隆 可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者。仍需严密观察抽搐等严重不良反应。,氨基糖苷类,1、由链霉菌属培养液获得者链霉素卡那霉素妥布霉素核糖霉素2、由小单孢菌属滤液中获得者庆大霉素 西索霉素小诺霉素福提米星达地米星3、半合成阿米卡星 奈替米星 地贝卡星异帕米星,氨基糖苷类, 假单胞菌的联合治疗,-优选抗假单胞菌活性强者阿米卡星, 肠球菌感染性疾病的联合治疗,-抗肠球菌活性强者庆大霉素,大环内酯类,共性：（1）窄谱：球菌，部分厌氧菌，军团菌属，支原体，衣原体等，（2）组织中浓度相对高（3）经胆汁排泄（4）有PAE（5）毒性低（
13、6）不易透过血脑屏障（7）不同程度交叉耐药。注意：（1）适于中、轻度感染（2）避免与繁殖期杀菌剂合用（3）孕妇和肝功能不全者不宜选用本类酯化物（4）为肝脏药物代谢酶抑制剂，可使茶碱、华法令、卡马西平在肝内代谢降低。,大环内酯类的分类结构常用品种新开发品种十四元大环 红霉素 Roxithromycin(RXM)罗红霉素 竹桃霉素 Clarithomycin(CAM)甲基红霉素 Dirithromycin(DRM)地红霉素 Flurithromycin(FUM)氟红霉素十五元大环 Azithromycin(AZM)阿奇霉素十六元大环 白霉素 Rokitamycin(RKM)罗他霉素 麦迪霉素 Mi
14、ocamycin(MOM)美欧卡霉素 螺旋霉素 交沙霉素,喹诺酮类,各代喹诺酮类药物的主要发展趋势,氟喹诺酮类优点,（1）抗菌谱广，抗菌活力强，（2）多数半衰期长，组织体液浓度高，（3）多数有口服和静脉制剂，适合序贯疗法，（4）具有明显PAE，（5）与其他抗菌药物无明显交叉耐药，（6）产品价格低于其他半合成抗生素。,主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，肠道感染，皮肤软组织，骨及关节感染等肠道感染和伤寒 志贺菌引起的菌疾，鼠伤寒、猪霍乱肠炎沙门菌引起的胃肠炎 沙门菌引起的伤寒和副伤寒,临床适应症,泌尿生殖系统感染 单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎 铜绿假单胞菌性尿道炎 前列腺炎呼吸系统感染
15、青霉素耐药的肺炎链球菌感染 支原体、衣原体肺炎，嗜肺军团菌 由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，亦可用于耐链霉素、异烟肼的 结核杆菌, 用作第二线药物治疗结核病。,临床适应症,卫生部38号文件规定,经验性治疗可用于肠道感染社区获得性呼吸道感染社区获得性泌尿系统感染其他感染性疾病参照药敏试验结果或细菌耐药监测结果严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药,喹诺酮类不良反应,中枢神经系统：抑制氨基丁酸GABA与受体结合，使神经兴奋阈值降低，产生中枢神经系统兴奋光敏反应：(C8卤素元素有关)关节损害与跟腱炎：幼龄动物关节软骨损害心脏毒性: QT 间期延长肝毒性: ALT/AST升高溶血反应: Tem
16、afloxacin综合征 干扰糖代谢（糖尿病人应用注意）,高危：老年人，同时使用非甾体类抗炎药或茶碱的人群，癫痫病史，脑外伤，低氧血症患者。,Child pugh C级和转氨酶升高大于5倍正常值上限患者禁用莫西沙星,全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物,相互作用,含有镁、铝、铁、钙、锌等金属离子的口服制剂均可导致口服喹诺酮类药物的生物利用度和血药浓度大幅度降低。有文献报道，同时服用含金属离子的药物可使环丙沙星的吸收减少90%，在服用抗酸剂前2h或4h后服用上述药物，则影响轻微。新的氟喹诺酮类药物受影响的程度相对较小，一般认为，钙离子制剂对莫西沙星、加替沙星的吸收影响不明显。,常用品种万古霉素、去
17、甲万古霉素、替考拉宁,对所有革兰阳性菌具有抗菌活性，适用于耐甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。去甲万古霉素或万古霉素口服，可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。,糖肽类,四环素类（米诺环素、多西环素）林可酰胺类（林可、克林）硝基咪唑类（甲硝唑、替硝唑和奥硝唑等）磷霉素 福霉素（夫西地酸）利福霉素类,其他类,抗真菌药物,选药主要根据感染的病原体定多数念珠菌（除光滑、克柔），我国首选还是氟康唑，因为敏感和经济；但如
18、果有粒缺存在或以前用过氟康唑，则建议选择棘白菌素类如卡泊芬净。如果是曲霉，首选唑类如伏立康唑和伊曲康唑，也可选择棘白菌素类。如果是毛霉，建议选择两性霉素B。,第三部分 抗菌药物与微生物之暗战,细菌耐药：全球性困惑,耐药-永恒，不耐药-暂时。使用不当是造成耐药的最重要因素使用抗菌药物同时务必考虑耐药后果追求临床疗效与减缓耐药产生同样重要,临床常见耐药菌变迁,近年来临床上发现耐药细菌变迁：A耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高； 凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多；B耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围传播；C耐万古霉素肠球菌（VRE）感染出现；D超广谱-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌显
19、著增多 肺炎克雷白菌和大肠埃希菌等E头孢菌素酶（AmpC酶）耐药细菌感染出现。 阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸椽酸杆菌等。FMDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌。,Why?,耐药是选择出来的,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,耐药机制 有关抗菌药物 产生的主要细菌产生各种灭活酶 -内酰胺酶 -内酰胺类 GNR、葡萄球菌、淋球菌氨基糖苷钝化酶 氨基糖苷类 GNR、葡萄球菌、肠球菌氯霉素乙酰转移酶 氯霉素 GNR、葡萄球菌靶位改变PBPs改变 -内酰胺类 MRSA、PRSPDNA旋转酶改变 喹诺酮类 GNRRNA多聚酶
20、改变 利福平 GNR 、葡萄球菌、链球菌、 奈瑟菌 合成D丙氨酸 D-乳酸，阻结合 万古霉素 VRE泵出增多 -内酰胺类 GNR 、葡萄球菌、链球菌、 喹诺酮类 支原体膜通透性减少 喹诺酮类 GNR 氨基糖苷类生物膜形成 多数抗菌药 铜绿假单胞菌等,药敏结果报告,敏感（S）：是指分离菌株能被使用推荐剂量在感染部位通常可达到的抗菌药物浓度所抑制中介（I）：其抗菌药物 MIC 接近于血液和组织中通常可达到的水平，而抗微生物药治疗的反应率可能低于敏感株。“中介”分类意味着药物在生理浓集的部位具有临床效力(如尿液中的喹诺酮类和-内酰胺类)或者可用高于正常剂量的药物进行治疗(如-内酰胺类)耐药（R）：是
21、指分离菌株不被常规剂量用药通常可达到的药物浓度所抑制，和/或证明抑菌环直径落在可存在某些特定的微生物耐药机制范围(如-内酰胺酶)，并且治疗研究显示药物对分离菌株的临床疗效不可靠,下列抗生素/微生物组合在体外可出现活性，但在临床上无效，不应报告敏感,天然或固有耐药的菌属或菌种,有些菌属和菌种对某些抗菌药物天然耐药或固有耐药。因此，若药敏试验的结果为敏感应予以怀疑，有必要重复药敏试验和重新鉴定菌种，同时，细菌天然耐药也可作为菌种鉴定的辅助手段之一。,耐药性动态观察,随着用代头孢菌素治疗时间的延长，肠杆菌属、枸橼酸杆菌属和沙雷菌属可发展为耐药。 最初分离的敏感菌株在开始治疗34天内可变为耐药，因此对
22、重复分离菌株应重新进行药敏试验。在长期用抗生素治疗过程中铜绿假单胞菌可能发生耐药，因此，初次分离的敏感菌株在治疗34天后可能发生耐药。测试重复分离菌株可能是必要的。,已经培养阳性的患者为何还要定期做重复的培养,耐药性动态观察,由铜绿假单胞菌引起的严重感染，青霉素类药物若敏感则需提高治疗剂量。对这种感染，用单一抗菌药物常致临床治疗失败，应考虑增加体外对铜绿假单胞菌有抗菌活性的第2种药物（如氟喹诺酮类、氨基糖苷类）长期应用喹诺酮类治疗过程中，葡萄球菌属可发展其耐药性。因此，最初敏感的分离株在开始治疗3-4天后可以变为耐药，应对重复分离株测试药敏试验。,已经培养阳性的患者为何还要定期做重复的培养,特
23、殊耐药表型,MRSESBL克林霉素诱导耐药高水平氨基糖甙类耐药性肠球菌耐万古霉素肠球菌,MRS,对于苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌(SAU)、凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)，头孢菌素、 -内酰胺 -内酰胺酶抑制剂复合物和碳青霉烯类药物的药敏结果，按常规药敏结果解释标准进行报告。对于MRSA及MRSCN，其他-内酰胺类抗生素，如青霉素类、 -内酰胺 -内酰胺酶抑制剂复合物、头孢菌素、和碳青酶烯类，可能会出现体外有抗菌活性，但临床治疗无效。对于这些药物应该报告耐药或不发报告。,高水平氨基糖甙类耐药性肠球菌与耐万古霉素肠球菌,高含量庆大霉素（每纸片120ug）或链霉素（每纸片300ug）的纸片可以用于筛
24、选，耐药表明当青霉素（或糖肽类）联合氨基糖甙类抗生素治疗时，不会对该肠球菌菌株产生协同效果 肠球菌对庆大霉素高水平耐药时，也对阿米卡星、卡那霉素、奈替米星和妥布霉素耐药高耐青霉素类、高耐氨基糖甙类、高耐万古霉素肠球菌造成重症感染，如心内膜炎、脑膜炎、严重肺炎、败血症等，治疗非常困难,关于细菌耐药性的对策,存在耐药机制：耐药监测，合理使用抗生素，避开耐药机制。药物的诱导和选择作用：抗生素限制、控制和交替使用，降低选择性压力。耐药突变株的播散：感染控制、消毒隔离措施,关于抗菌药物合理应用的几点建议,重视病原学1、经验用药不可避免2、经验用药的基础是循证医学3、经验用药之前留取标本（血、尿、痰）4、有了病原学结果改目标性用药,经验性抗菌药物选药依据,院内或院外感染最可能的病原菌本地区及所在医院细菌的耐药动态所选抗菌药物是否对可能的致病菌有效PK/PD基本知识（半衰期、到达病灶浓度.）是否存在免疫低下有无肝肾功能减退,纠正不正确的用药习惯,1、可用口服不用静脉2、可以单用不用联合3、避免同一类药物多种联合4、避免同一类药物之间换药5、避免无指征地使用高档抗生素6、按照PK/PD的原理正确给药,谢谢！,
