1、黄热病诊疗方案,概述,黄热病 (Yellow fever) 是一种由黄热病毒引起,经蚊叮咬传播的急性传染病临床表现主要为发热、黄疸、出血等。主要在中南美洲和非洲的热带地区流行世界卫生组织估计，2013年非洲因黄热病造成的严重病例为8.4万-17万例，其中死亡2.9万-6万例安哥拉于2015年12月5日确诊首例病例，至2016年3月20日共报告疑似病例1132例，确诊375例，死亡168例我国于2016年3月12日确诊首例输入性黄热病病例，截至2016年3月24日共发现6例输入性病例，均来自于安哥拉,黄热病毒病原学,黄热病毒属于黄病毒科，黄病毒属，是一组直径比较小（40-60nm）有包膜、单股正
2、链的RNA病毒黄热病毒只有一个血清型，抗原保守，疫苗的保护性很强在基因序列上，黄热病毒分为7种主要的基因型：西非型（2种）中非-东非和安哥拉型（3种）南美型（2种）,黄热病毒病原学,黄热病毒基因组,典型的黄热病毒含有10862个核苷酸，由一个10233个核苷酸的单一读码框架和较短的5端非编码区以及3端的非编码区组成编码3个结构蛋白和8个非结构蛋白,黄病毒属基因组,黄热病毒蛋白,E蛋白是主要的包膜糖蛋白，含有病毒血凝素和中和抗原决定簇M蛋白能导致病毒的感染性增加，并形成病毒颗粒的表面结构,黄热病毒抵抗力,黄病毒属病毒一般不耐酸、不耐热；60 30分钟即可灭活；70%乙醇、0.5%次氯酸钠、脂溶剂
3、、过氧乙酸等消毒剂及紫外线等均能灭活黄热病毒,黄热病发病机制,靶细胞损害可能为病毒直接作用所致肝脏是主要靶器官，由于肝细胞受损而出现黄染和凝血酶原时间延长同时可见肾脏、心脏等受累肝脏和脾脏的巨噬细胞产生的TNF等细胞因子、氧自由基堆积、内皮细胞损伤、微血栓形成和DIC，是多脏器损害和休克的可能原因,Figure 7,The Lancet Infectious Diseases2001 1, 11-20DOI: (10.1016/S1473-3099(01)00016-0),黄热病肝脏病理,肝脏可轻度肿大，肝小叶中央实质性细胞坏死，严重时可发生整个肝小叶坏死，坏死细胞呈现玻璃样变和嗜酸性变，但无
4、明显的炎症反应和纤维组织增生，如有炎症反应，多为并发症所致。而病毒性肝炎常出现气球样变和稀疏坏死。炎症细胞，主要是CD4+ T细胞，少量存在；同时有少量的NK细胞及CD8+ T细胞。肝细胞的网状结构未受影响；存活病例恢复期肝脏没有坏死后性纤维化表现。对于致死性病例，大约80%的肝细胞发生了凝固型坏死。,Figure 7,黄热病其他脏器病理,肾脏的损害主要是肾小管上皮细胞发生嗜酸性变性和脂肪变。肾病变轻重不一；近曲小管上皮浊肿、脱落或坏死，管腔充塞颗粒样碎屑；肾小球也有破坏，特殊染色发现基底膜Schiff染色阳性，在肾小球囊腔和近曲小管腔内有蛋白样物质沉积。肾功能减退和病毒直接损伤，血容量减少以
5、及肝肾综合征都有关心肌呈脂肪变性，浊样肿胀和退行性变脾充血，脾脏及淋巴结中淋巴细胞明显减少，代之以大单核细胞和组织细胞脑组织有小出血灶及水肿此外，尚可见皮肤、胃肠黏膜出血，胸腹腔少量积液,传染源,患者感染黄热病毒的非人灵长类动物城市型的主要传染源为病人及隐性感染者，特别是发病4日以内的患者丛林型的主要传染源为猴及其他非人灵长类黄热病的隐性感染和轻型病例远较重症患者为多，这些病例对传播起着极为重要的作用,传播媒介-伊蚊,伊蚊 Aedes ssp又称花脚蚊。足有黑白斑纹。一般在白天活动和交配，在阳光下，雌蚊也能叮咬人、畜。攻击性很强埃及伊蚊（热带）在我国主要分布于海南省、广东雷州半岛及云南省的西双
6、版纳州、德宏州、临沧市等地区此外还包括非洲伊蚊、辛普森伊蚊、趋血蚊属（Hemagogus）、煞蚊属（Sabethes）蚊吮吸病人或病猴血液后经9-12天即具传染性。受感染的蚊可终生带毒，并可经卵传递,埃及伊蚊-背部4条线,传播方式-3 种模式(森林、大草原、城市),易感人群,普遍易感在城市型中由于成年人大多因感染而获得免疫，故患者多为儿童在丛林型中患者多为成年男性感染后可获得持久免疫力，未发现有再感染者,流行特征,地区分布：主要流行于非洲和中南美洲的热带地区 季节分布：在流行地区全年均可发病，蚊媒活跃季节高发,临床表现,黄热病的临床疾病谱包括：亚临床感染 无黄疸的自限性非特异性发热 生命威胁的
7、发热、黄疸、肾衰和出血的病例黄热病毒可感染各年龄组，但是病情严重程度和致死率在成人中更高。通常潜伏期为3-6天，突然发病；典型的临床表现可分为4期：感染期 （病毒血症期 period of infection）缓解期 （period of remission）中毒期 （肝肾损伤期 period of intoxication）恢复期（period of convalescence）,Figure 4,The Lancet Infectious Diseases2001 1, 11-20DOI: (10.1016/S1473-3099(01)00016-0),黄热病临床分期,感染期缓解期中毒期恢
8、复期,典型临床表现-Period of infection,感染期-病毒血症，持续3-5天症状：发热，主诉全身不适、头痛、腰骶部疼痛、下肢疼痛（尤其是膝关节），肌痛、厌食、恶心、呕吐，坐立不安，易激惹和头晕；体征：体温通常为39，但也可以高至41。急性面容，皮肤充血，结膜和牙龈红肿，上腹部压痛。肝脏可以肿大伴有压痛。舌尖及两侧潮红伴有白苔。存在与发热不匹配的脉搏水平（相对缓脉-心脏受损表现）,典型临床表现-Period of remission,缓解期-在感染期后出现缓解期持续12-24小时，发热和症状逐渐缓解此期体内病毒被清除，血中可以查到非感染性免疫复合物；患者在此期可表现为感染顿挫，出现
9、顿挫感染的患者可以逐渐恢复。轻度患者在此期可以痊愈；大约有15%-25%的黄热病患者进入第3期,典型临床表现-Period of intoxication,中毒期-中毒期出现在病程的第3-6天，患者再次出现发热、虚脱、恶心、呕吐、上腹部疼痛，黄疸，和少尿以及出血表现病毒血症期此期结束，血中开始出现抗体。此期开始出现多器官功能受累：包括肝脏、肾脏、心血管系统、凝血系统、中枢神经系统等黄热病的多器官功能衰竭与高水平的促炎因子有关，发病机理与细菌性脓毒症（Sepsis）和系统性炎症反应综合征（SIRS）类似,典型临床表现-Period of intoxication,此期持续3-8天，约15-25患
10、者自缓解期后进入此期体温再次升高，全身症状重新出现，频繁呕吐，上腹痛等。出现黄疸并逐渐加深，出血表现如瘀点、瘀斑、鼻衄、粘膜广泛出血，甚至腔道大出血肾功能异常，尿量减少，蛋白尿心脏损害心电图可见ST-T段异常，少数可出现急性心肌扩张可出现脑水肿，脑脊液蛋白升高但白细胞不高高血压，心动过速，休克，顽固性呃逆提示预后不良。此期患者约有20-50在发病后的7-10天死亡,典型临床表现Period of convalescence,恢复期-此期患者疲乏虚弱，可持续2-4周也有报道患者在恢复期死亡，部分是由于心律失常转氨酶升高可持续至恢复后数月,常规实验室检查-Lab test,血常规：外周血白细胞减少
11、，中性粒细胞比例降低，血小板下降 尿常规：蛋白尿，并有颗粒管型及红细胞 粪便检查：大便隐血试验可阳性 生化检查：血清转氨酶升高早于胆红素，AST升高程度高于ALT，可高达20000 U/L以上。血清胆红素也可明显升高，可达255-340 mol/L。还可见血氨升高、血糖降低等。 凝血功能检查：凝血酶原时间延长、凝血酶原活动度下降、凝血因子（II、V、VII、IX和X)下降。部分病例出现弥漫性血管内凝血（DIC）相应凝血功能异常 肾功能检查：血肌酐水平升高 心肌损伤标志物检查：心肌损害时血肌钙蛋白明显升高 其他生化检查：肌红蛋白、血淀粉酶、脂肪酶、尿淀粉酶也可明显升高,免疫检测-Serum te
12、st,黄热病毒抗体与其他黄病毒属的登革病毒、寨卡病毒和西尼罗病毒抗体等有较强的交叉反应，易于产生假阳性，在诊断时应注意鉴别 血清特异性IgM抗体：采用ELISA、免疫荧光等方法检测，捕获法检测IgM抗体的结果较为可靠。一般发病后第5-7天可检出IgM抗体，可持续数年血清特异性IgG抗体：采用ELISA、免疫荧光抗体测定（IFA）、免疫层析等方法检测,病原检测-抗原及核酸,核酸检测：应用RT-PCR等核酸扩增技术检测血液、尿液及其他体液标本黄热病毒RNA，可用于疾病早期诊断 病毒分离：发病后5天内患者血液或死亡病例的组织标本可用于病毒分离。可用新生乳鼠脑内接种或Vero细胞和C6/36细胞等敏感
13、细胞，在BSL-3实验室培养分离病毒 抗原检测：使用免疫组化方法检测组织标本中的病毒抗原；采用ELISA方法检测血液等标本中的病毒抗原,诊断依据,根据流行病学史、临床表现和相关实验室检查综合判断流行病学资料：生活在流行地区或一周内有疫区旅行史，蚊虫叮咬史。临床表现：重症者颜面充血，相对缓脉，出血，蛋白尿，黄染均有重要参考价值。轻度患者症状不典型。实验室检查：病毒抗原检测阳性；血清特异性IgM抗体阳性；恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期有4倍以上增高；从患者标本中检出黄热病毒RNA；从患者标本中分离到黄热病毒。,诊断及病例定义,疑似病例：符合流行病学史且有相应临床表现 流行病学史：发病前14
14、天内有在黄热病流行地区居住或旅行史 临床表现：难以用其他原因解释的发热、黄疸、肝肾功能损害或出血等 临床诊断病例：疑似病例且黄热病毒IgM抗体检测阳性 确诊病例：疑似病例或临床诊断病例经实验室检测符合下列情形之一者： 黄热病毒核酸检测阳性分离出黄热病毒 恢复期血清黄热病毒抗体滴度较急性期呈4倍及以上升高，同时排除登革热、寨卡病毒等其它常见黄病毒感染,鉴别诊断,早期或轻型病例应与流行性感冒、伤寒、斑疹伤寒和拉沙热等鉴别；发热伴有黄疸者应与各种原因引起的肝损害、钩端螺旋体病等鉴别；发热伴出血应和肾综合征出血热、登革出血热、蜱传回归热、恶性疟疾、黑尿热及其他病毒性出血热鉴别。,流感-发热、头痛、无力
15、、肌痛；一般没有肝脏受累，没有黄疸登革病毒感染-两者相似，都可以有发热、头痛、全身痛和出血表现。严重登革病毒感染也可以出现肝脏受累。通过血清学鉴别疟疾-发热、贫血。因溶血出现黄疸伤寒-发热有胃肠道症状。肝功能可以异常，但是黄疸不常见。通过培养鉴别钩体病-发热、肌痛、头痛，结膜炎。中度转氨酶升高，通过血清学鉴别(发热酸痛一身乏，眼红腿痛淋巴大，若不及时来相救，口鼻涌血死神拿)出血热-拉沙热、马尔堡出血热、埃博拉病毒病、玻利维亚和阿根廷出血热，刚果-克里米亚出血热，和裂谷热。通常出现黄疸的少见,治疗,无特殊病原治疗急性期患者卧床，就地休息，营养支持补液，维持水、电解质和酸碱平衡治疗出血、低血压休克
16、治疗肝、肾功能衰竭和继发感染等各种并发症肝功能损害时，予保肝、降酶、退黄治疗，补充维生素K促进凝血因子合成，严重出血时补充凝血因子、血小板、新鲜血浆等，必要时输注红细胞 急性肾损伤时，必要时可予肾脏替代治疗 上消化道出血时可予质子泵抑制剂、凝血酶等治疗 出现脑水肿时，予渗透性利尿剂脱水治疗 中医治疗,出院标准,综合评价住院患者病情转归情况以决定出院时间建议出院时应符合以下条件： 体温正常，临床症状缓解 血液核酸连续检测2次阴性（间隔24小时以上）；不具备核酸检测条件者，病程不少于10天,预防,控制传染源 对疑似、临床诊断和确诊病例应采取有效防蚊隔离措施对来自黄热病疫区人员实施卫生检疫 切断传播
17、途径 防蚊灭蚊是本病的重要防控措施 保护易感人群 前往黄热病流行区人员应在出发前至少10天接种黄热病疫苗，同时采取个人防蚊措施接种皮下注射0.5ml疫苗后10天90%的人产生保护性免疫力，在接种3-4周后，100%产生保护性免疫力,小结,黄热病是伊蚊传播的病毒性出血热，引起发热、黄疸、出血等表现。赴中南美洲和撒哈拉以南非洲国家要接种黄热病疫苗人感染后，约20%出现临床症状，重症病死率可达50%黄热病主要分为城市型（非洲人口密度高）；和丛林型（南美接触丛林蚊媒）典型黄热病临床分为4期：感染期（病毒血症期）缓解期；中毒期（肝肾损伤期）；恢复期抗病毒治疗无特殊；对症支持为主黄热病疫苗单剂接种，终生免疫,
