1、一例糖尿病足&糖尿病周围神经病变,李桃园2012-12-7,郭*，女，76岁，1187843主诉：多饮、多尿27年，左足第二趾坏疽3个月,个人信息,现病史,现病史,高血压史45年，血压最高220/110mmHg，目前硝苯地平控释片和缬沙坦治疗，血压控制在140-150/100mmHg。冠心病史4年，未予药物治疗。脑梗塞史1次，未留有后遗症。痛风史3年曾口服苯溴马隆治疗，目前尿酸控制在正常范围已停药，无关节炎发作。骨质疏松史5年，口服骨化三醇0.25ug qd治疗。右眼白内障术史3年，30余年前出现尿路感染，此后时有复发。,既往史,食物药物过敏史：无药物不良反应史：无个人史：无吸烟、饮酒史，其他
2、无特殊,婚育史：29岁结婚，育有1子1女，孕2产2，顺产，无巨大儿生产史，儿子患2型糖尿病。配偶体健，女儿1年前死于心肌梗死。月经初潮18岁，停经60岁，量中等，无痛经史。家族史：父母早逝，病因不详，兄弟姐妹4人，1妹1弟分别于40、50岁左右患糖尿病，目前口服药物治疗，否认高血压、冠心病等其他慢性病家族史。,体温37，脉搏82次/分，呼吸20次/分，血压190/90mmHg，腰围97cm，BMI 27kg/m2发育正常，腹型肥胖，轻度营养不良，神志清楚，无黑棘皮，全身无紫纹；甲状腺无肿大，心脏、肺部、腹部查体无异常；左下肢活动受限，其余肢体活动自如，双足背动脉未扪及，左足第二趾远端关节变黑呈
3、干性坏疽，近端及足背、足底皮肤红肿，第一、第二趾间隙有少量粉红色渗出液，第一、二、三趾关节皮肤破溃，无渗出；四肢肌张力未见异常，双下肢无浮肿。,查体,老年女性，慢性起病，病程较长，出现多种慢性并发症；27年前起病时出现“三多一少”，口服降糖治疗，5年前因血糖控制不佳改为胰岛素治疗，2年前双下肢动脉闭塞行支架术，3个月前左足第二趾远端皮肤撕除后出现局部破溃、逐渐变黑，且近期因严格控制饮食反复出现低血糖反应；既往高血压病史40年，脑梗塞史16年，无后遗症，冠心病史5年余，痛风史2年。,病例特点,糖尿病性足合并感染（wagner分级4级）；2型糖尿病伴血糖控制不佳；糖尿病肾病；糖尿病视网膜病变；药物
4、性低血糖；高血压3级很高危；冠心病；双下肢动脉支架术后；右眼白内障术后；陈旧性脑梗塞；骨质疏松。,初步诊断,用药史,ESR 85 mm/h血常规 WBC 12.51109/L，NEUT 9.55109/L，NEUT% 76.3%，RBC 3.261012/L，HGB 95g/L，HCT 29.5%，PLT 359109/L血生化 ALB 31g/L，CR 107umol/L，CHO 4.27mmol/L，TG 0.92mmol/L，HDL-C 0.95mmol/L，LDL-C 2.54mmol/L，K 3.1mmol/L，UA 355umol/LHbA1c 6.9%，IAA-，GAD-CR 1
5、11umol/L，GFR 48.78ml/min，24hMalb 270.83ug/min，A/C365,实验室检查,实验室检查,糖尿病足综合治疗包括降糖治疗：三针速效胰岛素+睡前中效胰岛素 阿卡波糖延缓餐后葡萄糖吸收降压治疗：硝苯地平控释片，缬沙坦胶囊改善循环治疗：前列地尔注射液 营养神经治疗：甲钴胺注射液，硫辛酸注射液 抗感染治疗：注射用头孢曲松钠 止痛：洛芬待因 患足局部处理：予依沙吖啶湿敷，每日换药,治疗方案,D1-D14依沙吖啶局部湿敷，每日换药D15 开始患足局部清创换药，予头孢呋辛钠粉针局部敷D9行下肢动脉CTA，予370mg碘普罗胺100ml,其他治疗,血糖：入院以来血糖控制较
6、前平稳，空腹7-8 mmol/L，餐后11-12mmol/L，未再出现低血糖。抗感染：在开始抗感染治疗前应尽量取深部组织标本送病原学检查，需同时作需氧菌、厌氧菌培养。经验用药应覆盖金黄色葡萄球菌和链球菌属、厌氧菌，热病指南（第41版）推荐头霉素类或者青霉素类/二代头孢联合硝基咪唑类。疼痛治疗：加巴喷丁、曲马多（恶心、呕吐）？,治疗方案分析及药学监护,改善微循环：前列地尔，沙格雷酯营养神经：甲钴胺，硫辛酸，依帕司他造影剂肾病：造影前肌酐为108umol/L ， 8月28日下肢动脉CTA中使用碘普罗胺，8月31日监测血肌酐154umol/L，排除病情变化及其他药物影响，肌酐升高考虑与造影剂的使用相
7、关长效硝酸酯类服用时间？监测：体温、血糖、血压、血象、血生化、肝肾功,治疗方案分析及药学监护,改善贫血：口服铁剂、重组人促红素用药期间应定期检查：(1)血红蛋白。(2)网织红细胞计数。(3)血清铁蛋白及血清铁。,长期药学监护,糖尿病周围神经病变,糖尿病神经病变临床特点及分类,糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathies，DPN)是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。 最多见为：慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变也即“狭义DPN”,概述,流行病学,患病率高: 5%-100%1病程的延长以及血糖控制不良，患病率
8、呈逐渐上升的趋势。初诊断的糖尿病患者神经病变发生率10%，病程超过5年的患者神经病变发生率大于50%2 致残率高：周围神经病变是非创伤截肢的主要原因 美国每年需要行下肢截肢手术的患者，其中半数以上来自于糖尿病患者约86,000人3,1.Joslin 糖尿病学. 2007.56:987-988.2.National Institute of Diabetes。U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES .20023. Ann A Little, etal. Diabetic Neuropathies. Pract Neurol, 2007;7:82-
9、92,中国发病概况,糖尿病诊断后的十年内常有明显的临床糖尿病神经病变的发生，其发生率与病程和检查手段相关吸烟、年龄40岁及血糖控制差的糖尿病人中神经病变的发病率更高良好的血糖控制可以延缓本病的发生与进展,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.,易被忽视的糖尿病神经病变,糖尿病神经病变临床特点及分类,病因和发病机制,血管因素,代谢因素,神经营养因子缺乏,免疫因素,遗传因素,DiabeticNeuropathy,代谢紊乱学说高血糖的毒性作用多元醇代谢通路增强 肌醇代谢紊乱 非酶促蛋白质糖基化 脂代谢障碍 氧化应激反应增强 维生素缺乏,代谢因素,多元醇代谢通路
10、增强,持续高血糖状态 葡萄糖 醛糖还原酶 山梨醇和果糖 沉积 周围神经组织 神经组织细胞渗透压增高 神经节段性脱髓鞘,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.11:333.,非酶促蛋白质糖基化,蛋白糖化导致蛋白功能及代谢异常鞘膜蛋白糖化破坏髓鞘完整性 绝缘能力丧失红细胞结构蛋白糖化红细胞硬化 组织缺氧 变形能力丧失血小板糖化 低密度脂蛋白糖化,沉积血管壁,动脉硬化,神经结构损害、血管损害,Joslin 糖尿病学. 2007.56:993.,脂代谢障碍,胰岛素相对/绝对缺乏 脂代谢障碍（- 亚麻酸生成障碍 ） 神经膜结构障碍 前列腺素 神经血流障碍 神经功能障碍,朱禧星. 现代
11、糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.11:333-340.,血管因素,血液流变学异常,血管结构障碍,血管活性因子改变,神经缺血、缺氧,微血管病变导致神经病变,Examination of tissues from patients with diabetes reveals capillary damage, including occlusion in the vasa nervorumReduced blood supply to the neural tissue results in impairments in nerve signaling that affect both
12、 sensory and motor function,Dyck PJ, Giannini C. J Neuropathol Exp Neurol. 1996;55:1181-1193.Sheetz MJ, King GL. JAMA. 2002;288:2579-2588.,Normal nerve,Damaged nerve,Occluded vasa nervorum,Damage to myelinated and unmyelinated nerve fibers,糖尿病神经病变的致病机理小结,糖尿病神经病变临床特点及分类,DM周围神经病分类 （BOSCH和SMITH，2004）,1
13、对称性多发性周围神经病远端周围神经病（末梢神经炎） 大纤维神经病 小纤维神经病自主神经病,2非对称性周围神经病颅神经病（单发或多发）躯干神经根病（胸段神经根）肢体单神经病（多发或单法）腰骶神经根丛病（非对称近端运动神经病）,远端对称性多神经病变 此型是糖尿病神经病变中最常见的，既可累及神经小纤维也可累及大纤维，但以小纤维功能异常出现较早，除电生理检查可发现异常外，无阳性体征，但患者主观疼痛剧烈,对称性多发性周围神经病,小纤维神经病变急性痛性神经病变病程多小于6月常发生在下肢及足部以剧烈的表浅皮肤疼痛为主要表现（呈刀割、火烧样剧疼）伴痛觉过敏，任何轻微的触摸或接触（如衣被，床单）都可诱发剧疼，夜
14、晚加重对温度、针刺的感觉减退或麻木感，但肌腱反射与肌肉运动正常常同时合并自主神经病变：如出汗减少、皮肤干燥、血管舒缩障碍,对称性多发性周围神经病,小纤维神经病变慢性痛性神经病变常发生于糖尿病病程数年后疼痛可持续半年以上对所有的治疗及麻醉镇痛剂均抵抗甚至耐药成瘾，临床处理最为困难,对称性多发性周围神经病,大纤维神经病变- 周围感觉神经病变本体感觉、位置感觉、振动感觉、温度觉异常腱反射减弱或消失疼痛为深部钝痛、骨疼、痉挛样疼感觉共济失调、走路不稳，如“北京鸭”步，或有踩棉花样感觉四肢远端有蚁行感、或手套、袜套样感觉,对称性多发性周围神经病,神经损伤神经病变,糖尿病周围神经病变（末梢神经炎）,大纤维
15、神经病变周围运动神经病变远端手、足间小肌群萎缩无力跟腱缩短呈马蹄样足由于血管舒缩功能不受影响，故患足皮肤温暖（暖足）,对称性多发性周围神经病,神经性溃疡,足弓变形,糖尿病肌萎缩,近端运动神经病变缓慢或突然起病主要发生在老年糖尿病人，以大腿或髋骨、骨盆疼痛为主诉近端肌无力，不能从坐姿站起，必须用手支撑才能站立，严重的肌萎缩者可呈恶液质随着病变的发展，由单侧逐渐发展到双侧,非对称周围神经病,好发于老年糖尿病人，起病突然，伴疼痛， 主要与营养神经的血管梗塞有关常受累的神经有正中神经、尺神经、桡神经、股神经、大腿外侧皮神经、腓神经、足跖正中与外侧神经，使这些受累的神经所支配的皮肤疼痛、感觉麻木、感觉减
16、退甚至感觉消失尺、桡神经受累还可发生腕管综合征单神经病变还常累及单支颅神经，如动眼神经、外展神经、面神经等：出现眼睑下垂，复视、斜视,局部神经病变,心血管系统（体位性低血压）消化系统（胃轻瘫，便秘腹泻交替）泌尿生殖系统（尿失禁）血管舒缩功能瞳孔、汗腺等（皮肤干燥、瘙痒）,自主神经病变,糖尿病神经病变临床特点及分类,糖尿病周围神经病的诊断,10g尼龙丝试验,音叉振动觉,糖尿病神经病变临床特点及分类,1.控制血糖 2.控制血压3.纠正脂代谢异常,55,55,病因治疗,减轻对神经损伤治疗药物,1醛糖还原酶抑制剂：依帕司他2神经营养药物：甲钴胺3抗自由基制剂: -硫辛酸、 VitC等4改善微循环药物:
17、 前列地尔（凯时）、阿司匹林、氯吡格雷、沙格雷酯、西洛他唑,可逆性醛糖还原酶非竞争性抑制药，对醛糖还原酶具有选择性抑制作用。推荐剂量 50mg tid 餐前服用。口服后4-12周起效。服药后24小时，8%随尿液排泄，约80%随粪便排出。消除半衰期为1小时。服用本品后，尿液可能出现褐红色。,依帕司他,对有较轻的神经病变及糖化血红蛋白水平为7.5%(或更高)的糖尿病神经性病变患者，使用本药疗效更好。ADR：1.过敏：偶见红斑、水泡、皮疹、瘙痒。2.肝脏：偶见胆红素、GPT(ALT)、GOT(AST)、-GPT(GGT)升高。3.消化系统：偶见腹泻、恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、腹部胀满感、胃部不适。
18、4.肾脏：偶见肌酐升高。特殊人群：儿童、孕妇慎用，老年人减量,依帕司他,相互作用：暂未发现与降糖药物的相互作用，对血糖、糖化血红蛋白无影响药学监护：定期(如每2个月1次)进行神经评估，包括运动和感觉神经传导速度、振动觉阈值。长期用药应进行肝功能检查。,依帕司他,1. Fujishima H, Shimazaki J, Yagi Y, et al: Improvement of corneal sensation and tear dynamics in diabetic patients by oral aldose reductase inhibitor, ONO-2235: a preli
19、minary study. Cornea 1996; 15(4):368-372.2. Steele JW, Faulds D, 43:193-198.,11. Uchida K, Kigoshi T, Nakano S, et al: Effect of 24 weeks of treatment with epalrestat, an aldose reductase inhibitor, on peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Clin Therap 1995;
20、17(3):460-466.12. Goto Y, Hotta N, Shigeta Y, et al: Effects of an aldose reductase inhibitor, epalrestat, on diabetic neuropathy. Clinical benefit and indication for the drug assessed from the results of a placebo-controlled double-blind study. Biomed Pharmacother 1995; 49:269-277.13. Steele JW, Fa
21、ulds D, 25:147-154.,可抑制神经组织的脂质氧化，阻止蛋白质的糖基化，抑制醛糖还原酶，阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇。特殊人群：孕妇禁用本药注射液含苯甲醇，不应用于新生儿，尤其是早产儿。ADR：皮肤过敏反应，治疗初期神经病变可暂时性加重。极罕见抽搐、复视、紫癫以及由于血小板功能异常引起的出血倾向。,-硫辛酸,用法： 250-500mg，加入100-250ml生理盐水滴注，滴注时间约30分钟。严重者使用可一日300-600mg，2-4周为一个疗程。静脉注射速度应慢，注射过快(50mg/min以上)偶可出现头胀、紧张性头痛及呼吸困难(短促呼吸)，可自行缓解。配伍禁忌：与糖溶液、林
22、格液、含二硫键的溶液以及可与硫基或二硫键反应的溶液属配伍禁忌。注意事项：活性成分对光敏感，应在即将使用前将安瓿从盒内取出。配好的输液用铝箔包裹避光，可保持稳定6小时，输注时也应用铝箔包裹容器。,-硫辛酸,痛性神经病变的对症处理抗癫痫（抗惊厥）药物： 普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平5-HT再摄取抑制剂（SSRI）：度洛西丁、文拉法辛 、 西酞普兰 非鸦片类中枢镇痛药：曲马多局部用药：辣椒碱软膏 局部涂用,对症治疗,欧洲神经病协会2010年对神经病理性疼痛的推荐,普瑞巴林可以有效缓解糖尿病周围神经痛，改善患者的生活质量。 抗惊厥药：加巴喷丁与丙戊酸钠有一定的疗效，必要时可以考虑使用，但托比酯的疗效证
23、据不够强，而奥卡西平、拉莫三嗪和拉科酰胺或许不应该使用。 抗抑郁药：文拉法辛和度洛西汀、阿米替林有一定的疗效，必要时可以考虑使用，文拉法辛可与加巴喷丁联合使用，其它抗抑郁药 (比如百忧解) 则不建议使用。 阿片类药物：右美沙芬、吗啡、曲马多在必要时可考虑使用。 其他药物：辣椒素或利多卡因贴片在必要时可以考虑使用。,美国神经科学会2010年指南推荐,-氨基丁酸(GABA)类似物，结构和作用与加巴喷丁相似，具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑活性。较少在肝脏代谢，92%-99%以原形经肾排泄，半衰期为5-6.5小时。初始剂量一次50mg，一日3次；根据疗效和耐受性可在1周内增至一次100mg，一日3次。用于糖尿病性神经病变时1周起效。,普瑞巴林,肾功能不全时剂量调整表肌酐清除率一日总剂量给药频率(ml/min)(mg/d)60 150300分2-3次给药30-60 75150分2-3次给药15-30 25-5075分1-2次给药15 2525-50一日1次血液透析后应立即给予补充剂量。,普瑞巴林,心血管系统ADR可见周围性水肿、PR间期延长。慎用：充血性心力衰竭患者相互作用：与噻唑烷二酮类药合用,普瑞巴林,Ending,
