1、结直肠癌的精准治疗选择,从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展,目 录,从80405看肿瘤部位对生存的影响,*对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,OS差异显著达19.3月！,CMS1和CMS3亚型多见于右半结肠癌,从CMS看肿瘤部位差异背后的分子事件,mCRC患者中常见的突变基因,1. Neumann et al. Pathol Res Pract 2009; 2. Schirripa et al.
2、Int J Cancer 2015; 3. Normanno et al. Ann Oncol 2015; 4. Koopman et al. Br J Cancer 2009;5. De Roock et al. Lancet Oncol 2011; 6. Laurent-Puig et al. J Clin Oncol 2009 7. Naccarati. Mutagenesis 2012; 8. Roche. Data on file;9. Guinney J et al, Nat Med. 2015 Nov;21(11);1350-6. 10. Schrag D et al, pres
3、ented at 2016 ASCO Annual Meeting Abs 3505.,从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展,目 录,从KRAS到RAS：目前临床遵循的mCRC分子标志物检测位点,Adapted from Siena, et al. JNCI 2009,全RAS检测：突变患者比例进一步增加到53%,随机研究中5,000患者的荟萃分析,增加个体化治疗的可能性 增加疗效,Sorich, et al. Ann Oncol 2015,RAS突变：EGFR抑制剂负向预测因子,OPUS 研究,CRYSTAL 研究,1. Van C
4、utsem, et al. JCO 201 2. Ciardiello, et al. ASCO 20143. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011 4. Bokemeyer, et al. ASCO 2014,(K)RAS突变患者接受EGFR抑制剂OS不优于单纯化疗,EGFR抑制剂仅用于RAS WT mCRC,Sorich, et al. Ann Oncol 2015,Ince et al. JNCI 2005;,IFL + bevacizumab IFL + placebo,不论RAS状态：VEGF抑制剂均有获益,AVF2107g研究,CALGB 80405研究
5、: 在RAS野生型患者中应用贝伐珠单抗与EGFR抑制剂OS获益相当,Lenz, et al. ESMO 2014,欧盟药监局(EMA)发布的mCRC靶向药物的适应症EGFR抑制剂适应症修改基于RAS状态,2013年陆续修改EGFR抑制剂适应症：仅用于RAS野生型患者2005年贝伐珠单抗在欧盟获许的适应症：可用于 ITT人群,从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展,目 录,结直肠癌中的BRAF突变,CRC中BRAF的突变率5%-20%导致构成活化与细胞增殖与KRAS突变无重叠预后更差单纯RAF抑制剂无效,Normanno et al. A
6、nn Oncol. 2015 Aug;26(8):1710-4.,BRAF检测：突变患者比例进一步增加到60%,Sorich, et al. Ann Oncol 2015 Sridharan, et al. Oncology 2014 Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2014,随机研究中5,000患者的荟萃分析,接近7%mCRC存在BRAF 突变,BRAF突变状态对抗EGFR抗体治疗的mCRC患者结局的临床影响一项BREAC研究的分析(综合癌症基因组学的抗EGFR单抗生物标志物研究),Yuki S, et al. 2015 ASCO Abstract 11038.,B
7、REAC是一项评估EGFR抑制剂治疗mCRC患者新的生物标志物的多中心回顾性研究根据扩大RAS和BRAF突变状态评估PFS、OS和缓解率,BREAC研究,BREAC研究：无进展生存和总生存,HR 3.49P0.001,HR 2.14P0.001,Yuki S, et al. 2015 ASCO Abstract 11038.,BRAF突变的患者临床结局差，BRAFV600E以及广义BRAF突变患者相似,作者结论：BRAF突变的患者临床结局更差，这与BRAFV600E以及RAS突变患者相似该研究不能确定BRAF突变的预后价值广义的BRAF突变可能预测对抗EGFR抗体治疗效果不佳需进一步研究广义B
8、RAF突变对临床的影响,BREAC研究,Yuki S, et al. 2015 ASCO Abstract 11038.,Meta分析 :BRAF突变的患者接受EGFR抑制剂与单纯化疗相比不能延长OS,EGFR 仅用于RAS WT mCRC Pietrantonio, et al. Eur J Cancer 2015,针对一线治疗的荟萃分析显示，BRAF突变患者使用抗EGFR治疗无显著获益,一线FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗 vs FOLFIRI +贝伐珠单抗的III期临床研究,FOLFOXIRI + Beva的强化方案可部分改善BRAF MT mCRC的不良预后,Cremolini. 2
9、014; 2. Loupakis. 2015.,HR = 0.77 n = 508,HR = 0.78 n = 236,HR = 0.57n = 28,HR = 0.80 n = 508,HR = 0.88 n = 236,HR = 0.54n = 28,FOLFOXIRI +贝伐珠单抗的获益与BRAF 或 RAS突变状态无关 *交互的P值,1. Cremolini C, et al. WCGC 2014. Abstract O-0007; 2. Loupakis F, et al. ASCO 2015. Abstract 3510,探索BRAF/MEK/EGFR抑制剂联合治疗方案,There
10、 are insufficient data to guide the use of anti-EGFR therapy in the first-line setting with active chemotherapy based on BRAF V600E mutation status. Limited available data suggest lack of antitumor activity from anti-EGFR monoclonal antibodies in the presence of a V600E mutation when used after a pa
11、tient has progressed on first-line therapy.,Evidence increasingly suggests that BRAF V600E mutation makes response to panitumumab or cetuximab highly unlikely, as a single agent, or in combination with cytotoxic chemotherapy.,NCCN 2015：一线数据不足，二线数据有限,NCCN 2016：证据越来越多,Jeremy C. Jones, MD, and Axel Gro
12、they, MD. Understanding BRAF-Mutant Colorectal Cancer. MAY 26, 2016,BRAF突变患者难以从抗EGFR中获益,218例BRAF V600E突变mCRC队列基因表达数据,BRAF V600E突变存在两个亚型,Barras D et al. Clin Cancer Res. 2016 Jun 27. pii: clincanres.0140.2016.,BM1和BM2是两个不同亚型分布比例约1：2（69 vs 149）与MSI，肿瘤部位，PI3K突变及性别无关,BM1KRAS/AKT通路活化mTOR/4EBP失调上皮间皮化转化抗BR
13、AF、抗MEK以及抗AKT/mTOR/4EBP1联合治疗BM2细胞代谢周期紊乱抗BRAF联合Chk1选择性抑制剂治疗,根据突变亚型选择治疗靶点,从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展,目 录,HER2过表达/扩增发生率总体CRC人群：3.03.6%1，2KRAS外显子2野生型人群：5.2%3，4Seo AN等5：直肠癌的HER2扩增比例更高,结直肠癌中的HER2过表达/扩增,1 J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S abstr 630) 2. Nature. 2012 Jul 19; 487(7407): 33
14、0337 3. Sartore-Bianchi A, et al. Lancet Oncol. Lancet Oncol 2016; 17: 738464. Mod Pathol. 2015 Nov;28(11):1481-91 5. PLoS ONE 9(5): e98528,P=0.013,P=0.009,HERACLES3：超过85%的病例位于左半结直肠,临床前证据：PDX研究显示HER2扩增是抗EGFR耐药的驱动因素1,1. Bertotti A, et al. Cancer Discov 2011; 2. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 351
15、7),HER2扩增病例,KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA“四联”野生病例,Cetuximab耐药+HER2扩增,Cetuximab耐药+HER2扩增+“四联”野生病例,在2个HER2扩增mCRC-PDX模型中，HER2单抗联合西妥昔单抗疗效不佳（最多SD），但抗EGFR/HER2小分子TKI拉帕替尼联合帕妥珠单抗或拉帕替尼联合西妥昔单抗能使肿瘤显著退缩,临床证据：HER2扩增mCRC接受抗EGFR治疗的PFS更差,J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 3517),研究目的：比较接受抗EGFR为基础治疗的HER2扩增和HER2- mCRC患者的PFS回
16、顾性系统分析2个独立队列队列1：RAS-WT mCRC N=114HER2检测采用免疫组化法(IHC)原位杂交技术(ISH)(HER2/CEP172.2),队列2：HER2扩增 RAS/BRAF-WT mCRC患者37例，对比HER2NA mCRC患者62例二代测序法(4个拷贝数),研究结论：HER2扩增独立于RAS和BRAF V600E突变为一个独特的亚组；抗EGFR单抗疗效的阴性预测因子，其影响强度类似于RAS突变临床提示：建议在使用EGFR抑制剂前，进行HER2检测，早期识别HER2扩增患者，可以改善该亚组患者的生活质量甚至生存预后,HERACLES,Lancet Oncol. 2016
17、 Jun;17(6):738-46.,研究结论妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER2+mCRC有效ORR 30%，疾病控制59%，PFS 21周治疗耐受性好，依从性出色HER2+ mCRC对西妥昔单抗或帕尼单抗原发耐药，HERACLES的治疗策略适用于未经抗EGFR治疗的患者双重阻断HER2是一种用于HER2+ mCRC的有价值的全新治疗方法,mCRC N=27KRAS外显子野生型HER2+既往氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗或帕尼单抗治疗失败ECOG PS 0-1无症状性CNS转移骨髓、肝、肾和心血管功能正常,治疗：曲妥珠单抗iv4mg/kg负荷剂量， 之后2mg/kg/qw拉帕替尼 po
18、 1000mg/qd,PD,主要终点：ORR,PFS=29W (19-43),PFS=16W(3-17),HER2拷贝数小于9.45的9例患者均无客观缓解；HER2拷贝数均大于9.45的18例患者，有8个客观缓解患者 （44%）,入组标准：HER2，BRAF，Hh或EGFR存在可靶向的分子学改变标准治疗已用尽的晚期实体瘤患者ECOG PS 0-2排除研究药物获批或在积极研发的肿瘤类型研究终点：治疗方案在非适应症的晚期实体瘤中的RR收集所有患者的分子谱数据以探讨治疗反应与肿瘤基因异常之间的相关性,MyPathway：基于分子学特征的晚期实体瘤靶向治疗开放多个篮式IIa期研究,J Clin Onc
19、ol 34, 2016 (suppl abstr LBA11511),结直肠癌,研究结论 ： 4种肿瘤持续缓解：HER2扩增的结直肠癌，膀胱癌和胆管癌，以及BRAF突变的NSCLC超出这些靶向药物治疗适应症的12种不同肿瘤类型患者中可观察到活性；基于明确的肿瘤分子学改变的不同类型肿瘤，对于标准治疗用尽的患者，异病同治是可行的。,从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展,目 录,个体化免疫治疗瞄准肿瘤免疫的薄弱环节,Chen & Mellman. Immunity 2013,EGFRiALKiBRAFiMEKiChemotherapyHDA
20、CRadiotherapy,Anti-PDL1Anti-PD-1Anti-CSF-1RIDOiAnti-TIGITAnti-TIM3Anti-LAG3A2AiIDO/TDOi,Bi-specificsImmTACsCAR-TBiTes,Anti-VEGFAnti-Ang2/VEGF,Anti-OX40Anti-CTLA4Anti-CD27Anti-41BBAnti-cytokine,Anti-CD40IFN-Oncolytic viruses,Neo-epitope vaccine,Checkmate-142研究：组合免疫治疗MSI-H mCRC,dMMR肿瘤有着高体细胞突变率，并且在肿瘤浸润
21、前沿细胞中有CD8+ T细胞和PD-L1的高表达，对于PD-1抑制剂有较高的反应率1,研究设计,主要终点： 对MSI-H患者，研究者采用RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）次要终点：独立放射学复核委员会评估的ORR；探索性终点：OS、PFS、安全和耐受性、生物标志物、MSS患者由研究着评估ORR,1. Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA1002. Overman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501,*确认的反应,56%患者病灶缩小,81%患者病灶缩小,研究者评估MSI-H患者ORR,O
22、verman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501,研究者评估PFS和OS：MSI-H,a 一级5例猝死事件,Overman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501,研究结论 ： MSI-H患者对Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab联合方案的缓解是持久的；Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab联合方案在临床获益的同时安全性范围可耐受，与治疗其他实体瘤研究观察结果一致；支持进一步评估Nivolumab单药Nivolumab+ipilimumab在MSI-H转移性CRC及其它错配修复缺陷
23、的肿瘤中的治疗效果。,MSS mCRC：Cobimetinib联合AtezolizumabIb期剂量递增及队列扩展研究,主要终点：安全性及临床活性,a:Cobimetinib给药21天停药7天atezo：Atezolizumab；cobi：cCobimetinibDLT：剂量限制性毒性；MTD：最大耐受剂量,Bendell J, et al. 2016 ASCO Abstract 3502.,中位安全性随访时间：3.8月(范围1.1-15.1)无DLT、所有原因5级或治疗相关4级不良事件治疗相关严重不良事件包括恶心、呕吐及脑血管意外(各1例)，均已恢复,Cobimetinib联合Atezoli
24、zumab治疗MSS mCRC有临床活性,Bendell J, et al. 2016 ASCO Abstract 3502.,PD-L1 expressionCD8+ T cells,Non-inflamed,Sznol, et al. ASCO GU 2015Wallin J, KC, Nat Commun. 2016 Aug 30;7:12624,Bev + Atezo使83%患者CD8浸润增加，单药Atezo仅使11%患者浸润增,贝伐珠单抗增加肿瘤部位T细胞的浸润,Renal cell carcinoma,将开展的贝伐珠单抗联合卡培他滨 Atezolizumab治疗晚期mCRC研究,C
25、linicalTrials.govNCT02873195,随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究,随机1：1,主要排除标准：入组前28天内接受过化疗、生物抗肿瘤药物治疗或放疗接受过atezolizumab或其他PD-L1/PD-1治疗未经治疗的中枢神经系统转移,*可能的假设:,评估肿瘤:免疫浸润?*,J. M. Kim1 & D. S. Chen. Annals of Oncology 27: 14921504, 2016,展望: 个体化免疫治疗前景,分子标志物在mCRC治疗选择中发挥了重要作用根据RAS、BRAF、HER2表达状态分类治疗可最大化患者获益贝伐珠单抗在各分子亚型mCRC中均有疗效期待个体化免疫组合治疗的突破性进展,总 结,Thank you！,
