1、山西医科大学第二医院外科王志如,结直肠癌肝转移外科治疗进展,结直肠癌肝转移概述,我国结直肠癌(CRC)发病率逐年上升（上海每年以4.2%速度上升） 发病率随年龄增加上升，40-60岁高峰 发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌,前言,肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（colorecta cancer liver matastases）是结直肠癌治疗的重点和难点之一。15%25%的结直肠癌病人在确诊时即合并肝转移，而另有15%25%的病人将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%90%）的肝转移灶无法获得根治性切除。,结直肠癌肝
2、转移也是结直肠癌病人最主要的死亡原因，肝转移灶未经治疗的病人其中位生存期仅6.9个月，无法切除病人的5年存活率接近0，而肝转移灶能完全切除病人的中位生存期为35个月，5年存活率可达30%50%。研究表明，有一部分最初肝转移灶无法切除者经治疗后可以变为可切除病灶。因此，通过多学科合作团队对结直肠癌肝转移病人进行全面评估，个性化地制定治疗目标，开展相应综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年存活率。,同时性肝转移（synchronous liver metastases）是指结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移；异时性肝转移（metach
3、ronouslivermetastases）指结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移,诊 断,影 像 学 诊 断,超声：术前敏感性对2cm者93.9，2cm者为56，术中超声（IOUS）32术前未发现1cm病灶CT敏感性约为85，对于1cm的病灶可达93，CT动脉门脉成像（CTAP）磁共振（MRI）敏感性约为84。,正电子发射断层成像术(PET),诊断准确率1cm病灶的为971cm为43总的敏感率为95假阳性常见于肝内胆汁郁积和肝内脓肿,血液学检查,肝脏酶谱：AKP、LDH、- GT肿瘤标志物（TM）的检测胃肠道肿瘤来源的：CEA、CA199乳腺癌：ER、PR、CEA、CA153前列腺癌：PSA等
4、血清原癌基因c-erbB2的检测,结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规检查,对已确诊结直肠癌的病人，除血清CEA、CA19-9检查及病理分期评估外，应常规行肝脏超声和（或）增强CT等影像学检查以了解有无肝转移的发生，对于怀疑肝转移的病人可加行血清AFP和肝脏MRI检查（1a类证据，A级推荐）。PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用（2a类证据，B级推荐）。肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用（4类证据，C级推荐）。结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝脏结节可考虑术中活检（3a类证据，B级推荐）。,结直肠癌原发灶根治术后的随访,结直肠癌根治术后，应对
5、病人密切随访，了解有无肝转移的发生。（1）每36个月进行1次病史询问、体格检查和肝脏超声检查，持续2年，以后每6个月1次直至满5年。（2）每36个月检测1次CEA、CA19-9等适当的肿瘤标记物，持续2年，以后每6个月1次直至满5年（1a类证据，A级推荐）。（3）期和期结直肠癌病人，建议每年进行1次胸、腹、盆腔增强CT扫描，共35年（1b类证据，A级推荐）。怀疑肝转移的病人应加行MRI检查，PET-CT扫描不作常规推荐。,术后1年内应进行电子结肠镜的检查，若发现异常，需在1年内复查；否则术后第3年复查，以后每5年1次。如果病人发病年龄50岁则应适当增加电子结肠镜的检查频度。对于行结直肠癌根治术
6、前因梗阻等原因无 法行全结肠镜检查的病人，应在术后36个月内完成首次电子结肠镜检查。,结直肠癌肝转移灶完全切除术后的随访,结直肠癌肝转移灶完全切除（R0）术后，对病人也应进行密切的随访，了解有无肝转移复发。（1）根据术前肿瘤标记物的升高情况，建议术后2年内,每3个月随访血清CEA、CA19-9等肿瘤标记物， 以后的35年内每6个月随访1次。（2）术后2年内每36个月进行1次胸、腹、盆腔增强CT扫描，以后每612个月进行1次，共5年，不推荐行常规PET-CT扫描。（3）其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行。,结直肠癌及其肝转移的相关基因检测,KRAS检测推荐在所有结直肠癌肝转移
7、的病人中进行KRAS第2外显子12、13密码子的检测。结直肠癌原发灶和转移灶的KRAS基因状态大多无差别。 BRAF检测建议在KRAS基因野生型的结直肠癌肝转移病人中进行检测，作为预后的预测指标。UGT1A1检测UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。非野生型的UGT1A1病人接受伊立替康化疗，可能会增加度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。,50%的CRC患者可在病程中发生同时或异时性肝转移 死亡的CRC肝转移患者中，2/3与肝转移相关1 Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 7
8、59-766.,防治CRC肝转移成为改善CRC患者预后的重要关键,结直肠癌肝转移行肝切除术,33%58%, 5cm 肝左右叶均有转移 转移灶距大血管 1cm 伴有肝外转移灶,手术评估进展- 可切除标准,传统标准注重肝内转移病灶的形态特征，这些因素虽可影响远期存活，但尚不足以成为手术禁忌8,9,10,What will be removed,新的标准1 ：无肝外不可切除转移灶（包括原发灶）肝切除量 75%或至少保留2个相邻肝段残肝的出入肝血管及引流胆管无破坏肝功能A级无其他严重伴随疾病,新的观点认为只要能够安全实施肝内外转移灶的R0切除，仍能显著改善远期存活,同时行CRC原发灶和肝内转移灶切除或
9、术前合并肝硬化的患者，肝切除量宜 5cm CEA 200 ng/ml 每项计1分，共5分；分值越大，复发率越高，存活期越短。 5分患者的5年存活率 3个 肿瘤直径 5cm CEA 60 ng/ml 伴有肝外转移灶 B.反映肿瘤生物学指标： 原发灶淋巴结阳性 原发灶病理低分化 C.反映肝转移灶手术的指标： 非R0切除（切缘病理镜下阳性）,“Basingstoke 预测指数”模型,Rees等1采用“Basingstoke 预测指数”对929例患者预后进行比较研究显示： 指数为0的患者5年存活率高达64% 中位存活7.4年 指数为7的患者5年存活率仅为2% 中位存活0.7年1 Rees M, Tek
10、kis PP, Welsh FK, et al. Ann Surg 2008; 247(1): 125-135,组0病人其肝转移灶完全可以R0切除，这类病人的治疗目的就是使其获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助或（和）辅助治疗，以降低手术后复发的风险。 组1病人其肝转移灶无法切除，但经过一定的治疗有望转为可以R0切除，且病人全身情况能够接受转移灶的切除手术和高强度的治疗。这类病人的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积，应采用最积极的综合治疗。,组其治疗目的是阻止疾病的进一步进展，应予维持治疗，制定低强度、低毒性的治疗方案2病人其肝转移灶可能始终无法切除，同时又快速进展（或有快速
11、进展的风险）和（或）伴有相关症状，但全 身情况允许接受较高强度的治疗。这类病人的治疗目的 是尽快缩小瘤体或至少控制疾病进展，应该采用较为积极 的联合治疗。 组3病人其肝转移灶可能始终无法切除，并无症状或快速进展风险，或伴有严重合并疾病无法进行高强度的治疗。 。,结直肠癌肝转移的手术治疗,手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，故符合条件的病人均应在适当的时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的病人经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗。手术适应证和禁忌证 适应证是否适合手术切除的标准一直在演变，但主要应从以下三方面来判断：（1）结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除
12、；（2）根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保 留足够的肝脏功能，肝脏残留容积大于30%50%；（3）病人全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移病人是否适宜手术的单一决定因素。另外，新近的文献资料已经将切缘不足1cm、可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶（包括肺、腹腔）等也纳入了适宜手术切除的范畴。,禁忌证,（1）结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；（2）出现不能切除的肝外转移；（3）预计术后残余肝脏容积不够；（4）病人全身状况不能耐受手术。,结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗
13、,结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除在肝转移灶小且多位于周边或局限于半肝，肝切除量50，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的病人，可建议一期同步切除。有研究认为，一期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶手术的并发症发生率和病死率可能高于二期分阶段手术。能在结肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除，也是选择一期同步切除的依据之一，但在两切口内（如直肠和乙状结肠癌）一期同步切除并非不允许，只是应更为慎重。急诊手术由于缺少完备的术前检查资料和较高的感染发生机会，不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶一期同步切除,切除方式选择 1. 楔形切除术 创伤小、并发症少、容易
14、施行易残留切缘阳性 2. 规则性肝切除 肝储备能力较强，手术时应尽可能切除所有转移灶切缘阴性率高，但创伤大，并发症多 3. 全肝血流阻断技术 腔静脉受侵或邻近肝静脉和腔静脉交接处病灶,外科手术进展,“切缘距离”的争议 切缘阳性与术后早期复发、低存活期密切相关1 R0切除患者中位存活时间远高于R1切除（46 vs. 24月）21998年Cady最早提出距离肿瘤1cm的切缘要求，并成为术前判断肿瘤能否切除的重要指标之一3近年发现：切缘局部复发和远期存活与手术切缘距离均没有显著相关性，而与切缘是否阳性密切相关1切缘1cm的R0切除并不增加局部复发风险11 Pawlik TM, Scoggins CR
15、, Zorzi D et al. Ann Surg, 2005, 241(5): 715-722 2 Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-7663 Cady B, Jenkins RL, Steele GD et al. Ann Surg, 1998, 227(4):566-571,“手术时机”的把握,争论焦点：同期手术 or分期手术？ 两者在远期存活率上无显著差异，但同期手术可减少手术并发症和死亡率，降低住院时间，可更早地进行化疗,“手术时机”的把握,同期手术要点： 肝转移灶小、且多位于周边或
16、局限于半肝，残肝体积需大于50% 切口宜选剑突至耻骨联合的正中切口？ 先行肝切除再行原发灶切除 患者的手术耐受能力,“手术时机”的争议,分期手术决定因素： 延期时限为原发灶根治术后4-6周，期间若进行治疗（如化疗等）可延至3月 急诊手术（如原发灶出血、梗阻或穿孔等）宜选分期手术 可根治的复发性CRC肝转移患者倾向于分期切除肝内转移灶,“手术时机”的争议,研究显示仅10-20%的CRC肝转移患者可在初次诊治时获得手术根治切除的机会 为使更多患者从手术中获益，对于不可切除的CRC肝转移患者，应经多学科讨论，创造一切机会使之“转化”为可切除甚至R0切除手术,如何提高手术切除率,“转化”策略,缩小肝内
17、转移灶体积（术前化疗） 减少肝实质损害（手术联合射频） 增加功能性残肝体积（门静脉栓塞、二步切除） ,化疗的总体反应率已由早期的20%提高到60%1 对不可切除的CRC肝转移患者，可提高手术“转化”率 Adam等报道1104例患者采用FOLFOX方案行术前化疗，138例（12.5%）不可切除患者获得手术切除机会，5年总存活率与直接切除患者比较无显著差异（33% vs. 48%）2 Folprecht等联合西妥昔单抗+ FOLFOX行术前化疗，可使切除率提高到42%，5年存活率达58%3 1 Adam R, Aloia T, Levi F, et al. J Clin Oncol, 2007;
18、25: 4593-4602.2 Adam R, Delvart V, Pascal G, et al, Ann Surg. 2004; 240: 644-657.3 Folprecht G, Gruenberger T, Hartmann JT, et al. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl. 8):168.,缩小肝内转移灶体积-术前化疗,对可切除的CRC肝转移患者，可提高R0根治率 3年无瘤存活率增加了7.3%（35.4% vs. 28.1%）1。其中对术前化疗反应较高者，预后改善更为明显（高反应者37% vs. 低或无反应者8%）2 有利于体内观察肿瘤对化疗的敏感性，可
19、为术后化疗及预后判断提供参考 1 Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.2 Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, et al. J Gastrointest Surg 2003; 7(1): 109-117.,缩小肝内转移灶体积-术前化疗,术前化疗弊端和对策 1.化疗相关肝毒性 奥沙利铂（肝窦阻塞“blue liver”）、依立替康（脂肪肝）1 2.肿瘤潜在进展 3.对策：控制化疗周期 2008年欧洲癌症研究与治疗学会（EORTC）数据表明，6个周期以 内的术前化
20、疗不会增加术后肝衰风险21 Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2065-2072. 2 Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Lancet 2008; 371: 1007-1016.,缩小肝内转移灶体积-术前化疗,缩小肝内转移灶体积-术前化疗,值得强调的是：1.肿瘤在影像学上的消失不等于病理上的缓解，仍需进一步手术切除2.严格把握以“转化即止”或“限定周期”为目标的术前化疗，不应追求反应最大化而任意延长化疗周期，减少化疗肝毒性和肿瘤潜在进展3.加强复查监
21、测、及时外科评估（1次/6-8周）,射频作为目前效果最为肯定的局部消融方法， 对于小于5cm的肝内转移瘤，其1、3、5年存活 率分别为86%，47%和24%。 不可切除的CRC肝转移患者（尤其是肿瘤3cm 、散在分布或位于肝脏深部，完整切除需损失 大量功能性肝脏者），可通过联合局部消融与 手术切除，提高手术切除率，改善患者的远期 存活,减少肝实质损害-手术联合射频,方式：经皮/腹腔镜/开腹 联合（手术与射频）与根治性手术比较，术后并发症、死亡率无显著差异（10%）1 ，尽管远期存活率相对较低，但显著高于单纯射频及化疗组1 Pawlik TM, Izzo F, Cohen DS, et al.
22、Ann Surg Oncol. 2003;10:1059 1069.,减少肝实质损害-手术联合射频,1990年Makuuchi等1首次将门静脉栓塞（Portal vein embolization, PVE）应用于临床治疗肝门部胆管癌 即：病变侧（栓塞侧）肝叶门静脉支的选择性栓塞，引起该侧肝叶萎缩，导致对侧（保留侧）肝叶代偿增生，从而使残肝体积增大，手术安全性提高 1 Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K, et al. Surgery 1990; 107: 521-527.,增加残肝体积-门静脉栓塞,增加残肝体积-门静脉栓塞,1.增加了手术切除率，减少了小肝综合征发
23、生风险2.增加了手术切缘距离，提高了R0切除率,门静脉栓塞后残肝再生速度,%,week,正常肝慢性肝病硬化肝,PVE禁忌证,肝功能不全 严重门脉高压 腹水 门静脉血栓 同时行TACE(transcatheter arterial chemoembolization) 经导管肝动脉化疗栓塞,PVE在CRC肝转移中的应用,对于部分需行扩大右半肝切除，或残肝体积30%，或伴有肝硬化的残肝体积1mm。（3）如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。（4）建议行肝转移手术时采用术中超声检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。,肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的切除
24、在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二、三次甚至更多次的肝转移灶切除，文献报道显示其手术并发症发生和病死率并不高于第一次肝转移灶的切除，而且可获得相同的术后存活率。同样，在病人全身状况允许时，如果肺和腹腔等的肝外转移病灶可完全切除，也应进行同步或分阶段切除,可切除结直肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗,新辅助治疗对可切除的结直肠癌肝转移病人可考虑进行新辅助治疗，主要基于以下几方面原因：（1）新辅助化疗提供了“窗口期”，观察有无新的无法切除的转移灶出现，减少没有必要的手术；（2）新辅助治疗可提高R0手术的机会，增加术后残余肝脏的体积；（3）新辅助化疗可作为评价化
25、疗方案敏感性的依据，指导术后化疗方案的选择；（4）新辅助化疗的疗效，可作为病人预后评估的一个指标；（5）新辅助化疗结合辅助化疗，可能改善接受治愈性手术病人的预后。,然而，新辅助治疗也有一定的弊端：（1）化疗可能会造成肝脏损伤，如与奥沙利铂治疗相关的肝脏血管性病变，与伊立替康治疗相关的非酒精性脂肪肝等，这些损害均可能增加肝切除术后的并发症。（2）影像学检查消失的转移灶仍应切除，但术者无法在术中给予肝转移灶精确定位。（3）转移灶进展致使无法切除。,结直肠癌根治术后发生肝转移的新辅助治疗原发灶切除术后未接受过化疗的病人，或者发现肝转移12个月前已完成化疗的病人，可采用新辅助治疗（方法同上），时间23
26、个月。而肝转移发现前12个月内接受过化疗的病人，新辅助化疗作用有限，应考虑直接切除肝转移灶，继而术后辅助治疗。也可考虑术前联合肝动脉灌注化疗。 肝转移灶切除术后的辅助治疗建议肝转移灶完全切除的病人接受术后辅助化疗，特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗的病人，推荐时间为6个月，已完成术前化疗病人术后的辅助化疗时间可适当缩短，也可考虑同时联合肝动脉灌注化疗。辅助化疗的药物和持续时间目前尚有争议，应继续临床研究探讨。,不可切除的结直肠癌肝转移的综合治疗,结直肠癌肝转移的综合治疗包括全身和介入化疗、分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗如射频消融、无水酒精注射、放射治疗等，治疗方案的选择应基于对病人治疗
27、前的精确评估。部分初诊无法切除的肝转移灶，经过系统的综合治疗后可转为适宜手术切除，其术后5年存活率与初始肝转移灶手术切除的病人相似，此类病人应当采取较为积极的诱导方案，应用有效的强烈化疗，并考虑联合肝动脉灌注化疗及分子靶向药物治疗。对于肝转移灶始终无法根治性切除的病人，综合治疗也可明显延长中位生存期，控制疾病快速进展，明显改善生存质量。因此，积极的综合治疗对于不可切除结直肠癌肝转移病人的意义重大。,治疗策略,结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移（1）结直肠癌原发灶存在出血、梗阻或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），可联合应用分子靶向治疗。治疗后每68周进
28、行肝脏超声检查、增强CT或（和）MRI，予以评估。如果肝转移灶转变成可切除时，即予以手术治疗；如果肝转移灶仍不能切除，则继续进行综合治疗。（2）结直癌原发灶无出血、梗阻或穿孔时也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶，继而进一步治疗，具体方案同上或者先行全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），时间为23个月，并可联用分子靶向治疗。如果转移灶转化成可切除时，即手术治疗（一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶）；如果肝转移灶仍不能切除，则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。 但是，对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻或穿孔合并始终无法切除的肝转移灶的病人是否必须切除原发灶，目前仍
29、有争议。,结直肠癌术后发生的无法手术切除的肝转移,（1）采用5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康作为一线化疗，并可加用分子靶向治疗，或联用肝动脉灌注化疗（2）在肝转移发生前12个月内使用过奥沙利铂为基础的化疗作为辅助治疗的病人，应采用FOLFIRI方案；化疗结束后12个月以上发生肝转移，仍可采用FOLFOX化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗，或联用肝动脉灌注化疗。治疗后每68周检查肝脏超声、CT或（和）MRI，予以评 估。化疗有效，肝转移灶转为可切除的病人，即应接受肝 转移灶切除手术，术后再予以辅助化疗；如果肝转移灶仍 不能切除，则应继续进行综合治疗。,应用门静脉选择性栓塞或结扎
30、可以使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除的可能。此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积不足30%的肝转移病人。对于那些剩余肝脏体积在30%40%，并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的病人，同样也可从中获益,治疗方法,全身化疗和肝动脉灌注化疗化疗开始前应充分评估病人的身体状况和肿瘤分期，事先规划好病人的后续治疗和预计有严重化疗毒性反应时剂量和方案的调整。开始治疗时必须考虑病人的分类,（1）初始化疗,组1病人：这类病人的肝转移灶有潜在R0切除可能，对此进行的转化治疗至关重要。转移灶出现的早期退缩（early tumor shrinkage，ETS）更是预后的重要指标之一。研究表明，
31、5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率，应该作为首选。如果化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转化率。现有的研究数据显示，KRAS野生型病人化疗联合西妥昔单抗治疗，能明显提高肝转移的切除率。因此，对于KRAS野生型病人应首先考虑化疗联合西妥昔单抗。而KRAS突变型病人应考虑化疗联合贝伐珠单抗。FOLFOXIRI也有较高的切除转化率，但毒性也大，可以作为5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康化疗联合分子靶向药物治疗的替代方案，尤其在分子靶向药物无法使用且病人体质较好的情况下应该作为首选。目前该方案联合分子靶向药物治疗尚缺乏充分的依据，且不良反应
32、增加，应慎用。,组2病人：5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案是首选，也可以联合分子靶向药物治疗。FOLFOXIRI尽管有较高的反应率，但毒性较大，是否应在此类病人中应用尚不明确。组3病人：一般建议以5-FU/LV或卡培他滨单药开始的序贯治疗，在治疗过程中的某个时刻（如病情进展）再联合奥沙利铂或伊立替康，可能对延长生存有益。也有研究表明，5-FU/LV或卡培他滨单药联合贝伐珠单抗是一种有效且耐受性良好的治疗。本类病人也可以在如下情况下选择观察等待：低肿瘤负荷，但仍不适宜手术切除；疾病进展缓慢，无症状；病人充分知情同意。,病 情 进 展 后 的 化 疗 选 择（1）FOL
33、FOX（或CapeOX）、OLFIRI方案或联合分子靶向治疗，如果病情进展可以考虑互为二线，仍可考虑与分子靶向药物的联合。如果病情第二次进展，则可以改用西妥昔单抗治疗（未用过此类药者）或进行最佳支持治疗。（2）5-FU/LV联合分子靶向治疗后如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可联合分子靶向治疗），病情再次进展时进行最佳支持治疗。（3）上述治疗期间可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗，可能有助于延长总体生存期，单纯肝动脉灌注化疗并不比全身化疗更具优势。,分子靶向治疗在无法切除的结直肠癌肝转移治疗,（1）西妥昔单抗西妥昔单抗为EGFR的抗体，现有的研究已显示西妥昔单抗
34、单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移有良好的临床效果，其中西妥昔单抗和伊立替康联合应用具有更高的局部缓解率。有期临床研究证实，在化疗基础上联合使用西妥昔单抗可以使结直肠癌肝转移灶的反应率提高1倍以上，并明显提高无残留病灶切除率。但是，西妥昔单抗的治疗效果与肿瘤组织的KRAS基因的状态密切相关，KRAS基因野生型病人治疗有较好的效果，而在KRAS基因突变型病人中应用并不提高疗效。最近的研究提示KRAS第2外显子的第13密码子（G13D）突变并不一定意味着西妥昔单抗治疗的无效，但目前临床研究证据不足，所以不推荐G13D突变的病人应用西妥昔单抗治疗。BRAF的突变与西妥昔单抗的治疗效果无关，而是与疾病的
35、不良预后有关。目前认为可以同西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOX和FOLFIRI，不建议其与CapeOX或5-FU推注方案联用。如果在一线治疗时已使用了西妥昔单抗，在病情进展后也不建议继续使用。,（2）贝伐珠单抗贝伐珠单抗为VEGF的抗体。,多项临床研究的结果表明，贝伐珠单抗加5-FU/LV作为不可切除的结直肠肝转移一线治疗有良好的效果。近期的结果还显示贝伐珠单抗联合奥沙利铂或伊立替康也在一定程度上提高中位生存期、局部缓解率和切除率。同样，贝伐珠单抗在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到了证实（无论一线是否使用过贝伐珠单抗）。贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合，所以如在其治疗后需进行手术，建议
36、手术时机选择在最后一次贝伐珠单抗使用后的68周。尽管分子靶向药物的治疗效果可喜，但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用。,消融治疗,射频消融术使用方便，安全性好，且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞，但其在结直肠癌肝转移治疗中的地位仍有争议。 现有资料表明，单独使用射频消融治疗肝转移的存活率仅略微高于其他非手术治疗，目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗。建议应用时选择肝转移灶最大直径3cm且一次消融最多3个。肝转移灶的解剖位置是制约射频消融应用的另一个方面，肿瘤邻近大血管使瘤内温度下降过快，从而使肝转移灶不能完全消融；同时，也应注意肝外热损伤。,以下情况也可考虑行射频消融：,（
37、1）一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移病人；（2）预期术后残余肝脏体积过小时，可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径3cm的转移病灶进行射频消融。,微波消融,900MHz的微波会使组织中的水分子产生振动，并摩擦发热从而使局部的组织凝固坏死，较大功率（7090W）的微波会在1min内产生2cm左右的凝固消融带。微波消融较之射频消融有一定技术上的优势，如微波的传导不受组织干燥碳化的限制，使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带，而使肿瘤细胞的坏死更彻底。与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移病人可以更有效地提高存活率。,冷冻治疗,应
38、用液氮或液氩迅速使肿瘤组织的温度降至-180，这时细胞内所形成的冰晶将会造成机械性的损伤，消融带边缘的细胞也会因为脱水或周围小血管的闭塞而发生坏死。尽管由于冷冻治疗严格挑选不可切除的结直肠癌肝转移病人，在一定程度上提高了存活率，但是较高的局部复发率和并发症发生率（可达35%，包括ARDS和DIC等）限制了该技术的广泛应用。,放射治疗,对于无法手术切除的肝转移灶，若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效，可考虑放射治疗，但不作常规推荐。由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，常规放射治疗在大的或多发肝转移灶的治疗中仅能起到姑息作用。无肝硬化时的全肝平均安全照射剂量为30Gy，虽然该剂量可以显著地减轻由于肝转移灶侵犯而引起的疼痛或黄疸，但尚没有依据表明能延长生存期。为了减少放射性肝损伤，采用超分割或限制肝脏受照射体积，针对转移灶的局部剂量可提高到6070Gy。如果有足够的正常肝脏组织被保护，肝脏的一部分受高剂量照射将不会产生严重的放射性肝病（3b类证据，B级推荐）。随着放疗设备的发展，最近出现的诸如射波刀等立体定向放射治疗（SBRT），对小的（直径5cm）不能切除的孤立性肝转移灶进行低分割放疗，结果是安全有效的，放疗前肝功能必须正常，肝脏受到射线的剂量必须在安全范围，以防止严重放射性肝损伤出现。,
