1、脑小血管病,神经内科,脑小血管病定义,脑小血管病是指由于各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征。主要表现为腔隙性脑梗死、脑出血、皮质下白质病变、脑微出血和微梗死。,脑小血管分布,脑小血管病的病因,按照脑小血管病的病因可将其分为6大类：小动脉硬化也称为年龄和血管危险因素相关性小血管病，其最常见的危险因素是年龄、糖尿病以及高血压，其中，高血压的相关性最为明显；散发性或遗传性脑淀粉样血管病；CAA,脑小血管病的病因,其他遗传性小血管病,如CADASIL,CARASIL、Fabry、遗传性脑视网膜小血管病；炎性或免疫介导性小血管病；如Wegener
2、肉芽肿、风湿病、血管炎；静脉胶原化疾病；引起小静脉增厚、闭塞；其他脑小血管病,如放射后小血管病.,动脉硬化的三种形式：动脉粥样硬化（atherosclerosis） 、动脉中层钙化（Manckebergs arteriosclerosis）和小动脉硬化（arteriolosclerosis） 。动脉粥样硬化主要累及大血管如主动脉弓、颈动脉分叉部。小动脉硬化累及直径300m小动脉，玻璃样变和纤维素样坏死是主要形式，主要见于高血压和老龄人。动脉中层钙化多累及中型动脉，常见于四肢动脉，尤其下肢动脉，管壁中层变质和局部钙化，多无明显症状而为X线检查所发现。,血管病理改变,血管病理改变主要包括：动脉粥样
3、硬化、小动脉硬化（玻璃样变/脂质透明样变、纤维素样坏死）、淀粉样变。,血管壁玻璃样变(脂质透明样变性),血管内膜受损后通透性增高，血浆蛋白渗入内膜下，凝固，呈均匀、嗜伊红、无结构的物质。上述改变可使小动脉管壁增厚、变硬，管腔狭窄、甚至闭塞。玻璃样变的小动脉由于中层平滑肌细胞变性和胶原沉积使血管对神经和代谢调节的反应降低 ，进而影响脑血流的调节。,脑血管淀粉样变性（CAA）,大脑皮质及软脑膜的小血管壁内的中层和弹力层有淀粉样物质沉积，从而导致血管壁坏死、出血；淀粉样物质在大脑皮层、皮层下、软脑膜中、小血管的中膜和外膜沉积为主要病理特征；主要见于皮质区、皮质下区软膜动脉及其穿支。,刚果红染色,CA
4、A病例：微出血与白质病变,纤维素样坏死,发生于结缔组织和血管壁，是变态反应性结缔组织病（风湿病、类风湿性关节炎，SLE、结节性多动脉炎等）和急进性高血压的特征性病变。变性部位的组织结构逐渐消失，形成类似纤维素的物质（不定形的蛋白质样物质）的沉积。镜下，坏死组织成细丝、颗粒状、红染的纤维素（纤维蛋白）样物质，聚集成片块。纤维素样坏死物质可能是肿胀、崩解的胶原纤维（由于抗原-抗体复合物引发），或是沉积于结缔组织中的免疫球蛋白；也可以是由血液中渗出的纤维蛋白原转变成的纤维素。并常伴有细胞碎片及/或炎细胞。,脑小血管病发病机制,小动脉管壁病变可导致缺血，如脂肪透明样变、纤维素样坏死，淀粉样变，闭塞梗死
5、、狭窄缺血。小动脉管壁病变可导致出血性病变，如淀粉样物质在管壁沉积等。迂曲或变细的血管可导致慢性脑缺血、缺氧、脱髓鞘。毛细血管密度降低，在老年、白质疏松及AD患者中均存在毛细血管密度的降低。,两种类型的脑小血管病：,一种是弥漫性微动脉病；另一种是较大的动脉病，主要发生在穿支动脉起始部或近端。弥漫性微动脉病系由于微动脉纤维玻璃样变，内皮细胞、基底膜、平滑肌细胞、胶原蛋白缺陷，导致多发性微小梗死和白质疏松较大的动脉病系由于小动脉粥样硬化，导致单个或数个较大的腔隙灶。,脑白质病变的机制,一是慢性低灌注；二是脑血管自动调节能力障碍；血脑屏障通透性增高，血浆蛋白成分渗漏进入血管壁和周围脑组织。,微出血,
6、血管壁损伤微小动脉瘤形成淀粉样物质沉淀 引起局部发生炎性改变、血管壁破坏、血浆成分渗出 显微镜下微出血：病灶大小约0.5-5.0mm，常为多发，不伴有临床症状；与高血压和年龄相关则多发生在基底节区和桥脑，与淀粉样血管病相关则多分布于大脑和小脑的皮质区域,脑小血管病临床表现,脑小血管病急性发作表现为腔隙性脑梗死或者脑实质出血。同时，患者的缺血性脑卒中复发风险增加，脑出血血肿容易扩大,脑小血管病临床表现,慢性脑小血管病变主要依靠神经影像学来进行诊断，突出表现为脑白质病变或者脑微出血。临床缺乏特异性表现，可以没有症状。严重的脑白质病变可以引起认知功能下降(血管性痴呆)、抑郁、步态障碍、吞咽和排尿功能
7、异常。认知功能障碍以执行和注意功能下降为主要特征，记忆功能相对完整。近年来一些研究认为脑小血管病变也是引起老年性痴呆的原因之一,脑小血管病影像学检查,脑小血管病的临床表现复杂多样，起病形式可急可缓，缺乏特异性。诊断主要依靠实验室检查，包括脑小血管结构和功能检查。一、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)MRI是目前检测脑小血管病最重要的工具。常规MRI检查序列应当包括：T1加权成像、T2加权成像、轴位弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、T2液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion r
8、ecovery，FLAIR)、T2加权梯度回波序列(gradient-recalled echo，GRE)或磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)。1.5T MRI可以满足临床检查需要，3T MRI更优，可以显示微小梗死,脑小血管病影像学检查,MRI的标志性改变为新发小的皮质下梗死、腔隙、白质高信号、血管周围间隙以及微出血。此外，脑萎缩也被认为与脑小血管病有关。(一)新发小的皮质下梗死新发小的皮质下梗死定义为：显示穿支动脉供血区的新发腔隙性梗死，引起相关临床症状。轴位切面显示急性期梗死直径小于20 mm，冠状位或矢状位可以超过20 mm。DWI
9、对很小的病变也非常敏感，病灶直径没有下限。少数病例的DWI会出现假阴性结果。,脑小血管病影像学检查,(二)可能为血管起源的腔隙。可能为血管起源的腔隙定义为：圆形或卵圆形，直径为315 mm，分布于皮质下，充满与脑脊液相同的信号，与穿支动脉供血区陈旧梗死或者出血相关。在T2-FLAIR表现为中心脑脊液样低信号，周边绕以高信号环。在T2-FLAIR上也可以表现为高信号，但是在T1、T2和其他序列显示为脑脊液样信号。,脑小血管病影像学检查,(三)可能为血管起源的白质高信号可能为血管起源的白质高信号定义为：脑白质异常信号，病变范围可以大小不等，在T2或T2-FLAIR序列上呈高信号，T1呈等信号或低信
10、号，取决于序列参数和病变的严重程度，其内无空腔，与脑脊液信号不同。,脑小血管病影像学检查,(四)血管周围间隙血管周围间隙定义为：包绕血管、沿着血管走行的间隙。间隙中充满液体信号，穿过灰质或白质，是环绕在动脉、小动脉、静脉和小静脉周围的脑外液体间隙，自脑表面穿入脑实质而形成。血管周围间隙在所有序列上的信号与脑脊液相同。成像平面与血管走行平行时呈线型，与血管走行垂直时呈圆形或卵圆形，直径通常小于3 mm。可穿过半球白质向心性走行，中脑、小脑罕见。在基底节下部最为明显，局部扩大，甚至可达1020 mm，引起占位效应,脑小血管病影像学检查,(五)脑微出血脑微出血定义为：在T2*GRE和其他对磁化效应敏
11、感的序列显示出以下变化：小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性、信号缺失灶；直径25 mm，最大不超过10 mm；病灶为脑实质围绕；T2*GRE序列上显示高光溢出(blooming)效应；相应部位的T1、T2序列上没有显示出高信号；与其他类似情况相鉴别，如铁或钙沉积、骨头、血管流空等；排除外伤弥漫性轴索损伤19。高光溢出效应是指T2*GRE影像学上显示的微量出血面积应比实际含铁血管素沉着面积大。T2*GRE显示病灶较病理或T2显示的病灶体积更大。高敏感系列如3T或更高场强的检查以及磁敏感成像显示的微量出血更为清晰，但也容易受到铁和钙化沉积、静脉中的脱氧血红蛋白和高光溢出效应等其他因素的影响。,脑小血
12、管病影像学检查,(六)脑萎缩脑小血管病引起的脑萎缩指的是脑体积减少，但与特定的、大体局灶性损伤如外伤和脑梗死无关。不包括脑梗死所致的局部体积减少。,脑小血管病影像学检查,(七)脑微梗死脑微梗死的平均直径为0.21.0 mm，常规的MRI无法发现。微梗死急性期在DWI可以表现为高信号，在表观弥散系数成像中则表现为低信号源性或卵圆形病灶,淀粉样血管病常可发现皮质下的微梗死。,CSVD的影像学表现形式,腔隙性梗死（Lacunar infarcts）脑白质病变（White matter lesions）微出血（Microbleeds）血管周围间隙扩大（Dilated perivascular spac
13、e）,脑小血管病诊断推荐意见,脑小血管病可发生于不同年龄人群，其中以老年人高血压及淀粉样血管病相关的小血管病最为多见。老年人出现渐进性行走困难、吞咽困难、二便失禁或者认知功能下降，应该考虑可能为脑小血管病。大部分腔隙性脑梗死和脑出血可由脑小血管病引起。,脑小血管病诊断推荐意见,目前临床上没有直接显示脑小血管病的检查方法。头颅MRI是检查脑小血管病最重要的手段。推荐常规检查序列包括T1、T2、T2*GRE、T2-FLAIR和DWI。这种序列组合可以满足诊断脑小血管病变引起的腔隙性脑梗死、脑出血、脑微出血和白质病变的需要。增加SWI可以更加敏感地反映脑微出血信息。脑小血管病在MRI影像学上的表现主
14、要有：新发小的皮质下梗死、可能血管起源的腔隙、可能血管起源的白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩。描述脑小血管病变时应该注意其分布和数量。脑微出血和脑白质病变可以记录其分布如脑叶、脑深部灰质区或者幕下等区域。高血压脑出血多分布于丘脑、壳核、脑桥和小脑半球；而淀粉样血管病则多分布于脑叶和小脑半球,脑小血管病诊断推荐意见,头颅CT在脑出血即刻显示为高密度，对脑出血的诊断有很高的特异度和敏感度，但对腔隙性脑梗死和脑白质病变诊断不敏感，不能显示脑的微出血和微梗死。对于脑小血管病患者，应当常规借助彩色眼底照相等手段对眼底视网膜小血管情况进行评估与记录。动脉硬化性大血管病常合并脑小血管病。,脑小血管
15、病的治疗,一、对因治疗对于年龄和血管危险因素相关性小血管病需要控制血管危险因素并进行抗动脉硬化治疗。脑小血管炎可见于原发中枢神经系统血管炎或继发于系统性血管炎，其治疗方案可参考相关指南34。遗传性脑小血管病中，只有Fabry病具有特异的对因治疗方案，-半乳糖苷酶替代疗法已被证实有效,脑小血管病的治疗,二、控制血压对于年龄和血管危险因素相关性小血管病，无论是一级预防还是二级预防，高血压都是最重要的、可控的危险因素，控制血压可预防脑梗死或脑出血的发生。对于存在脑小血管病的患者，是否强化降压治疗更为有效，尚无足够证据。对新发皮质下小卒中的患者，可以考虑更为积极的降压方案，将收缩压降至130 mmHg
16、以下,脑小血管病的治疗,三、抗血小板药物鉴于脑小血管病发病机制中有小血管闭塞、血栓形成和血小板活化的参与，使用抗血小板药物有一定的理论根据。但是另外一个重要原因是脑小动脉血管壁透明样变或者淀粉样变性与动脉粥样硬化的病理变化不同，使用抗栓治疗效果不如大血管性脑卒中。目前尚缺乏相应的研究资料支持缺血性脑小血管病的一级预防中抗血小板药物的有效性，临床上参照心脑血管病的整体风险评估来决定选用。对于症状性新发皮质下小梗死灶的二级预防仍然需要选用抗血小板药物，可以选用的药物包括阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑。,脑小血管病的治疗,多项研究结果显示长期联合使用两种抗血小板药物会增加脑出血的风险，弊大于利。SPS
17、3研究结果显示，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗，并不能减少脑卒中的复发风险，反而增加了脑出血的风险。很多症状性皮质下小梗死的患者可能同时合并多发腔隙、白质高信号、微出血，这时出血风险会增加，对于这部分患者如果需要应用抗血小板治疗，西洛他唑可能是更好的选择,脑小血管病的治疗,脑白质病变合并少量微出血灶(5个以下)时，可以使用抗血小板药物防治缺血性脑卒中。但是对于脑出血风险高的患者，如收缩压180 mmHg，微出血灶数目5个41，应该慎用此类药物。,脑小血管病的治疗,淀粉样小血管病常与脑白质病变、腔隙性脑梗死、微出血以及脑出血共存。脑出血很容易复发，选择抗血小板药物时应该
18、格外谨慎。,脑小血管病的治疗,高血压性脑出血后，如果需要使用抗血小板药物，必然会增加脑出血的概率。但是若出血半年后应用，脑出血的风险会明显降低,脑小血管病的治疗,四、抗凝治疗为预防心房颤动引发脑卒中而使用的抗凝治疗，包括华法林、达比加群和利伐沙班等，都会增加脑出血的风险。若同时合并脑小血管病，特别是伴有脑微出血的患者，应用抗凝治疗后，脑出血的风险可增加710倍，绝对风险约为1%,五、他汀类调脂药物,脑小血管病的主要病理改变并非动脉粥样硬化，至今没有针对小血管病是否应使用他汀类药物的临床研究。使用他汀类药物是否会增加脑出血风险至今也没有定论。穿支动脉起始部微粥瘤也可表现为小动脉病变，临床较难鉴别
19、，使用他汀类药物对此类患者可能有效。,遗传相关性脑小血管病,CADASIL; CARASIL AndersonFabry 病 COL4A1单基因突变 Susacs 综合征 MELAS 综合征,CADASIL,伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ，CADSIL），19号染色体上的Notch3基因突变所致的遗传性脑小血管病，表现为皮质下缺血事件。临床表现：复发性卒中、偏头痛（亚洲少见）、情感障碍和进行性
20、认知损害。临床过程变异较大（即使来自同一家庭成员）。缺乏卒中危险因素。MRI上颞极和外囊受累有特征性。属于单基因病，其确切的流调资料尚不确定。避免使用阿司匹林治疗。皮肤活检：血管壁嗜锇颗粒（ Notch3蛋白）沉积是其显著的病理改变。,CADASIL：颞极、外囊,CARASIL,伴皮层下梗死和白质病变的常染色体隐性遗传脑动脉病（ cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）又称青年发病的Binswanger样白质脑病伴秃头和腰痛；CARAS
21、IL少见，已经报道的50例主要来自日本和中国； 编码色氨酸蛋白酶的 HTRA1基因 与CARASIL相关； 2040岁发生的秃头和中下部腰背痛具有临床特征性。,Fabry 病：半乳糖苷酶A缺乏病,Fabry病又称Andeson-Fabry病，或-半乳糖苷酶A 缺乏病（alpha-galactosidase A deficiency），1898年首先由英格兰的Andeson和德国的Fabry几乎同时报道。Fabry将该疾病的皮肤表现称为弥漫性血管角质瘤。属性连锁隐性遗传的先天性糖鞘脂代谢异常。-半乳糖苷酶A缺乏引起底物酰基鞘氨醇三己糖苷在全身组织中积聚而发病。病变基因位于Xq21X-q24。多系
22、统多器官受累，其中皮肤、神经系统表现具有特征性。此外，肾脏、眼、心脏及胃肠道均可受累。,临床表现,主要临床表现为发作性肢体疼痛（下肢发作性烧灼样疼痛）和皮肤血管角质瘤；后期出现肾脏、心脏和脑血管损害。皮肤血管角质瘤是本病特征性损害，发病率约90%，平均发病年龄17岁。神经系统受累：发作性肢体疼痛与四肢蚁行感，下肢明显，是本病最早出现的症状，发病年龄在10岁。可有自主神经受累表现、雷诺征、腹痛等。易误诊为血管炎、风湿病。眼部体征是Fabry病具有特征性变化之一。角膜混浊、晶状体异常、白内障及视网膜血管迂曲扩张、角膜漩涡状沉积物等。,临床表现,心脏受损表现为肥厚性心肌病、传导阻滞、心率失常、瓣膜病、冠心病。 胃肠道病变如餐后上腹不适、恶心呕吐、腹泻和腹部痉挛性痛。肾脏损害较常见，表现为蛋白尿、肾小管功能不全、终末肾病。发病年龄在儿童晚期或青少年早期。男性发病，女性为携带者或轻症患者，B型和AB型血型者发病早且较严重，患者平均存活年龄为50岁。死因主要是肾衰或心脑血管并发症。Fabrazyme是经基因工程制出的-半乳糖苷酶A，早期酶替代治疗能改善预后。,
