1、学习要点（第19章）,1.掌握吗啡的药理作用、作用机制、临床用途及不良反应。2.掌握哌替啶的作用特点。,学习要点（第20章）1.掌握解热镇痛抗炎药的共同作用及机制。2.掌握阿司匹林的药理作用、临床用途及不 良反应。,镇 痛 药Analgesics,新乡医学院药理教研室张 崇Tel: 0373-3029101E-mail: ,镇痛药（ analgesic ）,第一节 概述,疼痛: 是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状，使患者产生痛苦的感觉，影响病人情绪（如恐惧、紧张、焦虑、不安等），尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克，适当选用镇痛是必要的。,缓解疼痛的药物,1.作用于中枢神经系统的
2、镇痛药,2.解热镇痛抗炎药,阿片生物碱（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（度冷丁）具有镇痛作用的其他药,镇痛药（analgesics）概念 是指主要作用于中枢神经系统的特定部位；在保持意识清醒的状态下，选择性地消除或缓解疼痛，改变对疼痛的情绪反应，但其他感觉存在（如：听觉、触觉及视觉等无明显影响）。,作用特点： 1.减弱疼痛； 2.改变对疼痛的情绪反应； 3.反复应用可成瘾。,阿片是罂粟浆汁干燥物，含有20多种生物碱，如吗啡、可待因和罂粟碱。阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。1803年从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡的纯品。,第二节 阿
3、片受体激动药,罂粟,罂粟果 割破果实,罂粟未成熟蒴果，割伤果皮渗出白色乳汁干燥凝固而得。生阿片：汁浆经空气氧化成棕褐色或黑色的膏状物熟阿片：生阿片经加热煎制成棕色粘稠液体（烟膏）,阿片（鸦片、大烟、烟土 ）,阿片中含有多种生物碱，吗啡为其中主要生物碱，含量约10%。,第二节 阿片受体激动药,吗啡（morphine） 阿片生物碱类药物具有强大的镇痛作用；反复应用易于成瘾，故又称成瘾性镇痛药(或麻醉性镇痛药)。,吗 啡（morphine）,一、体内过程： 1. 口服易自胃肠道吸收，但首关消除明显， F=25%， 临床常肌注或皮下注射给药。 2. 少量通过血脑屏障进入中枢；但足以发挥中枢性 药理作用
4、； 3.少量经乳汁排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。 4.主要在肝脏代谢；代谢物吗啡-6-葡糖醛酸(具有药 理活性) ，肾排泄。 t1/2=2.53h,二、药理作用,（一）中枢神经系统,（二）心血管系统,（三）平滑肌,（四）免疫系统,1. 镇痛（1） 作用特点,镇痛作用强大，各种疼痛均有效 效力：持续性钝痛 间断性锐痛；镇静作用：提高对疼痛的耐受力，安静环境中 易诱导入睡；可出现欣快症：是其成瘾性的基础；,（一）中枢神经系统,（2）疼痛的产生：,疼痛刺激,感觉神经末梢兴奋,释放神经递质-谷氨酸和P物质（SP）,神经递质与接受神经元上的受体结合,产生疼痛,传入大脑,产生疼痛,疼痛刺激(),Pain
5、,stimulation,morphia,analgesia,E:脑啡肽 SP：P物质,阿片样物质: 二类 内源性阿片样肽:脑啡肽,内啡肽,强啡肽 非肽类阿片样物质:吗啡,哌替啶（4）镇痛机制： 吗啡特异性与阿片受体结合，模拟内源性阿片样物质，激活体内的抗痛系统，阻断痛觉冲动的传导，发挥中枢性镇痛作用。,吗啡 morphine,2. 呼吸抑制：持久 抑制呼吸中枢：降低呼吸中枢对CO2的敏感性。 抑制脑桥呼吸调整中枢：使呼吸频率变慢， 潮气量减少。 中毒量：呼吸衰竭死亡。 由于抑制呼吸，新生儿、婴儿易中毒死亡； 肺气肿、肺心病禁用。,3. 镇咳：为抑制咳嗽中枢所致。 4. 其它中枢作用： 催吐：
6、兴奋CTZ，初次使用时可出现恶心、 呕吐、反复使用可减轻。 缩瞳：收缩瞳孔，针尖样瞳孔为中毒特征。,（二） 心血管系统,对心率和节律无明显影响1.外周交感活性降低，扩张血管 -直立性低血压2.CO2潴留 -扩张脑血管，升高颅内压,（三） 平滑肌 1. 提高胃肠道张力 -止泻、致便秘 胃排空延迟：胃蠕动胃窦部和十二指肠上部张力 食糜通过缓慢：肠道平滑肌张力 。 抑制消化液分泌：食物水重吸收，粪便干燥。 回盲瓣和肛门括约肌张力，抑制排便反射（中枢）便意迟钝 2. Oddi氏括约肌收缩 - 胆内压升高,3. 提高膀胱外括约肌张力和膀胱容积 -尿潴留。 4. 治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显； 大剂
7、量促组胺释放收缩支气管平滑肌， -诱发支气管哮喘。 5. 对抗缩宫素对子宫平滑肌的兴奋作用 -延长产程。,（四）免疫系统 抑制作用，抑制淋巴细胞增殖，细胞因子 抑制HIV病毒蛋白诱导的免疫反应,（一）中枢神经系统,1.镇痛、镇静、致欣快作用,2.呼吸抑制：,3.镇咳,4.其它中枢作用：兴奋CTZ、收缩瞳孔,（二）心血管系统,1.中枢交感活性降低，扩张血管 -体位性低血压,2.CO2潴留 -扩张脑血管，升高颅内压,1.提高胃肠道张力： -止泻、致便秘,三、平滑肌,2.Oddi氏括约肌收缩： -胆内压升高,3.提高膀胱括约肌张力：-尿潴留,4.收缩支气管平滑肌： -诱发支气管哮喘,5.对抗缩宫素作
8、用 -延长产程,三、临床应用： （一）镇痛： 1. 用于其它镇痛药无效的疼痛, 如严重创伤、烧伤、手术等；（短期） 2. 胆绞痛、肾绞痛宜合用阿托品； 3. 心肌梗塞时用吗啡镇静、止痛、扩血管。,（二） 心源性哮喘 1. 措施：吸氧、利尿、速效强心甙 可以用吗啡缓解症状,急性左心衰竭,心源性哮喘,肺换气功能降低,呼吸困难,CO2潴留,呼吸急促表浅,精神紧张,吗啡,扩血管、降低前后负荷,呼吸抑制,镇静,2. 吗啡用于心源性哮喘的机制 (1) 扩张外周血管： 减少回心血量,减轻心脏负荷,有利于肺水肿消除； (2) 抑制呼吸中枢： 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸频率减慢，消除窒息感； (3)
9、镇静作用： 消除恐惧感，降低心肌耗氧量。,（三）止泻 1. 用于急、慢性消耗性腹泻； 2. 用阿片酊，0.05%复方樟脑酊。,四、不良反应： 1. 副作用 直立性低血压、眩晕、恶心、呕吐、缩瞳、 便秘、排尿困难、胆绞痛等。,2. 耐受性及依赖性(最大不良反应) (1) 耐受性；（P-糖蛋白，孤啡肽增加） (2) 戒断综合征（身体依赖性） 兴奋、失眠、流泪、流涕、呕吐、虚脱、震颤 (3) 强迫性觅药行为（精神依赖性）。,美沙酮,3. 急性中毒： 昏睡、昏迷 呼吸抑制 瞳孔针尖样缩小中毒特征 死亡原因：呼吸衰竭;,纳洛酮,五、禁忌症：1. 分娩和哺乳期止痛2. 支气管哮喘、肺心病3 颅脑损伤所致的
10、颅内压升高者 4. 肝功能严重减退者,第三节 人工合成镇痛药 哌替啶 （pethidine） 又名度冷丁（dolantin ）,相似吗啡：镇静、镇痛、抑制呼吸、 催吐、心血 管作用（体位性低血压、颅内压升高）。不同吗啡：镇痛弱于吗啡，为吗啡的1/10，持续 时间短（2-4h) ，抑制呼吸维持时间短， 镇咳作用弱、无便秘（止泻）、不抑制 产程（不对抗缩宫素）、瞳孔变化不大 成瘾性及耐受性轻 。,一、作用特点,二、临床应用： 1. 镇痛 (1) 各种剧痛，取代吗啡 如术后、创伤、烧伤等； (2) 胆绞痛、肾绞痛宜合用阿托品； (3) 慎用于分娩镇痛，临产前2-4h内不宜应用； 2. 代替吗啡用于心
11、源性哮喘； 3. 麻醉前给药及人工冬眠：减少麻醉药用量,冬眠合剂：哌替啶、氯丙嗪、异丙嗪。,阿片受体拮抗剂 纳洛酮,作用：阻断阿片受体应用： 阿片类镇痛药急性中毒：缓解呼吸抑制及 其他中枢抑制症状，使昏迷患者苏醒； 解除阿片类药物的术后呼吸抑制等症状； 吗啡成瘾者：与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状。,解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs,解热镇痛抗炎药(NSAID) 一、概念 解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。 -又称为非甾体抗炎药。,NSAIDs的作用机制： 抑制体内环
12、氧酶（COX），抑制体内前列腺素（prostanglandins， PGs）的生物合成。,1971年JohnVane 在Nature发表,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2 PGH2,PGI2扩张血管、抑制血小板聚集,PGF2收缩血管收缩支气管,PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管,TXA2收缩血管血小板聚集,PLA2,环氧酶,（血管内皮）,（血小板）,5-HPETE,5-脂氧酶,LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4,（WBC趋化）,收缩支气管增加血管通透性,解热镇痛抗炎药(NSAID)作用部位,糖皮质激素,环氧酶(COX) COX-1 COX-2 结构型（固有型） 诱导型生成 固有的， 诱
13、导产生， 存在于正常组织中 存在于受损伤 （血管、胃、肾） 的组织中功能 催化合成PGs，稳定 催化合成PGs 具有强烈 细胞功能，保护细胞 的致炎、致痛作用如被抑制 不良反应 治疗作用,解热镇痛抗炎药的基本药理作用 1、解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。2、镇痛作用 ：3、抗炎作用 ：,病毒和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等） 中枢PGs的合成增加 体温调节中枢 体温升高（发热）,（）,解热作用机理,抑制COX,解热镇痛药,解热和降温的区别 药物 阿司匹林 氯丙嗪对正常体温 - +物理降温 不必需
14、必需降至正常以下 不 可机制 抑制PG生成 抑制体温调节中枢 体温调节点恢复正常 体温调节失灵用途 退烧 低温、人工冬眠,解热镇痛抗炎药的基本药理作用 1、解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。2、镇痛作用 ：中等强度的镇痛作用（头痛、牙痛、肌肉或关节疼等），无成瘾性 。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用 ：,组织损伤、炎症 致痛物质的生成和释放 组织胺、缓激肽 PGs (+)痛觉感受器 疼痛,痛觉增敏,镇痛作用机理,抑制COX,放大疼痛,（）,解热镇痛药,解热镇痛抗炎药的基本药理作用 1、解热作用：2、镇痛作用 ：中等强度的镇痛作用（头痛、牙痛、肌肉
15、或关节疼等），无成瘾性 。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用 ：具有消炎、抗风湿作用，可减轻炎症时的红肿热痛，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽等释放,PG合成增加,致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,抗炎作用机理,抑制COX,解热镇痛抗炎药的基本药理作用 1、解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。2、镇痛作用 ：中等强度的镇痛作用（头痛、牙痛、肌肉或关节疼等），无成瘾性 。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用
16、：具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。,三、解热镇痛抗炎药分类 （一）水杨酸类： 乙酰水杨酸 水杨酸钠 （二）苯胺类： 对乙酰氨基酚 非那西汀 （三）吡唑酮类： 保泰松 羟基保泰松 （四）其他有机酸类： 吲哚美辛 布洛芬,阿司匹林 (aspirin，乙酰水杨酸),一、体内过程：1.吸收：口服易吸收，吸收部位在胃及小肠上段 在体内被酯酶水解为水杨酸 血浆蛋白结合率高（80%90%）2.分布：体内分布广。3.代谢：肝脏代谢，能力有限： 口服剂量1g，零级动力学消除，t1/21530h,4.排泄：肾脏排泄，排泄受尿液pH值影响较大。 在碱性尿液中可排出85%； 在酸
17、性尿液中可排出5%左右； 中毒时，血中水杨酸浓度过高，处理可碱化尿液，抑制重吸收，促进水杨酸的排泄。,二、药理作用及临床应用： 1. 解热镇痛及抗风湿 解热、镇痛疗效明显可靠，可用于治疗慢性钝 痛及感冒发热，常组成复方（复方阿司匹林， APC与对乙酰氨基酚及咖啡因合用）； 抗风湿作用强，疗效迅速确实，需较大剂量治 疗，可应用到最大耐受量；注意监测血药浓 度，以防中毒 。,大剂量（300mg /日）可能促进血小板聚集和血栓形成。,2.影响血小板功能： 小剂量（50100mg /日）抗血小板聚集和抗血栓形成，长期应用，预防心肌梗塞及脑血栓、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后血栓形成。,风险下降69
18、%,血小板膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸（AA）,环氧酶COX,TXA2合成酶,TXA2,PGH2,PGG2,注：TXA2 (血栓素A2 )具有强大的聚集血小板作用； 小剂量aspirin抗血栓,()小剂量阿司匹林,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2 PGH2,PGI2扩张血管、抑制血小板聚集，抗凝,PGF2收缩血管收缩支气管,PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管,TXA2收缩血管血小板聚集 促凝,PLA2,环氧酶,（血管内皮）,（血小板）,(一)小剂量Aspirin抗血栓形成,(一) 大剂量Aspirin血栓形成,PGI2、TXA2呈动态平衡,TXA2和PGI2是生理性对抗物，TXA2/ PGI2平衡
19、失调，可导致血栓的形成。小剂量抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响，起抗血栓形成。大剂量则抑制血管壁上的环氧酶， 使PGI2的生成减少，则TXA2相对占优势，这样反而又可促进血栓的形成。,PGI2(前列环素)是强大的血管扩张剂，也是最强的 血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2。,TXA2 (血栓素A2 )具有强大的聚集血小板作用, 血小板上可生成TXA2,3.皮肤粘膜淋巴结综合症（川崎病） 减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。,三、 不良反应： 1. 胃肠道反应 机制：1）对胃粘膜的直接刺激作用 2）兴奋延脑CTZ 3）抑制胃壁组织COX-1,PGs（PGE2
20、） PGs：抑制胃酸分泌，促进胃粘液分泌， 胃粘膜血流。 表现：引起恶心、呕吐，大剂量可引起胃溃疡,3. 过敏反应 以荨麻疹和哮喘最常见 阿司匹林哮喘 某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发的哮喘；故有哮喘史者禁用。,2.加重出血倾向 机制：抑制COX TXA2 出血倾向疾病如血友病，孕产妇禁用，术前一周不宜应用。,膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI2扩张血管、抑制血小板聚集,PGF2收缩血管收缩支气管,PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管扩张支气管,TXA2收缩血管血小板聚集,PLA2,环氧酶,PGI2合成酶（血管内皮）,TXA2合成酶 （血小板）,(+) 脂氧酶,合成白三烯等脂氧
21、酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林哮喘.,Aspirin,4. 水杨酸反应 剂量过大时(5g)可引起； 症状：眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等 处理： 停药，并静滴碳酸氢钠， 以促进药物排泄。,5. Reyes综合征(瑞夷综合征)： 少数小儿在病毒感染发热后使用Aspirin，可引起肝脂肪变性脑病综合征； 罕见，较严重，预后差。 所以，病毒感染者，不宜用Aspirin。6.肾脏影响 正常人无明显影响，但老年人伴心肝肾功能损害患者，可引起水肿，多尿等症状。与取消前列腺素的代偿机制有关。,不良反应,1.胃肠道反应：最常见 机制：1）对胃粘膜的直接刺激作用 2）兴奋延脑CTZ 3）抑制PGs
22、（PGE2）对粘膜的保护作用2.加重出血倾向：3.过敏反应：阿司匹林哮喘4.水杨酸反应：剂量过大时(5g)可引起。5.Reyes综合征：儿童。较严重，病毒感染发热者使 用后出现严重肝功能不全合并脑病。6.肾脏影响,对乙酰氨基酚（Acetaminophen） 又名扑热息痛 （Paracetamol） 1. 解热镇痛作用缓和而持久，强度似Aspirin； 2. 抗炎抗风湿作用弱，无抗炎应用价值； 3. 抑制中枢PG合成酶，外周作用弱； 4.主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热、神经痛，肌肉痛。 5.不良反应: 治疗量少 对胃无明显刺激性,大量肝损害,思考题,1. 吗啡为什么用于治疗心源性哮喘？2.阿司匹林防止血栓形成的机制及剂量要求？3.哌替啶和吗啡在作用和用途上有何不同?4.比较吗啡与阿司匹林的镇痛作用。,Pethidine与morphine的不同点1.哌替啶镇痛作用弱，维持时间短2. 呼吸抑制：维持时间短；3. 不引起瞳孔缩小；4. 咳嗽中枢抑制作用弱；5. 无止泻及致便秘；6. 不对抗缩宫素，不延长产程；7. 可用于人工冬眠；8. 成瘾性及耐受性轻。,吗啡与阿司匹林的镇痛作用比较,
