1、重度脓毒症和脓毒症休克抗生素治疗的PK/PD,第二炮兵总医院呼吸及重症医学科张睢扬,目录,重度脓毒症和脓毒症休克的概念抗生素理化性质、PK和PD重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物PK和PD的影响抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择执行经验型抗生素治疗的最佳时间经验型抗生素治疗的选择,引言,重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特别受关注的问题重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的PK运行状况.重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同,Sepsis Synd
2、rome,Systemic inflammatory response Syndrome(SIRS)系统性炎症反应综合征,Sepsis脓毒症,Bacteremia (fungemia) 菌血症,Severe sepsis严重脓毒症,Septic shock脓毒性休克,Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）多器官功能障碍,重度脓毒症和脓毒症休克的概念,脓毒症定义：脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症。Sepsis =感染+SIRSSevere sepsis=Sepsis+急性器官功能不全Se
3、ptic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压MODS=超过一个器官的机能障碍 诊断不需要阳性的血培养结果,全身炎症反应综合症(SIRS):体温 38 或 90 次/min ; 呼吸频率 20 次/ min 或PaCO2 12 109 / L 或 10%。 符合以上2项,抗生素理化性质、PK和PD,按照理化溶解特性,水溶性抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，对细胞内病原菌无效；分布容积（ volume of distribution ，Vd) 等于细胞外水，通常符合分布于0.1 L/kg 和 0.3 L /kg
4、 之间 ；主要以原型从肾脏清除脂溶性抗生素能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细胞内病原菌有效；Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例；主要通过肝脏代谢后清除。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,抗生素按照理化溶解特性分类及特性,PK 和 PD 的概念,药代动力学（Pharmacokinetics ，PK) 是指机体对药物的作用.包括吸收、分布、代谢和排泄药效学（Pharmacody
5、namics ，PD) 描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制.即药物对机体的作用（或抗生素对细菌）,药物动力学的相关参数,Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：液体的表观容积（Vd: the apparent volume of uid），含有给予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量CL：清除（clearance ，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量Ct：靶目标浓度清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时间 蛋
6、白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分AUC 0-24： 24小时曲线下面积（AUC 0-24 ）：0-24小时在浓度曲线下得总面积,药效学和PK/PD,药效学是研究药物浓度和效应之间的联系PK/PD 方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系,PK与PD间的联系,From Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:112.),抗生素剂量,血浆有效浓
7、度和持续时间,吸收分佈排泄,Pharmacokinetics 药代动力学,Phamacodynamics药效学,组织和体液中有效浓度和持续时间,感染部位有效浓度和持续时间,药理、毒理学作用,抗菌效果及抗菌时间,重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理1、组织低灌注2、器官功能不全,组织低灌注,脓毒性休克(暖休克)的第一阶段重要器官发生低灌注：动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如，脑或肺），而由于末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较高的血流量；重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：在重要器官感染的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗
8、生素的释放减少，目标位点出现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）,药物的CL增加，T1/2明显减少：在器官功能未衰竭的情况下，肾动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的T1/2明显减少；低白蛋白血症对药物PK/PD的影响：低白蛋白血症，与蛋白结合的药物减少，血浆中游离抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加,脓毒性休克的第二阶段：药物释放到末梢组织的量减少：心输出量减少和BP的降低，末梢组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组织的量；末梢靶位点药物浓度降低：复苏引起的液体改变、血管渗透性增加使毛细血管渗漏和水肿，增加
9、了血浆和溶质（例如，亲水性抗生素）运转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减少；末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度：末梢组织经常是感染的源头，低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度，严重影响抗感染疗效。,肾功能不全,一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤 （acute kidney injury ，AKI）：AKI的早期识别和肾功能的正确评估对于水溶性抗生素剂量的调整必不可少；CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读：血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多原因引起其变化，对GFR不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整 。如果条件容许，对重症患者使用
10、8、12、或24小时的尿 CrCL估计GFR或许更佳 。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,肝功能不全,常见原因：感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、溶血或肝毒性药物的使用；肝功能不全的指标：黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合成的白蛋白和a 1酸糖蛋白减少；对抗生素的影响：损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的 PK，
11、导致Vd增大；严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,重度脓毒症和脓毒症休克对药物PK和PD的影响,抗生素PD显著改变的原因,休克使血液动力学发生改变-Vd的变化肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学有MDR病原菌感染的倾向如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又显著增加,Marta Ulldemolins et
12、al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,对抗生素PK/PD的影响因素,抗生素的分布容积改变：Vd增加，靶器官或靶组织的药物浓度降低1、液体溢出：水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液体过量、肾和心功能衰竭2、液体丧失：外科引流和烧伤3、局部液体过量：胸腔积液和腹水,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28
13、:318-324,对抗生素PK/PD的影响因素,抗生素的肾清除率增加：烧伤高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物药物滥用,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,Effect of SIRS on Volume of distribution,Ulldemolins & Rello. Clin Pharm Biotechnol 2011,；右图： ICU患者中呈现PK的改变，可能改变了抗生素对细菌的作用中图：出现抗生素
14、的Vd普遍增大和较低的抗生素浓度，较长的T1/2和TMIC增加左图：Cl的增加同AUC、T1/2和 TMIC的减少相联系。,Joao Goncalves-Pereira,et al. Critical Care 2011, 15:R206,ICU患者脓毒症时不同-内酰胺抗生素 Vd的不均一性变化,空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57项研究的Vd平均值；实线：57项研究Vd的平均值分布范围。,Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206,重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响,Marta Ulldemolins et a
15、l. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept,-内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物 浓度检测：概念的证明,Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,重症患者 lactam抗生素的治疗监测：自我概念的证据,目
16、的：在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂量是否有要进行调整；方法：对危重患者，包括MODS的 lactam抗生素的治疗进行监控(TDM)；结果：在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度， 50.4%的患者需要增加剂量， 23.7%需要减少,Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,Insufficient -lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock内酰胺类抗生素在严重脓
17、毒症和感染性休克早期有效浓度不足,Taccone et al. Critical Care 2010, 14:R126,液体改变对抗生素PK特性的影响,液体改变对抗生素PK特征的影响,根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量,CRRT时常用抗生素的推荐剂量,MODS时对抗生素PK的影响,重度脓毒症和脓毒症休克时抗生素的最初优化剂量,按照抗生素的杀菌方式分类,浓度依赖型抗生素：伴延长的持续效应氨基糖甙类 喹诺酮类PK/PD参数：与 AUC0-24/MIC 或 Cmax/MIC相关时间依赖型 抗生素：不伴持续效应-内酰胺酶类PK/PD参数：与MIC上的时间(TMIC)相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生
18、素： 伴中等度至延长的持续效应大环内酯类 氮杂内酯类 克林霉素 四环素类 糖肽类 噁唑烷酮类 PK/PD参数：与 AUC/MIC比值相关,Craig, 4th ISAAR, Seoul 2003,抗生素的最初负荷剂量,最初24h首次剂量-负荷剂量(LD)： 单独依赖于药物的Vd(LD = VdCt（目标药物浓度）)，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂量； 出现稀释效应或第三间隙现象：毛细血管渗漏和液体复苏，使细胞外液容积扩大，扩大了抗生素的Vd和CL，出现稀释效应或第三间隙现象，当使用标准抗生素LD时，Ct可能被减少；对水溶性抗生素有较大的影响：-lactams、glycopeptides
19、、aminoglycosides。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324,重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量,必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthes
20、iol 2011;28:318-324,MODS时抗生素LD和MD的普遍指南,MODS时特殊抗生素LD和MD的剂量推荐,MODS时特殊抗生素LD和MD的剂量推荐,药物-蛋白结合改变的主要影响因素,常用抗生素药物-蛋白结合率,低蛋白血症对抗生素Vd和CL的影响,低蛋白血症对抗生素Vd和CL的影响,低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量,抗生素开始使用时间生存率的联系,开始抗生素使用的时间,选择抗生素治疗的指针,感染类型是初始经验治疗的主要决定因素,不需覆盖铜绿假单胞菌者皮肤软组织感染（包括糖尿病足感染）社区获得性肺炎社区起病腹腔内感染社区获得性细菌性脑膜炎需覆盖铜绿假单胞菌者呼吸机相关性肺炎粒
21、缺发热大部分不能明确病因的危重感染,52,宿主的状态 APACHE 评分 危险因子是否存在,危险因子和中重度感染的概念,危险因子：影响疾病病理生理和病理的改变，对疾病的发生、发展和类型起重要作用；同时诱导细菌MDR的产生和/或定植，与患者的临床预后有密切关系的因子称为危险因子。中重度感染：中度：APACHE 评分10分的感染性疾病；重度：APACHE 评分15分的感染性疾病，伴有呼吸衰竭或/和血液动力学不稳定。例如：重症肺炎、Severe Sepsis、Septic Shock、腹膜炎、重症胰腺炎等。,HCAP、HAP和VAP感染MDR菌的危险因素,治疗,临床实践和最近文献建议的MDR感染的新
22、危险因子：体内有固定的置入装置过去3月内使用过抗生素慢性和老的肺部疾病（COPD,支气管扩张）酗酒的历史,Poch DS, et al.Semin Respir Crit Care Med. 2009 Feb;30(1):36-45,Risk Factor for MDR or PDR,Length of hospital staySurgeryWoundsPrevious infectionairway and/or Fecal colonizationBroad-spectrum ABx (carbapenem, ciprofloxacin)Indwelling CVP or FoleyA
23、dmitted to burn ICU or other ICUMechanical ventilation,57,感染部位与病原菌的关系,注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响,不同感染部位的常见感染性病原体,59,脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌,脓毒症休克需要紧急处理的常见病因,出现休克的中毒性巨结肠或难辨梭状杆菌结肠炎缺血性的肠病内脏穿孔腹腔内脓肿急性阻塞性化脓性胆管炎（坏疽性胆囊炎感染性坏死性胰腺炎）细菌性脓胸纵隔炎化脓性隧道感染化脓性植入物感染阻塞性尿路病复杂的肾盂肾炎/肾周脓肿坏死性软组织感染/坏死性筋膜炎梭状芽胞杆菌性肌坏死,根据PK/PD原理,合理使用抗生素了解M
24、ICs很重要延长滴注时间和持续滴注方法,时间 (小时),药物浓度,MIC,0,峰浓度:MIC 氨基糖苷类,AUC:MIC喹诺酮类,Time MIC-内酰胺类大环内脂类,PK/PD 参数图示,Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,延长和持续静脉滴注的应用,时间依赖性抗生素在静脉滴注溶液中的稳定性,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,PK/PD参数模拟(sulbactam 1.0g),MIC值（ 8ug/ML）,此图可以看到给舒
25、巴坦1.0g，给1次剂量T MIC90的时间为3小时。青霉素类要求T MIC值要占50%以上，也就是说一天中要有12小时T MIC，就需要一天4次即3gQ6h给药。,上一张：对于不动杆菌：舒巴坦MIC90= 8g/ml,正常肾功,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,按照舒巴坦计算MIC分布,CRAB,左图: 当舒巴坦浓度为8g/ml时，约90%的不动杆菌得到抑制, 对于不动杆菌：舒巴坦MIC90= 8g/ml。
26、右图：碳青酶烯耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB），舒巴坦浓度 8ug/ml时，约30%菌株被抑制，而如果考虑到头孢哌酮的协同作用，舒普深3g Q6h在临床的疗效应该可以达到30-50%。,头孢哌酮/舒巴坦(2:1） 3g,q8h对非发酵菌不同MIC值时%TimeMIC,非发酵菌：当MIC=32细菌中介, 3gq8h给药时TMIC仍可达到82%,MIC：64mg/L,MIC：16mg/L,头孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不同MIC值时%TMIC,耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L,非发酵菌：提示3gq6h给药方案应该优于3gq8h,头孢哌酮
27、/舒巴坦(2:1）3g,q8h,疗程14天治疗鲍曼不动杆菌HAP患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（n=12),MDR鲍曼不动临床疗效：如果细菌MIC值高的话，3gq8h给药对某些病人来说，TMIC与给药间隔百分比就低了，临床治疗有可能失败，所以此时应考虑3gQ6h,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,High-dose ampicillin-sulbactam for MDRAB VAP,Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,0.785,0.303,0.580,0.568,0.936,p value,国外研究报道，临床上使用舒巴坦的剂量非常大， 9g和12g的
28、临床和细菌学疗效都很好目前国内由于舒巴坦剂量的限制，一般日剂量最大用到4g，也就是舒普深3gQ6h。,北京青年呼吸沙龙第四次活动,对于碳氢霉烯不敏感的MDR-AB,舒巴坦治疗剂量需要较大，肾功能正常的患者，总量可达6-12g/d,目前用量4g/d应该累计临床经验，监测不良反应,中华结核和呼吸杂志，2010,11,33:871-874,Combination Therapy,Gram-negative Bacteremia Complicated by Severe Sepsis (N = 760),Micek ST, et al. AAC 2010;54:1742.,Antimicrobial
29、 Resistance,Micek ST, et al. AAC 2010;54:1742.,Empiric Combination Abx Tx Is Associated With Improved Outcome Against Sepsis Due to GNB,Micek ST, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(5):1742-1748,The Impact of Combination Antibiotic Therapy: Hospital-Onset Healthcare-Associated,Micek ST, et a
30、l. AAC 2010;54:1742.,Monotherapy versus Combination Therapy for Bacterial Septic Shoc Includes both GN and GP Antibiotics,Kumar A, et al. Crit Care Med 2010;38 epub ahead of print,Better outcomes with a carbapenem plus ampicillin/sulbactam for MDR- A baumannii,Kuo LC, Lai CC, Liao CH, et al. Multidr
31、ug-resistant Acinetobacter baumannii bacteraemia: clinical features, antimicrobial therapy and outcome. Clin Microbiol Infect. 2007;13(2):196198.,N=5,N=26,N=10,不同感染位点IDSA推荐的抗生素治疗疗程,Veronica Brito,et al.Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:316325,中重度感染抗生素选择流程,感染治疗原则-足量且正确,Rello J. Eur Respi
32、r Rev. 2007;16:33-39.,提高生存率,最佳治疗,病原体覆盖（正确）,及时起始用药（早期）,正确的给药途径（静脉）,正确的剂量足量：前负荷剂量适量：维持剂量,患者：危险因子、基本状况、来源感染部位,小 结,重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的PK/PD已发生了 变化，改变了药物PK的运行状况，常常不被正确的认识；了解抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的概念，强化治 疗的最佳时间和经验型抗生素治疗的合理选择；宿主特征、危险因子、感染位置和当地生态学的知晓，可对个 性化抗生素治疗提供帮助；了解可能致病菌的MIC值，运用PK/PD原理，及时、足量和正确的抗生素使用方法，可能对预后有明显的影响。,Thank you for your attention !,
