1、泛耐药背景下抗感染治疗如何选择,简介,耐药背景抗感染治疗选择困惑与挑战,GPC感染诊断面对的问题,GPC在临床上致病地位常被忽视，尤其是凝固酶阴性葡萄球菌常被“误”认为污染菌GPC在菌血症、心内膜炎、骨髓炎、皮肤软组织感染、外科手术部位感染的致病地位被忽视不规范的标本采集、送检常导致微生物结果难以判断宜更关注无菌部位标本采集、避免引流导管（无菌部位引流管）的标本采集、注意无菌部位标本的细菌学评估（如至少两套血培养、脑脊液、骨髓等）,粒细胞缺乏伴发热,粒细胞缺乏伴发热,粒细胞缺乏伴发热,GNB感染临床诊治与挑战,数据大多来自大型医院耐药细菌及趋势不断增加可选择药物受限联合药敏结果及治疗效果判断,
2、临床面临问题1、革兰阴性菌占临床分离的近3/4-“阴盛阳衰”,8,革兰阴性菌73（61709/84572）,革兰阳性菌27（22863/84572）,胡付品, 中国感染与化疗杂志 2014; 14(5):,CHINET 2013,临床分离菌中革兰阴性杆菌所占比例（%）,9,中国碳青霉烯类耐药克雷伯菌属（CRE）显著上升趋势,CHINET Data,临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重,10,不动杆菌属对多数抗菌药的耐药率50%,CHINET 2009 - 2012,临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重,耐药革兰阴性菌对临床造成严重威胁CRE被列为“紧急威胁”MDRAB、MDRPA“严重威胁”,
3、11,临床面临问题3、XDR治疗棘手，甚至束手无策,XDR细菌感染率和死亡率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题XDR感染的诊治国内外尚缺乏大型临床研究数据的支持临床医生对XDR感染的诊断、治疗和预防控制存在诸多困惑国际上也几乎没有专门针对XDR治疗策略的共识和指南,XDR致病菌的定义,MDR（multidrug resistance，多重耐药）对3类抗菌药物至少一个药物不敏感XDR（extensive drug resistance，广泛耐药）对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗菌药物不敏感PDR（pandrug resistance，泛耐药）对所有抗生素不敏感,Falaga
4、s ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.,主要指革兰阴性菌,治疗原则,XDR-GNB感染的抗菌治疗原则,根据MIC值选择药物,早期联合用药,PK/PD指导合理用药,为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：,1,2,3,4,联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性,高度耐药的抗菌药不应该用于联合,病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用,两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,
5、联合用药时抗菌药物应具备的条件,多粘菌素,分为多粘菌素B及多粘菌素E（colistin 黏菌素），临床应用的多为多粘菌素E。多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性，因为近年来细菌耐药率上升迅速，多粘菌素的临床应用在国际上又受到重视，主要用于各类XDR革兰阴性菌如XDRAB、CRE感染的治疗。该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用。该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测。国际上推荐的剂量为多粘菌素E每天2.5mg/kg5mg/kg或每天200万U400万U（100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐8
6、0mg），分24次静滴。常与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素等合用。目前国内暂无多粘菌素供应，临床应用经验少。,17,为何粘菌素单药治疗临床疗效不佳？,粘菌素治疗258例MDR和XDR革兰阴性菌感染的回顾性分析,1.多变量分析：每日更高剂量粘菌素可增加生存率(P = 0.009),2.单变量分析死亡率：,Falagas ME, et al. IJAA 2010; 35:194.,多粘菌素问题1、剂量问题： 多大剂量合适？,18,粘菌素异质性耐药和鲍曼不动杆菌耐药率全球报告,J Antimicrob Chemother 2012; 67: 16071615,异质性耐药率为19100%耐药率为046%
7、,问题2、异质性耐药问题,舒巴坦及含舒巴坦的合剂,因内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。通常舒巴坦的剂量不超过4.0g/天，对CRAB感染国际上推荐可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。肾功能减退患者，需调整给药剂量。头孢哌酮/舒巴坦治疗CRAB感染常与替加环素、米诺环素、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为3.0g （头孢哌酮2.0g舒巴坦1.0g）q8h或q6h，静脉滴注。氨苄西林/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内应用少。,碳青霉烯类,近
8、年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。通常碳青霉烯类不单独用于XDR革兰阴性菌感染的治疗。有研究提示碳青霉烯类可用于MIC4 mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，需大剂量给药（如美罗培南2g q8h）、延长静脉滴注时间至23 h。常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素等联合应用。PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。,
9、21,15项研究中50例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果,碳青霉烯类MIC (ug/ml),例数,治疗成功例数,治疗失败例数,治疗失败率(%),总数,小计,b P = 0.02, OR = 7.5, 95%置信区间 = 1.32-42.52.,碳青霉烯类可否用于CRE的治疗？,不同MIC水平的CRE对碳青酶烯类的疗效不同,Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012, 25: 682,22,碳青霉烯类不单用治疗MIC4mg/L菌株的感染， 4 mg/L菌株尽量避免单用 碳青霉烯类治疗CRE应注意以下几点：碳青霉烯类 MIC 8mg/L）与其他抗菌药联合如多粘
10、菌素、替加环素、氨基糖苷类大剂量、延长输注时间（34小时）,Daikos 17:1135.,碳青霉烯类可用于CRE的治疗，但是带“尾巴”,亚胺培南联合舒巴坦对产OXA-23酶CRAB无协同作用,Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No. 4 July 2011,OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶,342株CRAB产OXA-23酶322株,JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,. 2007, 40544057,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 2.Dryden M. J Antimicrob C
11、hemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4. 3.Bassetti M et al.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2: ii5ii14,CFDA批准替加环素用于以下感染性疾病的治疗,体外药敏结果证实，替加环素广谱抗菌且对常见耐药菌高度敏感,广谱抗菌活性：包括G+，G-，厌氧菌，非典型病原体强效对抗耐药菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs,复杂性腹腔内感染（cIAI）复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSTI）社区获得性细菌性肺炎（CABP）,替加环素,第一个甘氨酰环素类抗菌药有效抑制细菌蛋白质的合成,常用给药方案为首剂100mg
12、，之后50mg q12h静脉滴注。初步研究提示，增加替加环素的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步的临床研究明确增加剂量的疗效及安全性。主要不良反应为胃肠道反应。,*MIC2mg/L,Sader HS, Jones RN. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 76(2): 217,替加环素对全球分离临床株的体外抗菌活性（2011）,n=22005,替加环素为基础联合其他抗菌药物治疗MDR鲍曼不动杆菌感染具有协同作用,对2011年1月2012年1月来自全国不同省份12家医院分离自不同患者的57株多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)进行研究测定替加环素
13、分别联合美罗培南、阿米卡星、环丙沙星、粘菌素、舒巴坦的体外联合效应,王凤娟,等.中国临床药理学杂志.2013;29(5)：345-349.,替加环素分别与5种类抗菌药物联合的体外抗菌活性及部分抑菌浓度(FIC)*指数分布(n=57),*FIC是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数；评价标准：FIC0.5为协同作用；0.54为拮抗作用,Principe L,et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2009;8：18.,一项对21株自ICU患者分离的MDR鲍曼不动杆菌进行的研究，分析替加环素与7种常用抗生素(阿米卡星、多粘菌素、亚胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨
14、苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)联用的体外相互作用,替加环素联合其他抗生素，有效降低对MDR鲍曼不动杆菌的MIC值,多粘菌素联合替加环素方案对于全耐药鲍曼不动杆菌杀菌作用更持久、有效,替加环素时间杀菌试验,多粘菌素时间杀菌试验,多粘菌素/替加环素时间杀菌试验,一项通过测定替加环素联合多粘菌素治疗感染全耐药鲍曼不动杆菌的动物肺炎模型，研究替加环素联合多粘菌素的有效性的临床研究,Control组：未使用抗菌治疗方案,Mutlu Yilmaz E,et al.Int J Antimicrob Agents. 2012;40(4)：332-6.,多粘菌素联合替加环素方案，对全耐药鲍曼不动杆菌表现杀
15、菌作用更持久，8h内(除稀释到1/4MIC的浓度外)几乎抑制全耐药鲍曼不动杆菌生长,关于替加环素单药或联合方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的临床研究,一项回顾性2009年1月至2010年7月，纳入33例重症感染耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染患者接受替加环素单药或替加环素联合方案的临床治疗结果的研究,Infection IF：2.7(2011),Guner R,et al.Infection. 2011 Dec;39(6):515-8.,替加环素单药或联合方案,替加环素联合氨基糖苷类治疗方案,替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗方案,临床治疗成功率(%),15/22,6/9,21/33,Guner
16、R,et al.Infection. 2011 Dec;39(6):515-8.,替加环素联合治疗方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的临床成功率高,替加环素联合治疗方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染临床成功率超过65%,32,II期临床试验提示增加替加环素给药剂量提高治疗HAP的疗效（n=108）,治疗结束后10至21天评估临床反应，定义为治愈、治疗失败或不确定,Ramirez J, ACC 2013; 37(4):1756-1762,XDR肠杆菌科细菌感染的治疗方案推荐,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,小 结,XDR细菌感染率和死亡率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题针对XDR感染治疗，需采用早期联合的治疗方案，并根据致病菌株的Mic和药物Pk/Pd选择合适的治疗方案针对XDR的肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌，推荐以替加环素和多粘菌素为基础的联合方案,谢 谢,
