1、精神分裂症的治疗进展,河北省精神卫生中心河北省第六人民医院栗克清2009.8,目录,治疗目标治疗策略治疗原则抗精神病药物抗精神病药物的不良反应抗精神病药物治疗精神分裂症的新目标,基本概念,一种常见的病因尚未完全明了的精神疾病。多起病于青壮年，常有特殊的思维、知觉、情感和行为等多方面障碍和精神活动与环境的不协调。一般无意识障碍，病程多迁延。大多数精神分裂症患者首次发病年龄在青春期至30岁之间。起病多隐袭，但也少数患者为急性发作一半以上精神科住院患者；一半左右患者出现精神残疾。,基本概念,50%试图自杀，10%死于自杀首次发作，75%达到临床痊愈首发患者5年内80%复发中断治疗者复发风险是持续治疗
2、者的5倍60%达到社会性缓解,流行病学情况,时点患病率：浙江省（2001） 3.0 河北省（2004） 5.46，全国（1982） 4.75全国（1993） 5.31终生患病率：河北省（2004） 6.62全国（1982） 5.69全国（1993）6.55,Non-treated Patients 7,549,419,Conventional 538,585,Atypical Generic 273,484,Other Atypical Brand 48,335,90,157,Atypical Brand: 138,512 1.6%,Atypical: 411,9964.8%,Treated
3、Patient: 950,581 11%,Total Patients: 8,500,000,China: APS Market Overview,Risperdal pt,精神分裂症患者社会功能层面病程,年龄,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,部分改善,Birchwood et al. Br J Psychiatry 1998;172 (Suppl 33):5359; Breier et al. Am J Psychiatry 1994
4、;151:2026,获得改善,社会功能水平,病前,一. 治疗目标,急性期治疗缓解主要症状，争取临床缓解。为恢复社会功能、回归社会作准备。预防自杀、冲动行为的发生。将药物不良反应降到最低，防止严重不良反应的发生。,一. 治疗目标,恢复（巩固）期治疗预防症状复燃。促进回归社会。控制精神分裂症后抑郁或强迫症状。预防自杀。控制和预防长期药物不良反应。,一. 治疗目标,维持（康复）期治疗预防复发和恶化。提高治疗依从性。恢复社会功能。增强应对躯体、心理应激能力。,功能恢复贯穿始终，尽早介入,前驱期,以促进患者社会功能康复为贯穿始终的目标制定并执行精神分裂症各阶段全面的治疗方案,精神分裂症全病程治疗与康复，
5、中国心理卫生协会残疾人心理卫生分会第五届学术交流会论文集, 2004；39-42,维持治疗,缓解期,急性期,控制症状,目录,治疗目标治疗策略治疗原则抗精神病药物抗精神病药物的不良反应抗精神病药物治疗精神分裂症的新目标,二. 治疗策略对首发、复发的急性发作患者的治疗,急性期治疗全面检查，作治疗前基线评定。进行强化性药物治疗，疗程4-6周。根据病情、家庭照料情况选择治疗场所。进行家庭教育和心理治疗。,恢复期治疗药物治疗为主，有效不更方，疗程3-6个月。治疗场所：康复病房或基地、社区、家庭（门诊）。家庭教育和心理治疗。,二. 治疗策略对首发、复发的急性发作患者的治疗,维持期治疗酌情调正剂量，把握预防
6、复发的剂量，尽可能不更换药物。疗程酌情而定，一般不少于2-5年。治疗场所：家庭（门诊）、社区。加强心理治疗，争取社会支持。,二. 治疗策略对首发、复发的急性发作患者的治疗,进一步提高疗效，可采用加量、换药、合并治疗。加强随访，掌握病情变化。治疗场所：家庭/门诊、社区、康复基地。心理治疗、社会支持。,二. 治疗策略对慢性患者的治疗,重新审定诊断。必要时监测血药浓度。重新制定治疗方案。疗程一般不少于2-5年。,二. 治疗策略对难治性患者的治疗,精神分裂症的治疗过程,Fernando Canas. European Neuropsychopharmacology. 2007;17:S108-S114
7、,精神分裂症的长期稳定不仅取决于对急性期症状的有效控制，还取决于全病程持续、有效、安全的治疗,目录,治疗目标治疗策略治疗原则抗精神病药物抗精神病药物的不良反应抗精神病药物治疗精神分裂症的新目标,三. 药物治疗原则,一旦确诊，即开始药物治疗以单一用药为宜。用药个体化。小剂量起始，根据病情和治疗场所掌握药物滴定速度。足量足疗程治疗。定期评定疗效和不良反应，积极调整治疗方案。治疗程序，可参照药物治疗规范程序。,精神病的治疗效果如何？,50%的病人几乎完全恢复、可以履行正常社会功能25%的病人会残余部分症状，需要持续治疗与积极康复25%的病人会慢性化，逐渐退化。通常他们恢复的状况也将视其发病年龄的早晚
8、、病前性格、社会适应的良好与否、有无明显的诱因、病程的缓急、是否有良好的家庭及社区支持系统而有个别的差异,精神分裂症的治疗结局怎么样？,痊愈：症状完全消失，自知力完全恢复，生活自理，对周围环境适应，工作能力恢复病前水平显著进步：症状基本消失，自知力部分恢复，即对自己患精神病有一定认识，生活能自理，对周围环境还不能完全适应，工作能力部分恢复进步：症状较未治疗前有好转，自知力无明显的改变仅有部分自知力，生活基本自理，工作能力与治疗前无甚改变或仅能做简单的劳动无变化：病情治疗后毫无变化，甚至恶化。,精神分裂症药物治疗的注意事项,需要足量应用数周的时间来观察药物效果 如果药物引起了一些副反应，医生可以
9、会开一些相应的药物减轻副反应症状，使病人能更好的耐受治疗 出院后也千万不可擅自停药或减药 应该定期到门诊随诊,治疗精神分裂症的误区, 擅自减药、停药 迷信“广告药” 盲目迷信新药或进口药 重药物轻康复,目录,治疗目标治疗策略治疗原则抗精神病药物抗精神病药物的不良反应抗精神病药物治疗精神分裂症的新目标,四. 抗精神病药物的种类（按WPA共识声明）,药物种类：第一代抗精神病药物D2受体阻断剂第二代抗精神病药物5-HT2/D2平衡拮抗剂,抗精神病药（antipsychotic drug）命名,神经阻滞剂（Neuroleptics） ：“占据神经元”、产生中枢神经系统不良反应精神抑制剂（Psychol
10、eptics）：（强安定剂: Tranquilizers）镇静、抗精神病作用误导：非典型抗精神病药物占据神经元但是锥体外系不良反应发生率少，有抗精神病作用但是镇静作用小。,指主要作用于D2受体的抗精神病药。包括：酚噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、苯甲酰胺类，以及相关的长效制剂。按作用效价又分高效价、低效价二类；大量临床试验显示第一代抗精神病药物治疗阳性症状安全有效。,第一代抗精神病药物,药理作用主要药效作用为D2受体阻断作用，起到抗精神病效果，及引发相关不良反应。其他药理作用：1、2肾上腺素能受体、毒蕈碱能M1受体、组胺H1受体等阻断作用，与药物引发不良反应相关。,第一代抗精神病药物,药代动力学特
11、点：短效口服或肌肉注射制剂快速吸收：口服1-4小时达峰，肌肉注射30分钟左右，3-5天达稳态浓度高脂溶性：脑内浓度往往明显高于血浆浓度，因为脑和血浓度的平衡，测血浆浓度可以估算脑内浓度高蛋白结合率：90%以上，注意药物相互作用主要通过细胞色素P450 (CYP)2D6和CYP 3A4同功酶代谢很多药物对这些同工酶有影响，注意药物相互作用,第一代抗精神病药物,药代动力学特点：长效制剂长效药物以酯类形式溶解在芝麻油中注射使用。芝麻油经注射进入肌肉，药物逐渐从油媒介物中扩散进入周围组织。达到稳态所需时间长，消除时间长。另一种注射用长效制剂为微粒结晶水溶液，药物在体内形成微粒结晶储存库，然后在组织中缓
12、慢溶解释放，药效可持续一周。,第一代抗精神病药物,作用机制 DA 通路,腹侧被盖区（A10）-投射到伏隔核、杏仁核、边缘系统和新皮层，该区域参与机体的奖赏、警觉、刺激过程和动机，多巴胺功能亢进与精神分裂症阳性症状有关；腹侧被盖区（A10）-投射至前额皮层，是人类情感活动、学习和记忆中枢，与精神分裂症认知功能有关；中脑黑质（A9）投射到纹状体，与机体的运动功能有关，与典型药物产生的EPS、TD有关；结节漏斗：下丘脑漏斗和垂体中后部，与神经内分泌功能关系密切，是典型药物产生泌乳素水平增高的原因。,DA受体,根据受体的生化和药理特性被分为两类即D1 （D1、D5）和D2 （D2、D3、D4） ；多巴
13、胺受体的功能主要有：调节运动：如在大鼠试验中所见的舔、咬、嗅、爬以及致僵和向前运动等；Parkinsons病认知、记忆、协调等；包括集中注意力、工作记忆和空间功能等；ADHD奖赏机制；药物依赖,多巴胺假说,根据:氟哌啶醇和氯丙嗪能够增加小鼠富含多巴胺脑区的多巴胺代谢产物浓度；多巴胺受体拮抗剂可以抑制苯丙胺诱发的啮齿类动物的激活作用和刻板行为，这一作用能预测抗精神病药对人的作用，已经用于筛查可能有抗精神病药临床效果的化合物。许多药物的抗精神病效价与药物对D2受体的亲和性高度相关，多巴胺受体拮抗剂占有脑内大约70以上的多巴胺受体时治疗才有效，占有率大于80%会出现锥体外系不良反应，而不会增强疗效。
14、,抗精神病药对DA受体阻滞作用,行为引起全身僵直抑制苯丙胺和阿朴吗啡的刻板行为（舔、咬、嗅、爬）抑制阿朴吗啡所致呕吐（狗）生化DA更新抑制DA敏感的腺苷酸环化酶活性置换受体不为的放射标记酶体（竞争结合DA受体）血催乳素水平（DA抑制释放）电生理: 短期增强A9, A10神经元放电,抗精神病药对多巴胺受体作用,多巴胺受体拮抗剂的抗精神病作用效价与其D2受体亲和性高度相关。研究显示皮层下和前额多巴胺系统影响着多巴胺受体拮抗剂的疗效。前额叶皮质损害可增强纹状体多巴胺的活性，前额叶皮质多巴胺活性增加时，伴有纹状体多巴胺功能降低。精神分裂症的阴性症状可能与前额叶多巴胺功能的降低有关，而阳性症状则是由于皮
15、质下多巴胺功能的增强所致。因此，一种有效的抗精神病药应增加前额区多巴胺的活性，降低皮质下多巴胺的活性。,适应证控制幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、激越、紧张症候群等具有明显疗效。对阴性症状及伴有抑郁症状疗效不确切主要用于治疗精神分裂症、分裂情感性精神障碍、偏执障碍及伴发精神症状的心境障碍、偏执障碍及伴发精神症状的心境障碍，谵妄和痴呆伴发的行为精神障碍，继发于躯体疾病，物质依赖等的精神症状，儿童期相关障碍。,第一代抗精神病药物,代表药氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静及其长效剂。氟哌啶醇及其长效剂。舒必利等。,第一代抗精神病药物,临床应用的局限性不能改善认知功能。对阴性症状作用微小，并可产生继发阴性症状。
16、约30%患者的阳性症状不能有效缓解。引发EPS和TD的比例较高。由于上述，影响患者用药的依从性。药物对患者工作能力改善不明显。,第一代抗精神病药物,典型抗精神病药物的缺陷,一.由于药物作用于黑质-纹状体DA通路可引发锥体外系不良反应，包括迟发性运动障碍。其中以选择性D2受体阻断剂，如Hal等发生率更高。 处理：抗帕金森药（抗胆碱能药如安坦、东莨菪碱）治疗有效； 注意：避免预防性使用抗胆碱能药，如可能加重迟发性运动障碍、产生抗胆碱能药中毒的危险、损害记忆。（WPA共识声明）,迟发性运动障碍,生物学机制：与基底节多巴胺受体的敏感性增高有关，发生率为1020 。阻断多巴胺的药物（如抗精神病药）抑制迟
17、发性运动障碍，而多巴胺激动剂加重该病。危险因素：老年人、女性病人更敏感。情感障碍病人使用多巴胺受体拮抗剂治疗时，发生迟发性运动障碍的危险性也较大。其它可能的危险因素有抗精神病药的剂量和用药时间。处理：一旦出现TD应首先减药或换药；停用一切抗胆碱能药物；对症处理：如DA受体的拮抗剂（氟哌啶醇），抗组胺药（异丙嗪），促大脑代谢药，钙离子拮抗剂等。,典型抗精神病药物的缺陷,二. 由于药物作用于丘脑-垂体-结节漏斗系统引发催乳素水平升高致溢乳、闭经、性功能障碍等不良反应。三. 由于药物作用于脑内胆碱能M1受体、H1受体及1、2、等受体而引发抗胆碱能多种不良反应以及体重增加，过度镇静，和心血管等不良反应
18、。四. 由于药物作用为半抗原，可引发多种特异质型不良反应，包括过敏反应、血象变化，甚至猝死等等。五. 超量中毒可致死。,典型抗精神病药物的缺陷,六. 疗效局限性约30%患者的阳性症状未能得到控制；阴性症状、情感症状、认知损害疗效不肯定。七. 上述不良反应带来的局限性继发阴性、抑郁症状和认知功能损害；过度镇静影响认知和社会功能；八. 影响患者对治疗的依从性疗效不全面、剂量滴定复杂、不良反应影响社会功能-导致停药、减药、病情恶化、资源浪费和增加病人的经济负担，降低药物的疗效/风险比。,抗精神病药DA理论的不足,受体占据数小时到数天出现，临床反应需时数周。Adam Wolkin等发现治疗有效和无效，
19、D2受体占据无显著差异，氯氮平占据少却有效（氯氮平在有效治疗剂量时D2受体占有率仅为45，这种程度的D2受体占有率对于典型药物来讲，临床上没有治疗效果，治疗剂量的氟哌啶醇D2受体占有率为75）。很多DA受体已克隆，眼下未发现DA受体基因和精神分裂症关联的报道。氯氮平等非典型抗精神病药物的冲击。因而提出精神分裂症的多递质学说。,第二代抗精神病药,临床药理作用特点：药物具有较高的5-HT2受体阻断作用，又称DA/5-HT受体拮抗剂（SDAs）。对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具有选择性。临床作用谱广，引发EPS比率较小或不明显。目前已在我国上市的药物包括氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、阿立
20、哌唑、齐拉西酮、哌罗匹隆等。,1. 氯氮平（Clozapine）,1958年瑞典首先被发现，1972年在瑞典等国上市。1975年因发现可致粒缺而停用。20世纪70年代氯氮平应用于我国临床至今。20世纪80年代后期国际多中心研究发现氯氮平治疗难治性精神分裂疗效优于氯丙嗪。1990年美国FDA同意氯氮平用于治疗难治性和严重EPS及TD患者。,（1）氯氮平的药代学特点,口服制剂，达峰时间2hr。生物利用度2747%，t1/2 12小时。一周达稳态浓度（血浆），蛋白结合率94%。老年人血药浓度高出年青人的2倍。治疗有效浓度为350g/ml。在肝脏经去甲基和氧化代谢，80%以代谢产物形式从尿液或粪便中排
21、泄。,（2）氯氮平的药理学特点,氯氮平为多受体作用的药物。低D2受体/5HT2受体作用比例。对中脑边缘区域DA系统作用的选择性。对5HT2受体，1、2-肾上腺素能受体有较强的阻断作用。对组胺H1、乙酰胆碱毒蕈碱样M1受体有强亲和性。 因此，氯氮平临床作用具广谱性和引发多种不良反应。,（3）氯氮平治疗的适应证,难治性精神分裂症患者、分裂情感性精神病患者。迟发性运动障碍患者。继发于抗帕金森病药物的精神症状，小剂量氯氮平25-75mg/d有效。其他难治性精神障碍者，如广泛性发育障碍。治疗剂量：200-600mg/d。,（4）氯氮平的不良反应,过度镇静、流涎。 中枢与外周抗胆碱能作用。 心血管系统的反
22、应。 体重改变、糖脂代谢障碍。 血液系统改变，WBC增高或减少， 粒细胞减少或缺乏。,（5）氯氮平的过量中毒,临床表现类似FGA，但无EPS，主要表现： 警觉性下降：嗜睡昏迷。 心动过速、心律失常、低血压。 中构和周缘的抗胆碱有症状、瞳孔缩小。 口服一次量大于2g者，死亡率高达12%。主要死亡 原因为心肺衰竭。心肌炎、心肌病可致猝死。 测定血浆氯氮平浓度，可识别氯氮平过量中毒。,（6）氯氮平的药物相互作用,细胞色素P450酶系统参与氯氮平代谢:西米替丁、SSRIS、TCAS、丙戊酸盐、抗精神病药等抑制P450 Cyp1A2、2D6，减低氯氮平代谢，升高其血浆浓度。苯妥英、卡马西平诱导Cyp2c
23、、3A4，加速氯氮平代谢，降低其血浆浓度。苯二氮卓类药物不影响氯氮平代谢，但可能增强相互中枢抑制作用，引发诱导，明显嗜睡和急性呼吸抑制（有个案报导）。,（7）氯氮平的撤药症状,长期服用氯氮平，突然停药，可出现撤药症状。表现：胆碱能症状反跳：精神症状恶化、激越、意识紊乱。躯体症状：寒战、震颤、肌张力障碍、运动不稳蹒跚步态、吞咽哽噎等。机制：胆碱能受体、DA受体超敏，5HT系统、GABA系统、NE系统功能受到影响。处理：预防为主；缓慢减停药，如果骤停建议住院。小剂量氯氮平治疗。,2. 利培酮（Risperidone）,（1）代谢、药理作用代谢：口服用药生物利用度70-80%。不受食物影响。肝脏内经
24、Cyp2D6代谢，9-羟利培酮具有与母药相同的活性。血浆蛋白结合率为88%。母药t1/2 为3小时，9-羟利培酮为24小时。由尿及粪便排出。药理：有很强的5-HT2A和D2受体阻断作用，对1和2受体有较高的亲和性，对受体和毒蕈碱受体亲和性较弱。,（2）利培酮的适应证,精神分裂症、分裂情感性精神病的急性期、巩固期、维持期的治疗。器质性精神病。躁狂症、儿童期精神障碍。治疗剂量：2-6mg/d,（3）利培酮的不良反应、过量中毒,利培酮不良反应为：头晕、快速加量时可出现体位低血压，剂量相关性EPS，体重增加、催乳素水平升高、月经紊乱等。过量中毒：相对安全，有一例吞服数百毫克者致死的报告。一例吞服245
25、mg者发现心脏传导异常，电解质失衡，支持治疗恢复。,（4）利培酮的药物相互作用,Cyp2D6抑制剂如氟西汀、帕罗西汀、TCAs等减慢利培酮代谢。Cyp2D6诱导剂如卡马西平等加速利培酮代谢。,3. 奥氮平（Olanzapine）,1982年Eli Lilly公司在英国发现奥氮平1996年在欧美上市，1999年进口中国代谢：口服5小时达峰浓度，吸收不受食物影响。T1/231小时。蛋白结合率93%在肝脏经Cyp1A2、2D6代谢。由尿、粪便排出。药理：多受体作用，类似氯氮平。奥氮平有阻断苯环已啶（PCP）作用，PCP可诱发类似精神分裂症的 症状，系N-D-天门冬氨酸受体拮抗剂，提示奥氮平涉及谷氨酸
26、系统。,奥氮平的治疗适应证和常见不良反应,精神分裂症、分裂情感性精神病的急性期、巩固期、维持期治疗。器质性精神病。躁狂症等。治疗剂量：5-20mg/d不良反应：嗜睡、口干、便秘、体重增加等。,奥氮平的过量中毒,表现：中枢神经系统抑制、心动过速、EPS、瞳孔缩小、发热、激越、肌张力增高、肌酸激酶升高、WBC等类似恶性综合征表现。有过量药物致死报告。处理：解毒支持疗法。,药物相互作用,乙醇增加奥氮平的吸收（25%），导致嗜睡增加和体位性低血压。吸烟可能降低奥氮平的浓度，需增加剂量。卡马西平、苯妥英钠诱导Cyp3A加速奥氮平代谢。西米替丁抑制Cyp3A，减慢奥氮平代谢。,4. 奎硫平（Quetipi
27、ne）,1996年在国外上市，2001年进口中国。奎硫平结构接近氯氮平和奋乃静。药代特点：口服后1-1.5小时达峰浓度，血浆蛋白结合率 83%。T 1/2 6.9小时。多种代谢途径。食物和吸烟对代谢无明显影响。主由尿排泄。药理特点：多受体作用，对5HT2、H1、5HT6、1、2受体有高亲和性，对D2受体中度亲和性，对D1、M1、D4受体低亲和性。,奎硫平适应证,精神分裂症、分裂情感性精神病急性期、巩固期、维持期治疗。帕金森病精神症状，抗帕金森病药物所致精神障碍，低EPS耐受的精神病患者。药源性高催乳素综合症（包括闭经）精神病患者。器质性精神病。躁狂症等。治疗剂量：300-800mg/d,奎硫平
28、不良反应,嗜睡、头晕、体位性低血压，偶见激越，甲状腺素水平轻度下降。表现：心动过速、低血压、QTc延长、嗜睡，快速进行性昏迷，血液动力学不稳定。有一例报告吞服10,000mg奎硫平抢救成功。处理：解毒支持疗法，包括活性炭、静脉滴注液体、呼吸道通畅，可呼吸道插管。心电图监护需12-18小时。,奎硫平药物相互作用,奎硫平主要代谢酶是Cyp3A4，次要代谢酶是Cyp2D6。苯妥因为Cyp3A4诱导剂，增加奎硫平的清除率达5倍，需调正剂量。硫利达嗪增加奎硫平清除率60%。,5.阿立哌唑（Aripazole),药理作用特点：对5-HT1受体部分激动作用对D1受体部分激动作用对5-HT2、D2为阻断作用为
29、DA/5-HT系统稳定剂小剂量增加海马、前额叶DA的释放；大剂量增加伏隔核区DA的释放,药代动力学： 口服3-5小时达峰 在肝脏经P450、2D6、3A4代谢 消除相T1/2为40小时， 临床用于治疗精神分裂症。 常用剂量5-30mg/D,5.阿立哌唑（Aripazole),6.盐酸哌罗匹隆,哌罗匹隆(perospirone, PER)是一类非典型抗精神病药物, 20世纪80年代末由日本原研开发；于2001年在日本上市。,哌罗匹隆是以苯并异噻唑为骨架的抗精神病药,可拮抗多巴胺D2受体和5-HT2A受体，部分激动5-HT1A。,5-HT1A受体是5-HT系统神经传递的重要调节因素，参与前额皮质D
30、A释放的调节，目前被认为与抑郁、焦虑、酒精依赖、冲动行为有关，与精神分裂症的阴性症状和认知功能损害也有一定关系。5-HT1A受体激动后以下作用加强阴性症状的改善。加强对认知功能障碍、冲动行为的改善。加强对抑郁、焦虑的改善作用。,盐酸哌罗匹隆作用机制,哌罗匹隆的临床疗效特点,建立5-羟色胺/多巴胺平衡系统,同时对抗阴性症状和阳性症状,有效改善人知缺陷,较少或不会引起催乳素升高,较少或不会引起椎体外系症状,有效改善敌对攻击,有效改善抑郁、焦虑,全面改善多种精神病症状,优异的安全性,优异的安全性,最低日治疗费用：89元/日,规格与用法用量,规格： 4mg /片用法用量： 饭后口服；成人初始剂量：每次
31、4mg, 每天3次，依反应逐渐增加剂量；维持量每日1248mg,分3次于饭后服用。根据年龄和症状适当增减剂量，每日最大用量不得超过48mg。,主要不良反应,锥体外系症状静坐不能震颤肌强直催乳素升高,总体说来传统抗精神病药常见的锥体外系症状和催乳素升高的副反应在盐酸哌罗匹隆的临床治疗中发生率相对较低而且程度轻微如出现不良反应，根据需要，进行减量、停药及对症治疗,严重不良反应恶性综合征迟发性运动障碍(发生率极低,不足0.1-5%),用药禁忌,昏迷状态的患者禁用（本品可能会加重昏睡状态）；受巴比妥酸衍生物等中枢神经抑制剂强烈影响的患者禁用（本品可增强中枢神经系统抑制作用）；对本品的成份有过敏史的患者
32、禁用；正在接受肾上腺素治疗的患者禁用（本品可逆转肾上腺素的作用，引起血压下降）。严重不良反应恶性综合征（不足0.15） 迟发性运动障碍(不足0.1-5%),抗精神病药物治疗的收益和风险,各类抗精神病药物对精神分裂症阳性症状疗效相当 第一代抗精神病药物之间疗效相当。 第二代抗精神病药物之间疗效相当。 收益/风险比，取决于药物疗效与不良反应之间比值。 在疗效相当的情况下，不良反应的差异决定收益/风 险比的不同。,目录,治疗目标治疗策略治疗原则抗精神病药物抗精神病药物的不良反应抗精神病药物治疗精神分裂症的新目标,常见不良反应,1.过度镇静机制：与药物阻断组胺H1等受体作用有关。药物：多见于氯丙嗪、硫
33、利达嗪、氯氮平。处理： 睡前服用。 严重者减药或换药。 告诫勿开车、操纵机器、高空作业。,常见不良反应,2.体位性低血压机制：药物对-肾上腺素能受体作用有关。见于起始药量大、加量过快。药物：多见于氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、利培酮、 奥氮平、奎硫平亦有报导。处理：告诫患者、起始量小、缓慢加量。发生时须平卧、头低位、监测血压、必要时静脉滴注葡萄糖，减量或换药。,常见不良反应,3.流涎机制：药物激动毒蕈碱能m4受体有关。药物：氯氮平最多见，约64.3%患者出现。最近发现氯氮平不增加唾液量而是减少了吞咽。处理：侧卧位，利于口涎流出，防止吸入气管，必要时减量或换药。,常见不良反应,4. 锥体外系不良反应
34、（包括EPS表现和TD）机制：药物阻断多巴胺受体。药物：氟哌啶醇（发生率80%）、氟奋乃静、奋乃静第一代药物。第二代药物利培剂量相关 EPS，余药风险较低。处理：予抗胆碱能药物。减量，换服氯氮平，奎硫平等。,常见不良反应,5.催乳素水平升高机制：药物拮抗下丘脑垂体结节漏斗区DA受体有关。可能影响月经、性功能、骨质疏松。药物：第一代药物、第二代药物的利培酮、奥氮平剂量相关性升高催乳素。处理：减药、停药、DA受体激动剂，和激素处理。,常见不良反应,6.抗胆碱作用引发的症状机制：与药物阻断毒蕈碱受体有关 表现有周缘和中枢抗胆碱能样症状。药物：氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、奥氮平多见处理：减药或停药、对症
35、处理,常见不良反应,7.体重改变机制：可能与药物的强5HT2c和H受体亲和性有关。 患者多有食欲亢进。肥胖可能导致糖脂代谢 障碍，诱发II型糖尿病。药物：氯氮平奥氮平奎硫平，第一代药物亦可致 体重增加，氟哌啶醇不明显。处理：控制饮食，增加活动。,代谢综合征（Metabolic Syndrome，MS）,1.人群患病率：42%（美国）；17.14%或10.95%（上海）2.包括：糖代谢异常（血糖升高）；血脂异常；血压升高；腹型肥胖3.诊断标准 甘油三酯 150mg/dl(1.65mmol/l) 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.04mmol/l（男） 或1.3mmol/l（女） 血压130/8
36、5mmHg 餐后2小时血糖7.811.1mmol/l,抗精神药物治疗与代谢综合征（续）,与代谢综合征作为一种药物不良反应可以发生在服用抗精神病药物治疗的患者中；也可以使原来患有的型或型糖尿病难以控制.氯氮平、奥氮平增加体重明显，增加糖尿病发生的风险。代谢综合征已成为第二代抗精神病药物治疗所关注的不良反应。,.预后：（续） 停药后高血糖缓解； 停药后仍需要应用抗糖尿病治疗,抗精神药物治疗与代谢综合症（续）,5、预防：用药前：告知患者及家属此种不良反应的风险，了解肥胖和糖尿病的家族史；了解者患糖尿病史。制定预防此不良反应的计划，如注意饮食卫生、增加运动锻炼等监测体重，如在治疗第一个周体重即增加磅，
37、称为快速体重增加，须注意。体重增加5%以上，须换药。定期（每周）测定血糖、血脂。注意高血糖的临床症状：口渴、多尿、虚弱无力如发现症状需测定血糖。,抗精神药物治疗与代谢综合症（续）,常见不良反应,8.心血管系统机制：比较复杂，可能与药物致迷走神经松驰，反射性心动过速及-肾上腺素能受体阻断作用有关，或可能对心肌的直接作用等。表现有血压变化、心动过速或过缓，EKG变化（ST-T波改变，T波平坦或倒置、Q-T间期延长，心律改变传导阻滞等）。心律紊乱（如心室纤颤、心室扑动）可致猝死。药物：第一代、第二代药物均有报导。处理：既往有心脏病史、心肌梗塞、心律失常者需慎重用药并行生命体征监测。,严重不良反应,1
38、.恶性综合征，或称高热征候群机制：尚不清楚，可能与DA功能下降有关。发生率（我国）0.12-0.2%；欧美0.07-1.4%，男女=21。药物更换过快、剂量骤变、合并用药、脑病患者、紧张症者、酒药依赖者为危险因素。死亡率20-30%。表现：高热、肌紧张、意识障碍、植物神经功能不稳定，病程数小时数日。处理：支持、对症治疗，溴隐亭5mg 4小时一次。ECT治疗。,严重不良反应,2.诱发癫痫机制：药物降低抽搐阈，剂量依赖性。药物：均可引发、氯氮平较多见（年发生率：300mg/d，为1-2%；300-600mg/d，3-4%；600-900mg/d,5%）处理：并用抗痉挛药（避免合用卡马西平）。减量或
39、换药。监测血药浓度和EEG。,严重不良反应,3.血液系统改变:药物可诱发WBC改变，多为WBC减少，重为粒细胞缺乏。 偶见红细胞、网赤细胞下降。机制：特异质反应，骨髓抑制，原因和机制不详。药物：均可引发，氯氮平是其他药物的10倍。发生率1-2%，女性多见。处理：WBC低于3000mm3粒细胞低于1500，监测WBC，2次/WK；WBC低于2000，粒细胞低于1000，停用氯氮平，每日监测血常规，骨髓检查，支持疗法，抗感染、升白药。无合并症，则一周后WBC回升，2-3周正常，今后不宜再服此药。,严重不良反应,4.猝死:生前无致死性疾病，突然死亡，死后尸检未发现可解释的死因，发生率0.5%.机制：
40、尚不明了。可能与药物抑制细胞膜泵，使细胞内外K+失衡致心肌应激性升高，异位自律性增加致心律紊乱、心脏骤停。临床表现：昏厥、抽搐、紫绀、心跳呼吸骤停。有报导提出氯氮平治疗者约1/3000-4000会发生猝倒休整和吸抑制或心脏停搏。处理：复苏抢救。重在预防：抗精神病治疗前排除心脏疾病，治疗中监测心电图。,严重不良反应,5.过量中毒:可能缘于自杀或服误临床表现：第一代药物主要表现嗜睡昏迷，严重的EPS、抽搐、低血压，瞳孔散大（严重者瞳孔可缩小），EKG改变，可并发肺水肿、脑水肿、急性呼吸循环衰竭和弥漫性血管内凝血。抢救不力可致死。处理：早发现、早诊断、洗胃、支持治疗和对症治疗。,特殊人群用药,老年精
41、神分裂症患者（一）注意事项：老年患者生理特点、血流量变化、器官功能的减退影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。老年患者用药，安全性是考虑要点。是否合并其他疾病和药物，注意药物相互作用。有条件的话，首选利培酮、奥氮平、奎硫平等。第一代药物宜选对器官功能影响较小的药物，如奋乃静、氟哌啶醇、舒必利等，须注意EPS。,特殊人群用药,老年精神分裂症患者（二）用药原则单一用药：用药个体化须加以强调。起始量约为年青患者的1/4，缓慢滴定加量至有效剂量。慎用长效制剂。加强不良反应监测：过度镇静、意识障碍、EPS、TD、滑倒、EKG变化、肝功改变、便秘、尿潴留（注意前列腺肥大）、视力模糊、吞咽困难等。,特殊人群用药
42、,儿童精神分裂症患者宜采用药物、心理、家庭、环境等综合治疗。小剂量开始、缓慢加到有效剂量，病情缓解后可缓慢减量，重视巩固维持治疗，疗程可能需2-3年以上。不宜不规律用药、避免骤加骤减药量。首选疗效肯定、不良反应轻的药物。,特殊人群用药,孕期精神分裂症患者荟萃分析：先天畸形的基础发生率为2.0%；服用抗精神病药物的母亲，胎儿先天畸形的发生率为2.4%。建议精神病性症状严重或慢性、衰退性患者，或服用大剂量药物的患者不宜妊娠。苯二氮卓类药物可致胎儿心搏异常、新生儿出现戒断合征。有专家建议在权衡风险收益后可选择奋乃静、利培酮、奥氮平、奎硫平等药，以最小有效量治疗。但第1-3个月须完全停药。,特殊人群用
43、药,合并躯体疾病的精神分裂症患者注意躯体疾病时相关器官和系统的损害，能加重抗精神病药物引发的不良反应。尽可能选用对器官损害小而疗效肯定的药物，如奋乃静、氟哌啶醇、利培酮、奥氮平、奎硫平等。注意药物间的相互作用。降低剂量。避免使用强抗胆碱能、肾上腺素能作用的药物。,药物相互作用,抗精神病药物与酒精：增强中枢抑制作用、认知功能减退。加重EPS，引发呼吸抑制、低血压、肝毒性。抗精神病药物与锂盐：增加发生意识障碍、恶性症候群的危险、加重EPS、降低氯丙嗪、氯氮平的药物浓度。与卡马西平、TCAs、SSRIs等影响酶活性。与MAOIs：增加恶性症候群的危险、增加抗胆碱能样不良反应和EPS的发生。,躯体治疗
44、,一、电抽搐治疗二、外科治疗三、胰岛素治疗,心理治疗,一.目标：提高对疾病和治疗的认识能力。提高对治疗的合作性、依从性和对社会的适应性。提高自我保健能力。,心理治疗,二.治疗方式的选择急性期：支持性心理治疗、尊重、同情、理解、安慰和帮助。恢复期：集体心理治疗、心理咨询和指导、技能训练、认知疗法、家庭治疗和行为治疗。维持期和慢性期治疗：集体心理治疗、行为治疗、工娱/劳动治疗、支持性心理治疗。,精神分裂症心理治疗方法,支持性心理治疗认知疗法心理咨询与技能训练集体心理治疗家庭治疗行为疗法音乐疗法,目录,治疗目标治疗策略治疗原则抗精神病药物抗精神病药物的不良反应抗精神病药物治疗精神分裂症的新目标,精神
45、分裂症的症状变迁（引自Csernansky, 2002）,-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10,诊断时间 (年),Symptom Severity,精神病,阴性症状,认知缺陷,我们关注过程(process) 更关注结局(outcome),精神病人结局发展史,蛮荒的史前时代,漫长的中世纪公元500-1400,文艺复兴时代（14-17世纪）,浪漫主义时代（18-19世纪）,感觉隔离疗法,冰水休克疗法 旋转休克疗法,Dr. Phillipe Pinel (1745-1826),这把铁锁一直没能打开，直到20世纪中期,控制危险性减少自杀促进个人卫生状况,1950年前没有专门的药物,降低阳性症状；
46、去机构化,五十年代以来传统抗精神病药问世,使阳性症状降到最小减少复发,19601990优化经典药物治疗方案，开发长效剂型,1990年开始非经典药物时代,降低不良反应，控制阴性症状延长稳定期改善偏见和疾病耻感,90年代末以来优化非经典药物，新剂型，新分子,改善认知；促进社会功能回归社会生活,伴随着心理、社会综合干预措施的发展,昨天、今天、明天,社会学意义邪恶的人有罪的人疯子患病的人我们一员医学意义Functioning- 控制症状 回归社会生活,恐惧、仇恨、打击、惩戒、耻感,同情、接纳关爱、帮助,以疾病为中心,以人为中心,有效显效临床痊愈,从症状到功能：治疗战略的转变,复原,缓解,有效,Georg Juckela， Pier Luigi Morosinib，The new approach: psychosocial functioning as a necessary outcome criterion for therapeutic success in schizophrenia， Current Opinion in Psychiatry 2008；21:630639,以疾病为中心,以人为中心,促进社会功能恢复,精神科临床关注社会功能的基本面,
