1、痛风及高尿酸血症 -诊治新进展,广东省人民医院风湿免疫科 张 晓,主要内容,概述发病机制进展,诊断进展治疗进展,痛风概论,痛风（gout）是嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所引起的一种临床综合征。5-12%的持续高尿酸血症，发展为痛风（结晶沉积）成人患病率： 欧洲 12% 美国 3.9% 中国大陆 9.0 7.0-8.9% 7.0-8.9 0.5-0.37% 420（7.0）女性更年期前 100300（1.65.0） 357（6.0） 更年期后 同男性 同男性不同人群的尿酸正常值范围不同（多用均数+2个标准差)高尿酸水平不同地区不同：欧美2-18%,中国台北17.3%（30岁），中国大陆2. 4
2、-5.7%(20岁）和24%（ 65岁）,血清中饱和浓度,痛风及高尿酸血症的高危因素,遗传与肥胖：有家族遗传史(遗传性酶异常或尿酸排泄障 碍）及肥胖者疾病：高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病药物诱发：维生素B12、胰岛素、青霉素、噻嗪类利尿剂、 糖皮质激素、抗痨药、环孢菌素A创伤与手术：外伤、烧伤、外科手术等饮食习惯：饮食无度、酗酒和高嘌呤饮食等,高尿酸血症的危害,血尿酸水平与胰岛素抵抗及甘油三脂,Vuorinen-Markkola H, Yki-Jrvinen H: Hyperuricemia and insulin resistance.JClinEndocrinolMetab199
3、4, 78:25-29.,血尿酸水平与胰岛素敏感性负相关，与血甘油三酯水平正相关,痛风或高尿酸血症的并发病,痛风并发高血压占75、高血脂占25；并发慢性肾功能衰竭、冠心病及糖尿病分别占17、13和4 Eular推荐指南强调 ：痛风或高尿酸血症与动脉硬化、高血压、心衰及代谢综合征密切相关 ！是这些疾病的非常重要的独立危险因子,主要内容,概述发病机制进展,诊断进展治疗进展,痛风的发病机制,痛风关节炎的急性发作主要是由于血尿酸值迅速波动所致。是尿酸钠盐结晶引起的炎症反应血尿酸突然：尿酸结晶在滑液中沉淀形成针状尿酸盐；血尿酸突然：痛风石表面溶解，并释放出不溶性针状结晶。尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后
4、释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶导致细胞坏死释放出更多的炎性因子引起关节软骨溶解和软组织损伤急性发作。,尿酸的代谢产生排泄过程,内源性尿酸,外源性尿酸,80%,20%,每天产生750mg,尿酸池(1200mg),肾脏排泄 2/3,肠内分解 1/3,进入尿酸池,60%参与代谢,每天排泄500-1000mg,高尿酸血症的发病机制进展,尿酸生成增加：多基因遗传是原发性高尿酸血症关键原因次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)部分缺乏；磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶(PRS)的浓度和活性增高，使 PRPP的量增加；黄嘌呤氧化酶活性增加新发现了编码尿酸盐转运蛋白基因SLC2A9、ABCG2、SL
5、C17A1、SLC22A12的单核苷酸多态性与血尿酸水平及痛风发病密切相关 台湾学者发现：痛风的易感基因定位于染色体4q25 区，台湾原住民的染色体1q21和4q25可能是痛风的敏感基因部位。这是首次应用全基因组扫描方法对原发性高尿酸血症和痛风的分子遗传学的研究的重要发现！,高尿酸血症的发病机制进展,尿酸排泄减少（1）肾脏对尿酸盐的排泄的影响： 人阴离子交换器(hURAT1)活性增强或基因表达增加：主要参与尿酸在肾近端小管的重吸收 人尿酸盐转运子 (hUAT)功能的降低或基因表达减弱：主要参与尿酸在肾近端小管的分泌，与尿酸排泄减少有关（2）脂代谢与尿酸排泄： 载脂蛋白E2等位基因介导 极低密度
6、脂蛋白(VLDL)水平呈负相关,痛风发病机制关键因子进展,炎性细胞因子(IL-1、IL-8、TNF- )相关的信号通路、补体系统、免疫球蛋白、抗原递呈细胞的活化、中性粒细胞凋亡等在过去十年中，对痛风的认识的最重要进展就是：MSU晶体可以激活NLRP3炎症因子，它是一种可以将IL-1前体和IL-8前体转化成它们的活化状态的多分子复合物,痛风发病机制及关键因子:IL-1,痛风发病机制及关键因子:IL-8,主要内容,概述发病机制进展,诊断进展治疗进展,痛风诊断标准（ACR/Eular）,A滑液检出尿酸结晶；B经化学检测证实的痛风石；C有以下12条中的6条者， 急性关节炎发作 1次； 关节炎症在 1
7、天内达到最高峰； 单关节炎； 关节发红； 拇趾跖趾关节痛或肿； 单侧拇趾跖趾关节； 单侧跗骨关节； 可疑痛风石； 血尿酸高； 一个关节非对称性肿(x线片)； 无破环的皮质下囊肿(x线片)； 关节炎发作时滑液培养阴性。 具备以上 A、B、C 三项中的任何一项者可做出痛风性关节炎诊断,诊断标准：尿酸盐结晶,符合其中三项中之一项中可确诊1.关节液中有尿酸盐结晶2.痛风结节针吸或活检有尿酸盐结晶3.具备下列临床、实验室和X线征象等12条中的6条者：,（1977年ACR),诊断标准：X线改变,22,痛风诊断进展：MRI,左T1WI 矢状位，中T2WI矢状位， T2WI/SPIR矢状位,23,痛风诊断进展
8、：MRI,痛风石形成，T2WI呈低信号，增强后滑膜明显强化，痛风石轻度强化,T1WI/SPIR+C 冠状位,T1WI/SPIR+C 轴位,T2WI/SPIR 冠状位,痛风诊断进展：超声双轨征,正常,痛风,CPPD,痛风诊断进展：双能CT,近年来，双能CT（Dual energy acquisition technique）逐渐代替病理，开始应用于临床诊断和鉴别诊断,痛风诊断进展：关节针镜,主要内容,概述发病机制进展,诊断进展治疗进展,痛风治疗的目标,迅速有效地缓解和消除急性发作症状；预防急性关节炎复发；纠正高尿酸血症，促使组织中沉积的尿酸盐晶体溶解，并防止新的晶体形成，从而逆转和治愈痛风；治疗
9、其他伴发的相关疾病 2012“ACR 指南”特别强调相关疾病的重要性，同时提出积极控制可以导致高尿酸血症的合并疾病是预防、治疗痛风的重要环节，值得引起重视！,一、急性痛风发作期处理,1.秋水仙碱（1.2mg片剂） 开始负荷剂量 1.2mg 1 hr 后 0.6 mg 12小时后 0.6mg qd-bid “ ACR指南”强调前两次服药后，12小时开始规则用药 2.糖皮质激素泼尼松 开始 0.5mg/kg，用药 510天，停药 或用药2-5天，7-10天逐渐减量，停药 3. NSAID 的应用,2012ACR痛风发作期治疗建议,1.急性痛风发病24小时内，应该给与药物治疗：NSAIDs、糖皮质激
10、素、秋水仙碱是急性关节炎发作的一线治疗药物，对于严重以及顽固的病例，可以联合使用，秋水仙碱应该在痛风发作36小时内开始使用 2.急性发作期，已经使用的降尿酸药物可以继续使用 3.当开始使用降尿酸药物治疗时，应该预防性使用抗炎药物，如果有疾病活动征像或者尿酸水平未达标，应该继续用药。,二、痛风的降尿酸治疗（指南）,2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风治疗的循证医学推荐2007年英国风湿病学会（BSR）及英国风湿病学医师协会痛风治疗指南2011年中华医学会风湿病学分会原发性痛风诊断与治疗指南2012年美国风湿病学会（ACR）痛风治疗指南,各指南的推荐有共识，也有不同；但均强调降尿酸治疗。
11、,降尿酸药物种类,降尿酸药物,促进尿酸 排泄类药物,抑制尿酸生成类药物 - 黄嘌呤氧化酶抑制剂,促进尿酸分解类药物 - 尿酸氧化酶Pegloticase（国内未上市）,促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮,促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂,嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇,非嘌呤类：非布司他,抑制尿酸生成：别嘌醇,疗效确切价格便宜起始剂量100mg/d，极量900mg/d eGFR30ml/min则50mg/d严重不良反应别嘌醇高敏反应综合征（ AHS ）发生率0.1%0.4%，死亡率20%高危因素：利尿剂、肾功能不全、新近使用高危人群使用前筛查HLA-B*5801 阳性不使用别嘌醇,Hun
12、g S I et al. Proc Natl Acad Sci,2005,102:4134-4139,黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂2009年2月美国FDA已批准上市日本武田北美制药公司（Takeda）,商品名uloric国内2013年已上市,抑制尿酸生成：非布司他(Febuxostat),非布司他的特点,属非嘌呤类，无别嘌醇类似结构对XO有高选择性不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的其他酶主要经肝脏代谢为葡糖苷酸，几乎不经肾脏代谢T1/2 ：58H，半衰期长,IC50：其抑制牛及小鼠和大鼠肝脏中黄嘌呤氧化酶的能力分别是别嘌醇的3-15倍与别嘌醇无交叉过敏，可用于别嘌醇过敏的患者暂未发现严重不良反应轻中
13、度肾功能不全时降尿酸作用不受影响,非布司他主要疗效指标,最后3个月（第20周末、24周末、28周末）血清尿酸浓度均低于6mg/dL的比例,三组病人不良反应症状发生率,uloric日本上市后不良反应的收集状况（1年）,38,上市后的不良反应与临床试验相比，痛风发作的比率呈低、但，作为不良反应发生倾向，痛风发作、 胃肠功能障碍、神经系统、全身障碍、肝损、皮肤损害占多半，与临床试验时没有太大之差。,3个月间,4个月间,5个月间,6个月间,7个月间,8个月间,9个月间,10个月间,11个月间,12个月间,痛风发作,皮膚障碍,胃肠功能障碍,神経系,肝损,全身障碍,临床检查,其他,不良反应： 208例27
14、7件（其中严重：30例46件）推定患者数/年：83,629例,上市后调查期间,不良反应： 228例临床试验例数：1027例,上市后的使用，安全性没有问题。,何时开始降尿酸治疗？目标？,治疗起点：SUA 420mol/L（男性）SUA 360mol/L（女性）控制目标：SUA360mol/L对于有痛风发作的患者，SUA12mg/dl(714 mmo1/L)； 24h尿尿酸1100mg(6.545mmo1) 。 急性血尿酸产生过多(如白血病患者接受化疗时)； 有明显的痛风、尿路结石家族史。,痛风指南有关降尿酸治疗的差异,降尿酸治疗的疗程（指南）,国内外痛风治疗认识和推荐总结,三、痛风其它治疗推荐,
15、对于严重痛风患者，可以使用尿酸酶（Pegloticase）治疗，药周期多长，目前缺乏共识，主要针对传统降尿酸治疗耐药或者不能耐受者。 推荐联合使用小剂量阿司匹林，在痛风患者中预防心血管疾病危害。 注意降血脂/血糖的联合治疗,痛风其它治疗推荐,非药物治疗 1.肥胖者减肥，尽量回复正常的体重指数（BMI） 2.提倡健康的饮食，适当运动 3.戒烟，保证充足的水分摄入 2012ACR与既往指南不同的是：所有葡萄酒都列入“少食（饮）”的范围 对于乳制品，强调“低脂”和“脱脂”东方人饮食习惯中的豆制品、豆浆不建议多食,四、监测易患人群减少痛风发作,60岁以上的老年人；肥胖的中年男性及绝经期后的女性（BMI
16、在23-24.9时痛风发生的相对危险指数是1.4，大于30时则发生的相对危险指数是4 ）；高血压、动脉硬化、冠心病、脑血管病患者；糖尿病尤其是2型糖尿病患者；肾结石，尤其是多发性肾结石及双侧肾结石患者以及慢性肾脏病、肾小球或肾间质疾病；长期使用药物：如阿斯匹林、华法林、噻嗪类利尿剂和袢利尿剂等长期嗜食肉类，并有饮酒（啤酒白酒）习惯的中、老年人 以上患者有必要体检增加血尿酸检查，以便及早发现无症状性高尿酸血症患者 ，给予及时治疗！,总之：尿酸达标是痛风治疗关键,孙颖，姜林娣等，双能CT在痛风性关节炎诊疗中临床价值的再探索 第二届东方痛风论坛（2012.09）Michael S. Hershfield. Curr Opin Rheumatol. 2009 March ; 21(2): 138142.,3,总结,痛风的发病率逐年上升，疾病后果严重治疗痛风的关键在降尿酸水平6mg/dl非布司他是不同于别嘌醇的新型降尿酸药，其作用机理显示，抑制黄嘌呤氧化酶活性更强临床试验证实，非布司他降尿酸水平6mg/dl疗效优于别嘌醇临床试验证实，非布司他对老年人及轻中度肾功能不良病人疗效优于别嘌醇2012ACR指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,谢谢！,
