1、肌松药在神经内科的临床应用,紧张型头痛的治疗现状 常用肌松药在神经内科的应用 替扎尼定简介 相关临床研究,目录, 头痛疾患的分类1 头痛疾患分为3大组：原发性头痛；继发性头痛；脑神经痛、中枢和原发性颜面痛及其他头痛。 原发性头痛又分为以下4类：紧张型头痛；偏头痛； 丛集性头痛和其他三叉自主神经性头痛； 其他原发性头痛。 紧张型头痛 紧张型头痛是原发性头痛中最常见的类型，在慢性头痛中约占4550%，为发生频率最高的头痛2。 其发病机制可能与肌肉紧张、血管病变、中枢神经系统功能紊乱等诸多因素有关；心理因素如抑郁、焦虑、愤怒、精神紧张、过度疲劳、头颈部经常固定于某一位置等常为重要诱因。,紧张型头痛治
2、疗现状,1 头痛分类和诊疗专家共识组. 头痛分类和诊疗专家共识. 中华神经科杂志2007年7月第40卷第7期2 川又达郎. 盐酸替扎尼定治疗紧张性头痛的临床有用性研究. 诊疗与新药, 第33卷, 第1号(1996年1月), 紧张型头痛诊疗专家共识1 1、治疗；2、预防性用药。,紧张型头痛治疗现状, 非药物治疗 药物治疗（头痛发作时服用）,患者宣教和改变生活方式 鼓励患者记头痛日记 心理治疗、松弛疗法、按摩、针灸和理疗,解热镇痛药或其复方制剂： 如阿司匹林、对乙酰氨基酚 肌肉松弛剂：如替扎尼定、乙哌立松,1 头痛分类和诊疗专家共识组. 头痛分类和诊疗专家共识. 中华神经科杂志2007年7月第40
3、卷第7期,治疗, 紧张性头痛诊疗专家共识1,紧张型头痛治疗现状, 选择性5-HT再摄取抑制剂：如帕罗西汀、氟西汀、舍曲林 5-HT1A受体激动剂如：坦度螺酮、丁螺环酮肌肉松弛剂：如替扎尼定、乙哌立松丙戊酸钠 A型肉毒毒素,1 头痛分类和诊疗专家共识组. 头痛分类和诊疗专家共识. 中华神经科杂志2007年7月第40卷第7期,预防性用药,常用肌松药, 巴氯芬（力奥来素、郝智） 乙哌立松（妙纳） 氯唑沙宗（对乙酰氨基酚+氯唑沙宗鲁南贝特） 替扎尼定（凯莱通）,巴氯芬的应用,乙哌立松在神经内科的应用,鲁南贝特在神经内科的应用,凯莱通（盐酸替扎尼定片）,国家医保目录品种（2009年版） 2肾上腺素能受体
4、激动剂 新型肌松药，是治疗肌紧张/肌痉挛的首选药物,瑞士诺华研发 商品名：sirdalud（松的乐） 已上市的国家有：瑞士、荷兰、德国、丹麦、比利时、希腊、卢森堡、葡萄牙、意大利、乌拉圭、芬兰、巴西、奥地利、西班牙、阿根廷、日本、印度、韩国、智利、哥伦比亚、泰国、美国、加拿大等 其中日本有18家工厂生产替扎尼定 台湾地区有3家工厂生产 2004年四川科瑞德凯莱通大陆首家上市,脑干蓝斑2肾上腺素受体,肌松,镇 痛,降低外周血管阻力,抑制去甲肾上腺素的释放和作用,.,.,作用机制：2肾上腺素能受体激动剂,脊髓2肾上腺素受体, 凯莱通为2肾上腺素能受体激动剂，作用于脑干蓝斑和脊髓的2肾上腺素能受体，
5、抑制去甲肾上腺素的释放，产生肌肉松弛、镇痛、降低外周血管阻力及镇静作用。,.,镇 静,缓解肌紧张，改善血液循环、抑制伤害性刺激传导 打破疼痛环路的恶性循环,作用机制：2肾上腺素能受体激动剂,局部疼痛综合征包括：头、颈、肩、臂、腰、背、腿等疼痛。,适应症一, 颈肩腰背痛：治疗颈部、肩部及腰部疼痛等局部疼痛综合征造成的疼痛 性肌痉挛。 预防、治疗各种慢性头痛（特别是紧张型头痛）造成的颅周肌肉紧张。,各种头痛,类风湿性关节炎,骨关节炎,各种头痛,类风湿性关节炎,类风湿性关节炎,骨关节炎,类风湿性关节炎,骨关节炎,各种头痛,类风湿性关节炎,骨关节炎,用法用量：,适应症一,1、可单独使用2、可与抗焦虑抑
6、郁药联用3、可与非甾体类药物（双氯芬酸、塞来昔布、尼美舒利、布洛芬、美洛昔康、洛索洛芬、萘丁美酮等等）联用4、口服每次2mg，每天2次，餐后服用，疗程至少4周5、对于耐受性差的患者如肝肾功能不全、老年、高血压患者可晚上睡前服用一次2mg6、某些职业如驾驶员，操作机械的需要集中注意力患者，可晚上睡前服用一次2mg,不良反应 使用所推荐的低剂量，不良反应极少，且通常为轻微而短暂的，它们包括嗜睡、疲乏、头晕、口干、恶心、胃肠道功能紊乱以及血压轻度降低。 台湾替扎尼定说明书、瑞士替扎尼定说明书、韩国替扎尼定说明书 注意事项 1.禁止与2受体激动剂（如：可乐定）合用 2.禁止与以下药物同时使用：抗抑郁药
7、氟伏沙明、沙星类抗生素药物（如：环丙沙星）、氟喹诺酮类、抗心律不齐药（胺碘酮，美西律，普罗帕酮，维拉帕米）、西咪替丁、法莫替丁、口服避孕药、阿昔洛韦和噻氯匹定 因这些药物能抑制替扎尼定的代谢酶活性 3.对胃粘膜保护，可以使用奥美拉唑等质子泵抑制剂,适应症一不良反应及注意事项,用法用量：1、应根据患者需要而作剂量调整。初始剂量一日4mg（分两次服用），并可每隔半周或一周逐渐增加24mg。通常一日1224mg（分34次服用）的用量已可获得良好的疗效。2、疗程为812周。,适应症二： 脑血管意外、颅脑外伤、手术后遗症（脊髓损伤、大脑损伤）、脊髓小脑变性、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症等引起的肌痉挛
8、和强直。,适应症二,不良反应 应用所推荐的高剂量时，嗜睡、疲乏、头晕、口干、恶心、胃肠道功能紊乱以及血压轻度降低等不良反应较常见且明显,严重到需要终止治疗者极少。 台湾替扎尼定说明书、瑞士替扎尼定说明书、韩国替扎尼定说明书 正因为如此，凯莱通说明书上罗列了较多不良反应。 注意事项 1.禁止与2受体激动剂（如：可乐定）合用 2.禁止与以下药物同时使用：抗抑郁药氟伏沙明、沙星类抗生素药物（如：环丙沙星）、氟喹诺酮类、抗心律不齐药（胺碘酮，美西律，普罗帕酮，维拉帕米）、西咪替丁、法莫替丁、口服避孕药、阿昔洛韦和噻氯匹定 因这些药物能抑制替扎尼定的代谢酶活性 3.对胃粘膜保护，可以使用奥美拉唑等质子泵
9、抑制剂 4.在增加剂量的过程中，应根据患者的耐受性逐渐增加剂量,适应症二不良反应及注意事项,1、凯莱通治疗头痛的机制为：抑制去甲肾上腺素的释放，从而产生以下作用：A 、松弛头颈周围紧张肌肉，减少致痛物质释放 ；B、 减轻外周血管阻力，增加血液循环，减少致痛物质的堆积;C、 抑制疼痛反射，提高中间神经元对肌肉收缩和松弛的调控，使疼痛阈保持一定正常水平。2、凯莱通治疗头痛的优势：A、明显减轻头痛程度、头痛频率和头痛持续时间；B、改善患者睡眠质量；C、与抗焦虑抗抑郁药，或者其他治疗头痛的药物联用，疗效更好。,凯莱通治疗头痛的机制,四川医学2009年2月第30卷(第2期),对象：134名患者，92名患
10、者完成8周的治疗（替扎尼定组，n=45；安慰剂组，n=47）,85名患者完成12周的治疗（替扎尼定组，n=44；安慰剂组，n=41）。年龄：1865岁评价方法：综合头痛指数（头痛天数平均强度持续小时数/28天）是最主要的评价终点。给药方法：睡前服用替扎尼定2mg，经过4周时间逐步调整到24mg或最大耐受剂量，并均分成每日3份间隔服用。参加单位：美国密歇根头痛和神经学研究所,Joel R. Saper, MD,et al. Chronic Daily Headache Prophylaxis With Tizanidine:A Double-Blind, Placebo-Controlled,
11、Multicenter Outcome Study. Headache.2002;42:470482,Us02-TZ057关于替扎尼定有效预防治疗慢性每日头痛的双盲、安慰剂对照、多中心临床试验研究,临床研究一：单独使用替扎尼定治疗头痛,患者背景,Joel R. Saper, MD,et al. Chronic Daily Headache Prophylaxis With Tizanidine:A Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Outcome Study. Headache.2002;42:470482,临床研究一：单独使用替扎尼定
12、治疗头痛,患者背景,临床研究一：单独使用替扎尼定治疗头痛,Joel R. Saper, MD,et al. Chronic Daily Headache Prophylaxis With Tizanidine:A Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Outcome Study. Headache.2002;42:470482,结果,总体头痛指数（头痛天数*平均头痛强度*持续时间） 各个阶段头痛均值,头痛指数：替扎尼定与安慰剂比较更有效（P=0.0025），且各阶段都有显著的差异； 各个阶段头痛均值(P=0.019)，替扎尼定比安慰剂有更显
13、著的效果,临床研究一：单独使用替扎尼定治疗头痛,Joel R. Saper, MD,et al. Chronic Daily Headache Prophylaxis With Tizanidine:A Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Outcome Study. Headache.2002;42:470482,0 级无头痛；1 级轻微头痛，可以轻易被忽略；2 级轻微头痛+，不适，令人烦恼；3 级中度头痛，有些痛；4 级中度头痛+，很痛；5严重头痛记录每天的头痛的平均强度和峰值强度。头痛持续时间是指病人每天头痛的小时数。,结果,每周严
14、重头痛天数 平均头痛强度,每周严重头痛天数(P=0.0211)，平均头痛强度(P=0.0108)，替扎尼定比安慰剂有更显著的效果,Joel R. Saper, MD,et al. Chronic Daily Headache Prophylaxis With Tizanidine:A Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Outcome Study. Headache.2002;42:470482,临床研究一：单独使用替扎尼定治疗头痛,结果,峰值头痛强头痛度 持续时间均值,峰值头痛强度(P=0.0020)和平均头痛持续时间(P=0.0127
15、)，替扎尼定比安慰剂有更显著的效果,Joel R. Saper, MD,et al. Chronic Daily Headache Prophylaxis With Tizanidine:A Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Outcome Study. Headache.2002;42:470482,临床研究一：单独使用替扎尼定治疗头痛,结果,视觉模拟评分 （0 到100，0极差，100极佳）,头痛改善的视觉模拟评分，替扎尼定优于安慰剂（P=0.0069）,Joel R. Saper, MD,et al. Chronic Daily
16、Headache Prophylaxis With Tizanidine:A Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Outcome Study. Headache.2002;42:470482,临床研究一：单独使用替扎尼定治疗头痛,结果,头痛改善百分率：（基础值最后一次随访值）/基础值,头痛指数（替扎尼定，45%；安慰剂，19%；P=0.0144）；严重头痛天数的改善（替扎尼定，55%；安慰剂，21%；P=0.0331）。 替扎尼定组峰值强度（35%），平均强度（33%），头痛持续时间（35%）的改善率明显比安慰剂组高。,Joel R. S
17、aper, MD,et al. Chronic Daily Headache Prophylaxis With Tizanidine:A Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Outcome Study. Headache.2002;42:470482,临床研究一：单独使用替扎尼定治疗头痛,对象：82名慢性每日头痛患者。年龄：1865岁给药方法：餐后服用盐酸替扎尼定1mg片，1日3次。疗程：4周。评价方法：在服药1、2、4周后对自觉症状及他觉症状的变化及改善度进行评价。参加单位：日本东北大学医学部附属医院、东北养老保险医院、国立仙台医院、国
18、立疗养所西多贺医院、国立疗养所宫城医院、仙台日本红十字医院、广南医院,冲田直等. 盐酸替扎尼定对紧张性头痛的临床有用性多中心研究. 诊疗与新药第33卷第2号（1996年2月）,Ja96-TZ121盐酸替扎尼定对紧张性头痛的临床有用性多中心研究,临床研究二：单独使用替扎尼定治疗头痛,患者背景,临床研究二：单独使用替扎尼定治疗头痛,冲田直等. 盐酸替扎尼定对紧张性头痛的临床有用性多中心研究. 诊疗与新药第33卷第2号（1996年2月）,患者背景,病程方面:呈现双峰式的分布，以不到3个月的病例及患病数年的病例较多,病程分布,临床研究二：单独使用替扎尼定治疗头痛,冲田直等. 盐酸替扎尼定对紧张性头痛的
19、临床有用性多中心研究. 诊疗与新药第33卷第2号（1996年2月）,结果,最终的全面改善度：中度改善以上的占65.9，轻度改善以上的占93.9。,最终改善率,临床研究二：单独使用替扎尼定治疗头痛,改善度评价为显著改善、中度改善、轻度改善、不变、恶化5个等级。,冲田直等. 盐酸替扎尼定对紧张性头痛的临床有用性多中心研究. 诊疗与新药第33卷第2号（1996年2月）,结果,不到1年的51例病例中显著改善有39.2%，病程1年以上不到5年的21例病例中显著改善的有9.5%，5年以上的10例病例中显著改善的有10%。病程短的患者有疗效更好的倾向,分病程改善率,临床研究二：单独使用替扎尼定治疗头痛,51
20、例21例10例,冲田直等. 盐酸替扎尼定对紧张性头痛的临床有用性多中心研究. 诊疗与新药第33卷第2号（1996年2月）,结果,起效时间：1周之内的有57.1%，12周的有31.2%，2周之内可见效果的达到了88.3%,起效时间,临床研究二：单独使用替扎尼定治疗头痛,冲田直等. 盐酸替扎尼定对紧张性头痛的临床有用性多中心研究. 诊疗与新药第33卷第2号（1996年2月）,结果,总体安全性：安全的94.6%，基本安全的1.1%，稍有问题的3.2%，有问题的1.1%； 没有严重的不良反应，较明显的为轻度的嗜睡,总体安全性,临床研究二：单独使用替扎尼定治疗头痛,冲田直等. 盐酸替扎尼定对紧张性头痛的
21、临床有用性多中心研究. 诊疗与新药第33卷第2号（1996年2月）,对象：78名颈肩腕综合征患者中伴有紧张性头痛的患者年龄：1874岁给药方法：1次1mg，1日3次，餐后口服.合并用药：原则上禁止合用试验药物以外的肌松弛药、各种抗炎镇痛药、精神稳定剂。如正在服用其他药物或正在进行理疗方法，则在治疗期间不得对其内容进行变更。合用药物中，有2例顿服了抗炎镇痛药，有42例联用了抗炎镇痛药，有36例服用了弱安定剂，有1例使用了外用抗炎镇痛药。疗程：26周评价项目：头痛的程度、频率、持续时间；自觉症状：肩部酸痛、颈部酸痛、焦虑感、眩晕、恶心、身体摇晃感、健忘、耳鸣、因精神压力导致的入睡、睡眠障碍。参加单
22、位：日本大学医学部脑神经外科,Ja96-TZ123盐酸替扎尼定治疗紧张性头痛的临床有用性研究,川又达郎等. 盐酸替扎尼定治疗紧张性头痛的临床有用性研究. 诊疗与新药第33卷第1号（1996年1月）,临床研究三：单独使用替扎尼定治疗头痛,患者背景,头痛的程度：4：痛得什么也做不了，3：疼痛但可以忍受，2：疼痛感觉苦恼，1：疼痛但一做其他事情就不在意了，0：无症状,川又达郎等. 盐酸替扎尼定治疗紧张性头痛的临床有用性研究. 诊疗与新药第33卷第1号（1996年1月）,临床研究三：单独使用替扎尼定治疗头痛,1 川又达郎等. 盐酸替扎尼定治疗紧张性头痛的临床有用性研究. 诊疗与新药第33卷第1号（19
23、96年1月）2 Hoehn-Saric, R, Merchant, A. F., et al: Effcets of clonidine on anxiety disorders. Arch. Gen. Psychiat., 39: 12781282, 1981.,结果,得到1级以上改善率的症状为：肩颈部酸痛（94.7%）、睡眠障碍（86.6%）、入睡障碍（87.7%）、焦虑感（87.7%）。 症状消失率为：肩颈部酸痛（40.8）、睡眠障碍（56.7）、入睡障碍（ 60.0 ）、焦虑感（ 29.2 ） 。 替扎尼定对肌紧张状态及睡眠与入睡障碍非常有效;替扎尼定对焦虑及精神压力引发的入睡困难，睡
24、眠状态不佳也显示了良好的改善效果。,临床研究三：单独使用替扎尼定治疗头痛,结果,不论是否合用镇痛药或者弱安定剂，均可得到同等程度的改善,合用抗炎镇痛药 合用弱安定剂,川又达郎等. 盐酸替扎尼定治疗紧张性头痛的临床有用性研究. 诊疗与新药第33卷第1号（1996年1月）,临床研究三：单独使用替扎尼定治疗头痛,结果,总体安全性评价：安全的71例（74.7%），基本安全的24例（25.3%）,总体安全性,安全：无不良反应；基本安全：有不良反应但可以继续服药,川又达郎等. 盐酸替扎尼定治疗紧张性头痛的临床有用性研究. 诊疗与新药第33卷第1号（1996年1月）,临床研究三：单独使用替扎尼定治疗头痛,对
25、象：40名伴头痛抑郁状态的的患者：年龄：2060岁给药方法：替扎尼定1mg，1日3次，餐后服用。疗程：412周评价项目：头痛（头痛的程度、头痛的频率、头痛的持续时间）、精神症状（焦虑感、焦躁感、抑郁感、情感淡漠）、自觉症状（肩膀酸痛、眩晕、嗳气、食欲不振、失眠）、他觉症状（肌紧张、压痛、颈部运动障碍）。参加单位：日本奈良县立医科大学等3家医院,Ja96-TZ117替扎尼定对伴头痛抑郁状态的临床有效性研究,织部裕明等. 替扎尼定对伴头痛抑郁状态的临床有效性研究. 诊疗与新药第33卷第10号（1996年10月）,临床研究四：单独使用替扎尼定治疗头痛,患者背景,织部裕明等. 替扎尼定对伴头痛抑郁状态
26、的临床有效性研究. 诊疗与新药第33卷第10号（1996年10月）,临床研究四：单独使用替扎尼定治疗头痛,结果,织部裕明等. 替扎尼定对伴头痛抑郁状态的临床有效性研究. 诊疗与新药第33卷第10号（1996年10月）,全面改善度: 轻度改善以上的占67.5%左右； 中度改善以上的有40%,精神症状改善度： 轻度改善以上的有60%， 中度改善以上的有37.5%；,临床研究四：单独使用替扎尼定治疗头痛,结果,织部裕明等. 替扎尼定对伴头痛抑郁状态的临床有效性研究. 诊疗与新药第33卷第10号（1996年10月）,头痛改善度：内因性抑郁症的轻度改善以上的有85.7%，抑郁性神经症及脑器质性抑郁状态则
27、分别为61.5%、60.0%,临床研究四：单独使用替扎尼定治疗头痛,给药开始时全体对象均可见焦虑感、焦躁感、抑郁情绪、情感淡漠等症状，在最终评价时均有约1成的患者症状消失，重症度也均见改善； 不仅是头痛，对以抑郁症状为代表的精神症状也可见改善； 未见严重不良反应； 替扎尼定是对伴有头痛的抑郁状态的患者疗效确切的药物。,临床研究四：单独使用替扎尼定治疗头痛,织部裕明等. 替扎尼定对伴头痛抑郁状态的临床有效性研究. 诊疗与新药第33卷第10号（1996年10月）,对象：121例卒中后肢体痉挛的患者，替扎尼定组30例，巴氯芬组30例，乙哌立松组31例和对照组30例。年龄：1880岁，给药方法：替扎尼
28、定组患者（30例）为 1220 mg/d；巴氯芬组（25例）为3050 mg/d；乙哌立松组（22例）为150300 mg/d；对照组（26例）只进行康复训练。疗程：12周。评价项目：每个病例治疗前和治疗后4、12周进行评价。评价内容包括：肌张力：采用改良的阿什沃思（Ashworth）评分，分为l、l+、2、3、4级；日常生活活动能力：改良Barthel指数，共10项，总计100分。参加单位：首都医科大学康复医学院、中国康复研究中心北京博爱医院,崔利华等.三种抗痉挛药物治疗卒中后肢体痉挛的疗效比较. 中国脑血管病杂志2009年9月18日第6卷第9期,Ch09-TZ094三种抗痉挛药物治疗卒中后
29、肢体痉挛的疗效比较,临床研究五：替扎尼定治疗中枢性痉挛,结果,崔利华等.三种抗痉挛药物治疗卒中后肢体痉挛的疗效比较. 中国脑血管病杂志2009年9月18日第6卷第9期,四组卒中患者肢体改良Ashworth评分比较（上肢）,临床研究五：替扎尼定治疗中枢性痉挛,结果,崔利华等.三种抗痉挛药物治疗卒中后肢体痉挛的疗效比较. 中国脑血管病杂志2009年9月18日第6卷第9期,四组卒中患者肢体改良Ashworth评分比较（下肢）,临床研究五：替扎尼定治疗中枢性痉挛,结果,崔利华等.三种抗痉挛药物治疗卒中后肢体痉挛的疗效比较. 中国脑血管病杂志2009年9月18日第6卷第9期,4组患者日常生活活动能力（改
30、良Barthel指数）比较,临床研究五：替扎尼定治疗中枢性痉挛,结论,1 崔利华等.三种抗痉挛药物治疗卒中后肢体痉挛的疗效比较. 中国脑血管病杂志2009年9月18日第6卷第9期2 Duncan PW, Zorowitz R, bates B, et al. Management of adult stroke rehabilitation care: a clinical practice guideline. Stroke, 2005, 36(9);100143.,临床研究五：替扎尼定治疗中枢性痉挛,本研究中，替扎尼定、巴氯芬和乙哌立松均显示有明显的降低肌张力、缓解痉挛的作用，三种药物间差
31、异无统计学意义。 本研究中，未发现严重不良事件。 由于替扎尼定不良反应小，美国卒中康复指南已将其作为卒中患者抗痉挛治疗的首选药2 。,对象：45名脑瘫儿童患者,其中45.7%为截瘫，37.1%为轻度偏瘫。辅助治疗：实施了运动疗法、职业治疗、矫形器和技术辅助。年龄：18个月16岁给药方法：夜间建议服用单剂量（14mg），然后在慢慢加到最大值912mg。疗程：2个月评价项目：改良的阿什沃思（Ashworth）痉挛量表中肌张力的变化参加单位：西班牙马德里医院,Por R Palazn Garca a, A Benavente Valdepeas a, O Arroyo Riao a. Protoco
32、lo de uso de la tizanidina en la parlisis cerebral infantil. An Pediatr (Barc). 2008 May;68(5):511-5.,Sp08-077替扎尼定治疗小儿脑瘫方案,临床研究六：替扎尼定治疗中枢性痉挛,结果,肌张力比先前平均减少了55%； 耐受性较好（79.3%），不会像巴氯芬和苯二氮卓类会引起肌肉无力，有更好的耐受性； 92.9%的父母对其作用效果的主观评价是好的，其中51.4%认为极好。,Por R Palazn Garca a, A Benavente Valdepeas a, O Arroyo Riao a. Protocolo de uso de la tizanidina en la parlisis cerebral infantil. An Pediatr (Barc). 2008 May;68(5):511-5.,临床研究三：替扎尼定治疗中枢性痉挛, 希望各位专家在临床实践中多观察凯莱通的疗效与不良反应，及时向公司反馈。 希望各位专家发表相关文章，公司将提供资助。 欢迎到四川泸州参观指导！,
