1、第六章 清热药,掌握清热药的主要药理作用掌握黄芩、黄连的药理作用和现代应用熟悉知母、青蒿、苦参和金银花的药理作用了解大清叶与板蓝根、牡丹皮、鱼腥草和牛黄的药理作用,自学思考题,1、牡丹皮对中枢神经系统的药理作用有哪些?2、牡丹皮对心脑血管系统的药理作用有哪些?3、金银花的药理作用有哪些?4 、大清叶与板蓝根的药理作用有哪些?,第一节 概述,清热药的定义: 清泻里热为主的药物。清热药的功效: 清热泻火、凉血解毒及清虚热,清热药概述,清热药的分类: 清热泻火药,清热燥湿药, 清热凉血药,清热解毒药, 清虚热药,,第一节 概述,里热证的现代研究:急性传染病,急性感染性疾病及其并发症(常见症状、诊断依
2、据、发病原因)。病因:病原微生物感染为主,还有过敏、肿瘤等非感染因素。,清热药概述,里热证的病理过程:1、发热2、炎症3、疼痛4、腹泻5、中枢症状,第一节 概述,清热药的药理作用:1、抗病原体(抗菌谱、作用机理、有效成分)2、抗毒素3、抗炎4、解热5、调节免疫作用,1、抗病原体,1、抗病原体作用:抗菌谱:球菌、杆菌钩端螺旋体真菌流感病毒原虫(疟原虫),芩连连柏苦参板蓝根青蒿,1、抗病原体,抗菌机理(黄连、黄柏、龙胆草)1、破坏菌体结构(细胞膜)2、抑制核酸、蛋白质合成3、干扰糖代谢4、抗细菌黏附,抗菌有效成分小檗碱(黄连、黄柏)苦参碱(苦参、山豆根)黄芩素(黄芩)绿原酸(双花),注意事项,与抗
3、生素作用的差异性:,2、抗毒素,作用特点:抗细菌内毒素,提高机体耐受力。破坏内毒素结构。,3、抗炎,作用特点:抗急性炎症反应作用显著;小鼠耳肿胀实验,大鼠足肿胀实验,佐剂性关节炎。,炎症是里热症的重要病理表现。,炎症,炎症早期:血管反应(渗出与水肿);炎症中期:炎性细胞和炎症物质;炎症后期:组织增生和形成屏障。里热症主要病理是早中期炎症。,4、解热作用,对实验性动物发热(内毒素或酵母)有不同程度的解热作用。通过影响AA、内热源、下丘脑体温调节中枢及抗炎抗毒素作用。里热症主要病理包括发热。,5、影响免疫功能,对免疫功能影响复杂。既可提高机体免疫,包括非特异性和特异性免疫功能,也能抑制异常的免疫反
4、应(抗过敏、抗免疫)。,概述完,第二节 常用药物,黄 芩,黄芩的有效成分,有效成分:主要为黄酮类;包括黄芩苷、黄芩素(黄芩苷元)等。,黄芩药理作用,1、与功效主治相关的药理作用功效:清热燥湿,泻火解毒,止血、安胎。药理作用:,黄芩药理作用,(1)抗病原体作用有效成分:作用特点:球菌杆菌,(生黄芩优于炮制品)皮肤真菌,流感病毒,(近年发现可抗HIV复制)抗内毒素,(黄芩苷),常用抗菌实验,倍比稀释法:常用药敏稀释法可分试管稀释法、琼脂稀释法两种;药敏试验是定量试验,可确定被检菌对某抗菌药物的MIC和杀菌浓度(MBC)。稀释法可作为评价标准,特别是琼脂稀释法被誉为金标准。,常用抗菌实验,影印培养法
5、影印培养法为体外测定最低杀菌浓度(MBC)提供准确简便的方法;方法:将影印戳轻落在无菌落生长平皿的接种点上,移开影印戳,再将其轻落在不含抗菌药物平皿上,37过夜培养,以菌落计数不超过5个的相应含药平皿中的最低抗菌药物浓度为MBC。,抗菌,黄芩及其有效成分体外抑菌活性较低,在体内难以达到有效抑菌浓度。其抗菌机理复杂。,黄芩药理作用,(2)抗炎有效成分:黄芩素等。作用特点:抑制大鼠角叉菜胶性足肿胀(二甲苯、甲醛),佐剂性关节炎等,而对肉芽肿模型作用不明显。,抗炎,抗炎作用机理:抑制炎症介质的生成与释放:例如组胺(HA),花生四烯酸(AA)代谢产物(PGE、LT)等。,抗炎,花生四烯酸(AA)代谢与
6、炎症反应。磷脂酶A2(PLA2)使花生四烯酸(AA)从细胞膜磷脂释放,AA在环氧酶的作用下生成PGH,进一步生成TXA2;还在脂氧酶的作用下LTx类,产生炎症。,抗炎,黄酮类物质作用于AA代谢多个环节。从而抗血管扩张和通透性增加及抗白细胞趋化作用。,黄芩药理作用,(3)抗免疫有效成分:黄芩苷、黄芩素等。作用特点:对 I 型变态反应作用显著(IgE介导):如实验性哮喘、小鼠PCA。,作用机理:稳定肥大细胞,减少炎性介质释放。影响花生四烯酸代谢,抑制炎性介质生成,抗免疫,其他作用提高机体免疫功能:巨噬细胞吞噬功能,花环实验,NK细胞活性。,玫瑰花环试验,玫瑰花环试验是体外检测人和动物细胞免疫功能的
7、一种方法。E玫瑰花环试验是T淋巴细胞计数的一种重要方法。由于人和动物的T淋巴细胞表面有红细胞受体,因此红细胞可以粘附到T淋巴细胞的周围而形成玫瑰花样的细胞团。在红细胞中,以绵羊红细胞最为常用。,玫瑰花环试验,B淋巴细胞表面具有补体C3受体,红细胞可与相应的抗体(溶血素)结合形成抗原抗体复合物(EA),以红细胞作为指示细胞,通过补体传统途径活化补体,而产生活化的C3,然后与活化的C3结合形成花环,以供计数B淋巴细胞。以鸡红细胞最为常用。,黄芩药理作用,(4)解热作用有效成分:黄芩总黄酮。作用特点:作用显著,对正常动物无降温作用。双黄连注射液,黄芩药理作用,(5)保肝、利胆有效成分:黄芩及其提取物
8、作用特点:保护实验性肝损伤。作用机理:与抗自由基损伤有关:,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)过氧化脂质(LPO) NADPH-ADP(肝药酶还原型辅酶),现代应用,1、小儿呼吸道感染2、急性菌痢3、病毒性肝炎,不良反应,不良反应较少。,清热药,黄 连,黄连的有效成分,多种生物碱:小檗碱(黄连素)、黄连碱,以及巴马亭、药根碱等。其中以小檗碱(黄连素)含量最高,是重要的有效成分,。,本草正义“黄连大苦大寒,能泻降一切有余之湿火”,黄连药理作用,1、与功效主治相关的药理作用功效:清热燥湿,泻火解毒。药理作用:抗菌、抗炎、抗毒、降低血糖等。,黄连药理作用,(1)抗病原体有效成分:黄连及小檗碱作用特点
9、:抗菌谱广,低浓度抑菌,高浓度杀菌。小檗碱不能完全代表黄连的抗菌作用。,抗菌谱,球菌和杆菌(痢疾杆菌、大肠杆菌同磺胺类)(对人型结核杆菌显著抑制)(黄连水煎液的抗菌作用优于小檗碱)真菌(三黄注射液)阿米巴原虫(体内体外)流感病毒和新城鸡瘟病毒。,抗菌机理破坏细菌结构抑制细菌糖代谢抑制细菌核酸蛋白质合成,耐药性:小檗碱的抗菌株产生较多;金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌极产生耐药性;对耐药质粒(R因子)的消除作用。,炮制及配伍对黄连抗菌作用的影响:黄连配黄芩,黄连作用未有下降;黄连配甘草,抑菌作用下降;黄连配黄芩和甘草,作用不变;黄连配伍甲氧苄啶作用显著增强。,黄连药理作用,(2)抗细菌毒素、抗腹泻刘
10、完素:“古方以黄连为治痢之最”,有效成分:黄连及小檗碱作用特点:提高机体对细菌内毒素的耐受能力,减轻炎症反应。抗非感染性腹泻作用。,黄连药理作用,(3)抗炎有效成分:小檗碱作用特点:对急慢性炎症均有抑制作用,作用机理:抑制炎症过程的多个环节:抑制中性粒细胞趋化作用;抗自由基作用;降低PGE2、PLA2含量与活性。,解热作用:解热作用明显;抑制中枢发热介质的生成或释放。,黄连药理作用,(4)降低血糖有效成分:黄连及小檗碱等。作用特点:降低正常小鼠血糖;降低实验性高血糖小鼠血糖;改善糖耐量;改善肾小球病理变化(并发症),作用机理(推测):抑制肝脏的糖原异生,促进外周组织的葡萄糖酵解作用,作用与胰岛
11、素无关。,黄连药理作用,(5)抗溃疡有效成分:黄连及小檗碱等。作用特点:抗动物实验性溃疡,黄连药理作用,抗溃疡作用机理:抑制胃酸分泌;抑制胃幽门螺杆菌(作用显著)。,胃幽门螺杆菌,幽门螺杆菌与胃病关系密切:一千多年前就发现胃里面有细菌,1983年澳大利亚病理科医生用银染色发现胃里面有一种细菌,就是幽门螺杆菌。这种细菌发现以后,用抗菌素治疗病人以后,发现胃炎明显减轻;因此就做了一系列的研究。,幽门螺杆菌的发现,1983年Marshall和Warren发现了幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp) 对胃十二指肠病学的发展起了极大的推动作用。螺杆菌属及其相关性疾病:慢性胃炎; 消化
12、性溃疡; 胃癌; 非溃疡性消化不良;,其他药理作用,对心血管功能的影响:正性肌力作用;负性频率作用;,其他药理作用,(1)抗心律失常有效成分:小檗碱作用特点:作用显著,对多种心律失常有效(室早VE、室速VT、室颤VF)VF (ventricular fibrillation)作用机理:,小檗碱抗心律失常,抗心律失常作用机理:降低心肌自律性;延长动作电位时程和有效不应期;消除折返冲动;,(阻钠内流作用);(钙通道阻滞作用)。,其他药理作用,(2)降压有效成分:小檗碱作用特点:降压作用明显,伴有心率下降,而左心室收缩力增强。血压降低以舒张压最显著。作用机理:,小檗碱的降压,降压作用机理:减慢心率;
13、降低外周阻力(竞争性拮抗受体);,小檗碱对NA平滑肌收缩作用的影响,剂量,效应,A,B,小檗碱,抗心肌缺血,其他药理作用,(3)抗脑缺血有效成分:小檗碱作用特点:扩张血管增加脑部血流量;提高海马区对缺血的耐受性;抗氧自由基(SOD, MDA);抑制缺血性损伤诱导的“钙”异常。,神经细胞内静息游离钙离子,海马区,海马区大脑中负责学习、记忆等能力的一个关键区域;大脑海马区功能减退是老年痴呆症征兆。,其他药理作用,(4)抗血小板聚集有效成分:小檗碱作用特点:对ADP、AA诱导的血小板聚集和ATP释放有明显抑制。,作用机理:升高血小板内cAMP水平;钙离子拮抗作用。,血小板膜磷脂 花生四烯酸 环内过氧
14、化物 TXA2 血小板释放ADP 血小板聚集 血栓形成,钙离子,钙离子拮抗作用与抗血小板聚集:,(血小板聚集图示),血小板内磷脂 花生四烯酸 TXA2 PGH2 血小板内钙库释放Ca2+ ( cAMP ) 血小板致密颗粒释放ADP、5-HT 血小板聚集!,现代应用,1、感染性疾病(肠道感染)2、心脑血管性疾病3、糖尿病4、胃及十二指肠溃疡,肠道感染,小檗碱治疗肠道感染:小檗碱口服,T1/2 为35小时,复方香连丸,心脑血管性疾病,室早房早血栓性疾病高脂血症,心脑血管性疾病,黄连具有广泛的心血管药理活性,对此开展过广泛的药理学研究。其主要有效成分是小檗碱。,清热药,苦参,苦参的有效成分,生物碱和
15、黄酮类化合物主要是苦参碱和氧化苦参碱,药动学,苦参碱和氧化苦参碱药动学符合二室模型(家兔)。,苦参药理作用,1、与功效主治相关的药理作用功效:清热燥湿,杀虫,利尿。药理作用:抗菌、抗炎、抗过敏、抗肿瘤等。,苦参药理作用,(1)抗病原体有效成分:苦参碱等。作用特点:对杆菌球菌有显著抑制;抑制柯萨奇B3病毒(CBV);抑制皮肤真菌和阴道滴虫。,(Coxsachie),Dalldorf及Sickles(1948)首先于纽约柯萨奇(Coxsachie) 分离出病毒而得名。 CVB病毒感染可诱发心肌细胞凋亡,且随时间延长,凋亡量增多,凋亡程度加重,凋亡可能参与VMC的病理过程。VMC(viral myo
16、carditis, )病毒性心肌炎,苦参药理作用,(2)抗炎有效成分:苦参水煎液、苦参碱作用特点:作用显著,对足肿胀和耳廓肿胀实验均有效。,作用机理:对去除肾上腺的动物也有抗炎作用,故其作用机理可能与膜稳定作用有关。,苦参药理作用,(3)抗过敏有效成分:苦参碱作用特点:抗 I 型变态反应。作用机理:免疫抑制作用抑制 T 细胞增殖,抑制白介素 2 生成与释放,抑制巨噬细胞的吞噬能力。,苦参药理作用,(4)抗肿瘤有效成分:苦参生物碱作用特点:对多种实验性肿瘤有抑制作用(小鼠艾氏腹水瘤、S180肉瘤等),抗肿瘤作用机理,作用机理:诱导癌细胞凋亡,促进癌细胞分化,抑制癌细胞DNA合成,直接细胞毒作用。
17、,细胞死亡有两种方式. 一种是预定的细胞死亡即凋亡(apoptosis), 凋亡是自发的生物学过程, 死亡细胞遵循一系列预定过程: 细胞体积收缩, 染色质浓缩, 核塌陷,不必要的结构被分解, 有用的养料被转至相邻细胞。非正常的抑制凋亡过程可能导致多种疾病,细胞将变成无限分裂的癌细胞。,苦参药理作用,(5)解热与止泻有效成分:苦参生物碱作用特点:,2、其他药理作用,(1)抗心律失常有效成分:苦参生物碱作用特点:抗实验动物药物性心律失常(乌头碱、喹巴因、氯化钡和儿茶类药物等)、冠脉结扎引起的心律失常;作用机理:,抗心律失常作用机理,抗心律失常作用机理:降低异位节律点自律性,消除折返冲动(减慢传导)
18、,受体阻断作用。,2、其他药理作用,(2 )抗心肌缺血有效成分:苦参生物碱作用特点:抗垂体后叶素引起的急性心肌缺血和冠脉流量降低;心电图ST段和T波改变。,抗心肌缺血作用机理,抗心肌缺血作用机理:扩张冠脉和外周血管,增加心肌血氧供应,降低心肌耗氧量。,现代应用,1、急慢性肠炎(菌痢、慢性结肠炎)2、滴虫性阴道炎3、皮肤病(湿疹、荨麻疹),4、心律失常5、 肿瘤6 、肝病(慢性乙型肝炎),不良反应,毒性小。中枢抑制作用。,清热药,牛黄,牛黄的有效成分,来源:成分:胆酸、去氧胆酸、胆红素,牛黄药理作用,1、与功效主治相关的药理作用功效:清热解毒、息风止痉、化痰开窍。,牛黄药理作用,(1)抗病毒有效
19、成分:作用特点:对乙脑病毒有直接灭活作用。,牛黄药理作用,(2)抗炎有效成分:作用特点:对急性慢性炎症有抑制作用。,牛黄药理作用,(3)解热有效成分:牛磺酸作用特点:可降低正常动物体温。,牛黄药理作用,(4)镇静抗惊厥(中枢抑制)有效成分:牛磺酸作用特点:中枢抑制作用(皮层)作用机理:作用于脑干和皮层。,现代应用,1、高热惊厥2、急性呼吸道感染,清热药,知母,知母的有效成分,主要含知母皂苷、菝契皂苷元,知母药理作用,1、与功效主治相关的药理作用功效:清热泻火、生津润燥。药理作用:抗菌、解热、降血糖,对交感神经和受体的影响。,知母药理作用,(1)抗病原微生物有效成分:作用特点:球菌和杆菌(对结核
20、杆菌显著抑制,芒果苷是有效成分);皮肤真菌和白色念珠菌单纯疱疹病毒(HSV)。,知母药理作用,(2)解热有效成分:知母皂苷、菝契皂苷元作用特点:作用慢而持久。,解热作用机理:与抑制产热有关。通过抑制细胞膜上Na +_ K +_ ATP 酶,使产热减少,钠泵活性过高可引起产热增加。,知母药理作用,(3)抗炎有效成分:芒果苷作用特点:作用显著。,知母药理作用,(4)对交感神经和 受体的影响。有效成分:作用特点:抑制多巴胺 羟化酶,使NA合成与释放减少; 下调过多的受体,抑制受体功能, 减少cAMP含量,影响交感神经功能。,知母药理作用,(5)降血糖有效成分:知母多糖作用特点:作用显著。,现代应用,
21、1、急性传染病和感染性疾病2、糖尿病3、肺结核,清热药,青 蒿,青蒿的有效成分,主要含青蒿素,青蒿药理作用,1、与功效主治相关的药理作用功效:清热解暑、截疟,青蒿药理作用,(1)抗病原微生物有效成分:作用特点:抗菌谱球菌杆菌等;皮肤癣菌;流感病毒、出血热病毒。,青蒿药理作用,(2)抗炎,青蒿药理作用,(3)解热镇痛,青蒿药理作用,(4)调节免疫,青蒿药理作用,(5)抗疟原虫有效成分:青蒿素作用特点:高效、速效、低毒。对疟原虫红细胞内期有直接杀灭作用。作用机理:影响疟原虫的膜系结构。阻断宿主红细胞为营养的供应。,现代应用,1、疟疾(间日疟、恶性疟),联合磺胺类药物,消除“复燃”。2、高热。,完,