1、前列腺癌辅助内分泌治疗,仅供医学人士参考审批编号：310.833,022/2015/1/X,目录,2/42,根治术后辅助治疗的意义,根治术后辅助治疗的时机,根治术后辅助治疗的方案,目录,3/42,根治术后辅助治疗的意义,根治术后辅助治疗的时机,根治术后辅助治疗的方案,根治性手术的选择比例逐渐增加,回顾性分析了4897例前列腺癌患者发现根治性手术在逐年增加，2007年RP术比例高达15.22%,4/42,1. Harbin, A, et al. J Urol 2014; 191(Suppl; MP11-06),前列腺癌根治术后部分患者仍然会生化复发,大部分接受根治性前列腺切除术的患者都可获得治愈
2、。然而，一些患者会仍然会出现病理或生化复发1根治术后生化复发的定义：国际上一致认可的标准是RP后连续2次 PSA0.2ng/mL,2782例接受根治性前列腺切除术的局限期前列腺癌患者(cT1-T2)2,1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Prostate Cancer . Version 4.2013. 2. Amling CL, et al. J Urol 2000; 164(1):101-105.,5/42,累积进展比例%,前列腺根治术后PSA在0.1ng/ml以上的患者有96.1%最终发展成生
3、化复发,回顾性地分析了本研究中心的数据库，纳入在2000年到2010年接受根治术的前列腺癌患者并且术后PSA在0.1ng/ml和0.2ng/ml之间。随访时间小于1年或者在PSA 0.2ng/ml之前接受了进一步的新辅助或者辅助治疗的患者被排除。最终，311位患者被纳入分析，并且继续评估他们的PSA水平的进展和转移的发生。根治术后到PSA水平在0.1和 0.2ng/ml之间的中位时间20.2个月。随后，在初次PSA节点（0.10.2ng/ml）之后中位时间7个月，在299位(96.1%)患者当中发现PSA上升至0.2ng/ml 以上。分别在56.0%和39.6%的患者中发现PSA上升至 0.3
4、ng/ml以上和0.4ng/ml 以上在初次PSA节点（0.10.2ng/ml）之后中位时间为23.2个月有24例患者(7.7%)发现转移根治术后PSA在0.1-0.2ng/ml之间的大部分患者会随后进展至PSA水平0.2ng/ml，而且其中相当一部分患者在随访中发展为转移。,6/42,1. Schiffmann, J, et al. J Urol 2014; 191(Suppl; MP58-06),辅助治疗的理论基础,7/42,辅助内分泌治疗的定义/目的,定义：前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后，辅以内分泌治疗目的：治疗切缘残余病灶治疗残余的阳性淋巴结治疗微小转移病灶提高长期生存率,中国前
5、列腺癌诊断治疗指南 2014.,8/42,辅助内分泌治疗的适应证,根治术后病理切缘阳性术后病理淋巴结阳性 (pN+)术后病理证实为T3期(pT3) 或 T2期但伴高危因素 Gleason7分PSA20ng/mL局限性前列腺癌伴有Gleason7分或PSA20ng/mL，在根治性放疗后可进行辅助内分泌治疗局部晚期前列腺癌放疗后,中国泌尿外科疾病诊断治疗指南 2014：P72,9/42,ECOG 7887：研究设计,1999年发表于New England Medical Journal 新英格兰医学杂志2006年发表于Lancet Oncology 柳叶刀肿瘤学杂志,IF=影响因子，来源于http
6、:/ EM, et al. Lancet Oncol 2006; 7:472-479. Messing EM, et al.NEJM 1999; 341(24):1781-1788.,IF: 51.658*,IF: 25.117*,10/42,根治术后即刻诺雷得辅助治疗延长中位总生存2.6年,Messing EM, et al. Lancet Oncol 2006; 7:472-479.,11/42,根治术后即刻诺雷得辅助治疗显著延长无进展生存期,12/42,Messing EM, et al. Lancet Oncol 2006; 7:472-479.,根治术后即刻诺雷得辅助治疗显著延长无病
7、生存期,13/42,Messing EM, et al. Lancet Oncol 2006; 7:472-479.,根治术后即刻诺雷得辅助治疗显著降低5年前列腺癌死亡率,14/42,Messing EM, et al. Lancet Oncol 2006; 7:472-479.,前列腺癌死亡率 (%),5年前列腺癌死亡率%,+20%,P=0.0003,ECOG 7887：研究结论,中位随访11.9年后，前列腺癌根治性切除术后给予诺雷得为主的辅助治疗显著延长总生存期 (13.9 vs. 11.3年，P=0.04)更有效预防前列腺癌相关死亡 (+20% ，P=0.0003)显著延长无病生存期 (
8、未达到 vs. 12.3年，P=0.0004)显著延长无进展生存期 (13.9 vs. 2.4年，P0.0001),15/42,Messing EM, et al. Lancet Oncol 2006; 7:472-479.,EORTC 22863：研究设计,2002年发表于Lancet 柳叶刀杂志2010年发表于Lancet Oncology 柳叶刀肿瘤学杂志,IF: 39.06*,IF: 25.117*,16/42,IF=影响因子，来源于http:/ M, et al. Lancet 2002; 360:103-108. Bolla M, et al. Lancet Oncol 2010;
9、 11: 1066-1073.,诺雷得显著提高10年总生存率达18.3%,17/42,Bolla M, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 1066-1073.,诺雷得显著提高10年疾病无进展生存率达25%,18/42,Bolla M, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 1066-1073.,诺雷得显著降低10年前列腺癌死亡率达20.1%,10年前列腺癌死亡率：诺雷得组 10.3% vs. 对照组 30.4%,19/42,Bolla M, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 1066-1073.,EORTC 22863：
10、研究结论,外放射治疗后即刻诺雷得辅助治疗3年相比单纯放疗显著提高10年总生存率18.3%10年总生存率：58.1% vs. 39.8%，P=0.0004显著提高10年疾病无进展生存率25%10年无进展生存率：47.7% vs. 22.7%，P0.0001显著降低10年前列腺癌死亡率20.1% 10年前列腺癌死亡率：10.3% vs. 30.4%，P2，同时也根据是否合并心血管疾病分层,21/42,Linder BJ, et al. Int J Urol 2013;20:798-805.,目录,22/42,根治术后辅助治疗的意义,根治术后辅助治疗的时机,根治术后辅助治疗的方案,RTOG 85-3
11、1：研究设计,治疗持续直至出现疾病进展,2005年发表于Int J Radiation Oncology Biol Phys 国际放射肿瘤生物物理学杂志杂志,IF: 4.524*,23/42,局部晚期高危前列腺癌 (T1-2, N+; T3)KPS评分60N=945分层因素Gleason分级淋巴结状态淋巴结侵犯前列腺酸性磷酸酶,放疗+诺雷得3.6mg(n=477),单纯放疗(n=468),诺雷得3.6mg,IF=影响因子，来源于http:/ MV, et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 61(5):1285-1290.,放疗后辅助诺雷得
12、显著提高总生存期,中位随访7.6年，10年总生存率放疗+诺雷得组与放疗进展后诺雷得组分别为 49% vs. 39%，说明诺雷得辅助放疗提高总生存期,24/42,Pilepich MV, et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 61(5):1285-1290.,放疗后辅助诺雷得显著降低前列腺癌相关死亡率,25/42,Pilepich MV, et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 61(5):1285-1290.,放疗后辅助诺雷得显著改善治疗结局,26/42,Pilepich MV,
13、et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 61(5):1285-1290.,Gleason评分7分的患者获益更显著,27/42,Pilepich MV, et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 61(5):1285-1290.,RTOG 85-31：研究结论,对于局部晚期高危前列腺癌患者，放疗后即刻诺雷得辅助治疗相比放疗进展后再使用诺雷得：显著延长总生存率 (10年总生存率 49% vs. 39%, P=0.002)显著降低局部失败率 (38% vs. 23%, P0.0001)显著降
14、低远处转移率 (39% vs. 24%. P0.0001)显著降低疾病特异性死亡率(10年发生率 16% vs. 22%, P=0.0052),28/42,Pilepich MV, et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 61(5):1285-1290.,目录,29/42,根治术后辅助治疗的意义,根治术后辅助治疗的时机,根治术后辅助治疗的方案,辅助内分泌治疗方案,30/42,中国前列腺癌诊断治疗指南 2014.,2014 前列腺癌诊断治疗指南推荐,去势治疗：一般应该首先考虑药物去势亮丙瑞林、戈舍瑞林 (goserelin)和曲普瑞林(tr
15、iptorelin)等药物在临床应用已经超过15 年，是目前雄激素剥夺治疗的主要方法与1个月的剂型相比3 个月的剂型使用更方便抗雄激素治疗适用于治疗局部晚期，无远处转移前列腺癌，即T3-4NxM0推荐应用非类固醇类抗雄激素类药物，如比卡鲁胺150mg qd最大限度雄激素阻断(MAB)常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要是非类固醇类药物，如比卡鲁胺,31/42,中国前列腺癌诊断治疗指南 2014.,诺雷得 : 唯一拥有10年疗效和安全性数据的LHRH激动剂 多中心随机临床研究,*所有M0； 戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林+氟他胺；至少一项；PSA10ng/mL，Gleason评分7，或前列腺
16、外疾病的放射照相证据。DFS：无病生存率；ECOG：美国东部肿瘤协作组；EORTC：欧洲癌症研究和治疗组织；LHRH：黄体生成素释放激素；PSA，前列腺特异性抗原；RTOG：放射治疗协作组,32/42,McLeod DG, et al. BJU Int 2005; 97:247-254.,高危患者术后辅助治疗探索：研究RTOG 0621,2014ASCO Poster Highlights Session上发布背景：很多III期临床研究已经证实前列腺癌根治术后存在精囊侵犯、切缘阳性、囊外侵及或可检测到的PSA等不良特征的患者，予辅助放疗能提高患者的PFS和总生存率，但高危的患者3年内存在50%
17、的疾病进展风险。RTOG 0621是个单组II期研究，评估在高危的患者中，辅助放疗基础上联合ADT和多西他赛是否延长3年的无进展生存期（FFP）。入组76名患者，辅助放疗后联合6个月的ADT和6个周期的多西他赛化疗。研究主要终点：是否辅助放疗基础上联合ADT和多西他赛可延长3年FFP大于70%（FFP：3年PSA 0.4 ng/ml，无临床进展或死亡）。结果：3年的FFP是71%, (95% CI:61-81%), p-value0.001，且最明显的化疗不良反应是周围神经病变（12名grade 2，1名grade 3）和发热性中性粒细胞减少（3名）结论：高危患者接受前列腺根治术后辅助放疗基础
18、上联合ADT和多西他赛可明显提高患者的FFP。,33/42,Mark Hurwitz, A. Oliver Sartor, Qiang Zhang, et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl; abstr 5031),辅助内分泌治疗疗程,2014 前列腺癌诊断治疗指南推荐根据国外已有的临床研究提示，前列腺癌辅助内分泌治疗的时间最少应为18 个月,34/41,中国前列腺癌诊断治疗指南 2014.,PCS IV：比较高危前列腺癌盆腔放疗联合36个月与18个月雄激素阻断的随机III期研究结果,35/42,两组基线患者特征分布均衡可比中位年龄71岁、中位PSA 16ng/
19、ml、中位GS 8、大部分患者为T2-4中位随访77个月,*抗雄治疗包括新辅助、同步和辅助治疗，药物由康士得50mg/月+诺雷得10.8mg每三月,Nabid A, et al. J Clin Oncol 2013; 31(suppl 1; abstr 3).,PCS IV：比较高危前列腺癌盆腔放疗联合36个月与18个月雄激素阻断的随机III期研究结果,36/42,Nabid A, et al. J Clin Oncol 2013; 31(suppl 1; abstr 3).,PCS IV：比较高危前列腺癌盆腔放疗联合36个月与18个月雄激素阻断的随机III期研究结果,37/42,Nabid
20、A, et al. J Clin Oncol 2013; 31(suppl 1; abstr 3).,总结,38/42,前列腺癌根治性切除术和外放射治疗后辅助内分泌治疗可改善生存率，降低疾病相关死亡风险等，尤其对于高危前列腺癌患者辅助内分泌治疗主要针对切缘阳性，pT3，pN+及pT2期伴高危因素的患者辅助内分泌治疗方案主要包括最大限度雄激素阻断、手术或药物去势、抗雄激素多项研究证实，无论辅助根治性手术或外放射治疗，诺雷得是唯一证明可显著改善患者预后，降低疾病相关死亡风险的LHRHa多数主张术后或放疗后即刻开始放疗后辅助内分泌治疗建议使用18个月，根治术后辅助内分泌治疗的时间暂无定论，可参考放疗
21、后辅助内分泌的治疗时间,39/52,【适应症】前列腺癌：本品适用于可用激素治疗的前列腺癌。乳腺癌：适用于可用激素治疗的绝经前期及围绝经期妇女的乳腺癌。子宫内膜异位症：缓解症状包括减轻疼痛并减少子宫内膜损伤的大小和数目。【用法用量】成人：在腹前壁皮下注射本品3.6mg一支，每28天一次。对肾或肝功能不全者及老年病人不需调整剂量。【不良反应】一般反应：罕有发生过敏反应（可能包括过敏样表现）的报告有关节痛，非特异性感觉异常的报告。曾有报道出现皮疹，多为轻度，不需中断治疗即可消退。常见或十分常见的局部反应包括在注射位置上有轻度淤血。男性：潮红、多汗及性欲下降，少有必需中断治疗，偶见乳房触痛，给药初期前
22、列腺癌症病人可能有骨骼疼痛暂时性加重，应对症处理。输尿管梗阻和脊髓压迫的个别病例也曾有报道。LHRH激动剂用于男性可能引起骨密度下降。女性：潮红、多汗及性欲下降，少有必需中断治疗；也曾观察到头痛、情绪变化如抑郁、阴道干燥及乳房大小的变化。在以本品治疗早期，一些妇女出现了不同持续时间和不同程度的阴道出血，通常出现于治疗的第一个月。这种出血可能是雌激素撤退性出血，应可以自动停止。治疗初期乳腺癌的病人会有症状的加剧，应对症处理。罕有伴有骨转移的乳腺癌患者在治疗初期发生高钙血症。极少数妇女在用LHRH类似物治疗期间进入绝经期，停止治疗后月经不恢复。这可能仅为简单的生理变化。【禁忌】已知对本品活性成分或
23、其他LHRH类似物，及本品其他任一辅料过敏者禁用。孕期及哺乳期妇女禁用。【注意事项】男性：对有发展为输尿管梗阻或脊髓压迫危险的男性病人本品应慎用，而且在治疗的第一个月期间应密切监护病人。男性患者接受LHRH激动剂可观察到糖耐量降低，及可能引起骨密度下降。在预先患有糖尿病患者中，这可能表现为糖尿病或高血糖不能良好控制。因此对血糖应进行监控。女性：妇女使用LHRH激动剂可能引起骨密度下降，对早期乳腺癌治疗2年后，在股骨颈部和腰椎处骨密度分别平均下降6.2和11.5，而停止治疗1年后可部分恢复到只比基值低3.4和6.4(该结果只基于有限的资料)。在接受本品治疗的子宫内膜异位症的病人中，加入激素替代疗
24、法（每天给予雌激素和孕激素制剂）可以减少骨矿物质丢失和血管舒缩症状。对已知有骨代谢异常的妇女使用本品时应注意。目前尚无用本品治疗良性妇科疾病超过六个月的临床数据。因尚未确定本品在儿童中的安全性和有效性，本品不得用于儿童。,诺雷得3.6mg简明处方资料,诺雷得 10.8mg简明处方资料,40/42,【适应症】 本品适用于可用激素治疗的前列腺癌。 具体如下： 1.用于治疗转移性前列腺癌；与手术去势相比，使用诺雷得治疗可获得相似的生存获益。2.作为手术去势治疗的替代选择，用于治疗局部晚期前列腺癌；与抗雄治疗相比，使用诺雷得治疗可获得相似的生存获益。 3.在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中，作为放疗
25、的辅助治疗方案；研究表明，患者使用诺雷得治疗之后，无疾病生存期和总生存期得到改善。 4.在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中，作为放疗之前的新辅助治疗方案；研究表明，患者使用诺雷得治疗之后，无疾病生存期得到改善。 5.在具有疾病进展高度风险的局部晚期前列腺癌患者中，作为根治性前列腺切除术的辅助治疗方案；研究表明，患者使用诺雷得治疗之后，无疾病生存期得到改善。【用法用量】成年男性（包括老年人） ：在腹前壁皮下注射本品10.8 mg一支，每12周一次。本品用于肾损伤患者时无需调整用药剂量。本品用于中度肝脏损伤患者时无需调整用药剂量。目前尚没有本品在重度肝功能损伤患者中的药代动力学数据。 【不良反应
26、】在临床试验中，诺雷得通常具有良好的耐受性。与从其它激素治疗中观察到的结果一样，使用诺雷得治疗的不良反应多是由于其预期的药理学作用所导致的。最常见的不良反应包括热潮红、多汗、性功能障碍、勃起功能减退和注射部位反应。 【禁忌】已知对本品活性成分或其他GnRH类似物，及本品其他任一辅料过敏者禁用。【注意事项】和其他GnRH激动剂类似，初次使用本品会短暂的升高血清睾酮水平，使用诺雷得治疗中已有输尿管梗阻和脊髓压迫孤立病例的报道。在使用GnRH 激动剂类似物治疗的患者中，已有超敏反应、抗体形成和急性过敏反应的报道。在接受GnRH激动剂治疗的男性患者中，已有高血糖和患糖尿病风险升高；患心肌梗死、心源性猝
27、死和卒中风险升高的报道。使用GnRH激动剂可能引起骨密度下降。诺雷得治疗前列腺癌患者上市后经验中已经有骨质疏松、骨密度下降和骨折以及情绪变化（包括抑郁）的报道。,41/52,康士得简明处方资料,【适应症】 1）50mg每日：与促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。2）150mg每日：用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗。【用法用量】 50mg片剂：成人 成年男性包括老年人 ：1片（50 mg），1天1次，用本品治疗应与LHRH类似物或外科睾丸切除术治疗同时开始。儿童 ：本品禁用于儿童。肾损害
28、：对于肾损害的病人无需调整剂量。肝损害 ：对于轻度肝损害的病人无需调整剂量，中重度肝损害的病人可能发生药物蓄积（见注意事项）。150mg片剂：成年男性包括老年人 ：口服，1天1次，1次1片（150 mg）。肾损害 ：对于肾损害的病人无需调整剂量。肝损害 ：对于轻度肝损害的病人无需调整剂量，中重度肝损害的病人可能发生药物蓄积（见注意事项）。【不良反应】1）50mg每日：本品一般来说有良好的耐受性，少有因不良反应而停药的情况。多见潮红、乳房触痛和男性乳房女性化，它可随睾丸切除术减轻。常见腹泻、恶心、乏力和瘙痒。本品可引起肝功能改变（转氨酶水平升高，胆汁阻塞，黄疸），但极少出现重度的肝功能变化，这种
29、改变常常是短暂的，无论是继续治疗还是随即中止治疗均可逐渐消退或改善。2）150mg每日：多见男性乳房女性化，乳房触痛。常见面色潮红、瘙痒、衰弱、脱发、头发再生、皮肤干燥、性欲减退、恶心、阳痿及体重增加。可引起肝功能改变（转氨酶升高，胆汁淤积和黄疸），罕有严重情况。这些改变多为一过性的，继续治疗或中止治疗均可逐渐消退或改善。【禁忌】 本品禁用于妇女和儿童。本品不能用于对本品过敏的人。本品不可与特非那定、阿司咪唑或西沙必利联合使用。【注意事项】 本品广泛在肝脏代谢。数据表明严重肝损害的病人药物清除可能会减慢，由此可能导致蓄积。所以本品对有中、重度肝损害的病人应慎用。由于可能出现肝脏改变，应考虑定期进行肝功能检测。主要的改变一般在本品治疗的最初6个月内出现。严重的肝功能改变很少见于本品的治疗。如果出现严重改变应停止本品治疗。,谢谢！,仅供医学人士参考，详细处方资料备索如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通：邮件：China.AZDrugS或免费热线：400 820 8116或直线电话: 021 5838 5073; 非工作时间紧急联系电话：021 5838 5073,
