1、心脏相关血清标志物解读,2017 整骨急创 于大鹏,心脏标志物的概念,第一类：主要反映心肌损伤的标志物；第二类：了解心脏功能的标志物；第三类：反映血管炎症的标志物；第四类：反映动脉硬化斑块不稳定的标志物；,1.心肌损伤物升高是否就有心脏病？2.心肌损伤标记物升高是否就可以诊断心肌梗死？,传统的心肌梗死定义（WHO1980),症状:胸痛时间20min，含服或静脉滴注硝酸甘油不能缓解；心电图：典型演变。酶学：CK-MB升高； 符合两点或三点,心肌梗死的重新定义（欧洲心脏病学会/美国心脏病学院制定）（Alpert JS et al：JACC2000;36-959）,1.急性、演变中或新近心肌梗死诊断
2、,具有下列任何条件之一：（1）心肌坏死生化标志的典型升高或逐渐下降（cTNI或cTNT）或较快增高和下降（CK-MB）至少伴有下列情况之一者：a 心肌缺血症状b ECG出现病理性Q波c ECG提示心肌缺血（ST段太高或压低）d 冠状动脉介入术。,AMI定义2007（ESC ACC AHA WHF),血清心肌标志物（主要是肌钙蛋白）升高（至少超过99%参考值上限），并至少伴有以下一项临床指标：（1）缺血症状（2）新发生的缺血性ECG改变（3）ECG病理性Q波形成；（4）影像学证据显示有新的心肌活性丧失或新发的局部室壁运动异常,AMI定义为由于心肌缺血导致心肌细胞死亡,AMI定义2012,血清心肌
3、标志物（主要是肌钙蛋白）升高（至少超过99%参考值上限），并至少伴有以下一项临床指标：（1）缺血症状（2）新发生的缺血性ECG改变（3）ECG病理性Q波形成；（4）影像学证据显示有新的心肌活性丧失或新发的局部室壁运动异常（5）冠脉造影或尸检证实冠状动脉内有血栓。,2012年新增第五条，意义是强调一旦发生心肌梗死后在就诊的过程中，应积极进行冠状动脉造影来验证心肌梗死的原因，并尽早开始冠脉再通治疗。,心肌损伤标记物简介和进展,心肌酶谱：肌酸激酶CK;肌酸激酶同工酶CK-MB;乳酸脱氢酶LDH;谷氨酸转氨酶（AST或GOT）肌钙蛋白I（TnI）；肌钙蛋白T（TnT）;肌红蛋白（MB）；,心肌损伤标记
4、物历史,1954年Karmen等首先报告用血清谷氨酸转氨酶（AST或GOT）诊断AMI1955年Karmen等又报告乳酸脱氢酶（LDH ）升高用于诊断急性心肌梗死1960年提出肌酸激酶（CK）升高诊断AMI的价值很大70年代人们已经公认CK，GOT、LDH 的水平升高时AMI的心肌损伤指标。但临床实践中发现经常出现假阳性和非心源性升高，如横纹肌损伤、溶血、药物干扰等。,心肌损伤标记物历史,1980年，WHO提出CK、LDH、GOT、CKMB为诊断AMI的指标，CKMB更被誉为诊断心肌损伤的“金标准”90年代，肌钙蛋白T和肌钙蛋白I的广泛临床应用； GUSTO- 、TIMI、FRISC、CAPT
5、URE等大型临床诊断试验结束后，肌红蛋白、CKMB、肌钙蛋白逐渐用于早期诊断ACS,”心梗三联“,临床常用的心肌损伤标志物（心肌三项）,高敏肌钙蛋白,肌钙蛋白,心脏标志物的临床应用回顾,心肌酶谱,2012 AMI重新定义第三版 2012,hs-cTnI欧洲,更特异，更敏感,French J and White H Heart 2004; 90(1): 99106.,心肌损伤后，肌钙蛋白灵敏度和特异性最高是理想的心肌损伤标志物,心肌损伤后，肌钙蛋白T浓度升高时间早，持续时间长是理想的心肌损伤标志物,French J and White H Heart 2004; 90(1): 99106.,Ea
6、rly release kinetics of cardiac markers (hours after AMI),Diagnostics disease specific blood tests,急性心肌梗死(MI)后心脏标志物的分泌,Myoglobin 肌红蛋白 急性心梗后最早释放,非心肌特异性蛋白，存在于横纹肌细胞质中肌肉细胞破坏后迅速释放因其是最早分泌、最敏感的生化标志物，广泛用于心肌梗死早期诊断胸痛发生后12小时肌红蛋白即可升高。如胸痛6小时内肌红蛋白仍不升高，可排除心梗然而，因为肌红蛋白并不是心肌特异性，其升高后必须检测肌钙蛋白T以证实其诊断Diagnostic value of
7、myoglobin:肌红蛋白诊断价值心梗发生后2小时的早期排出诊断患者发生症状后立即就医时非常有用非心肌特异性指标,CK-MB 心脏敏感性酶,心脏特异的肌酸激酶 急性心梗后从坏死的心肌细胞中释放 梗死后23小时即可在血液中检测出 1224小时到峰值，23天恢复到正常范围,CK-MB ACS中有价值的心脏标志物,CK-MB的诊断价值诊断ACS和心梗除了半衰期有所不同，CK-MB和肌钙蛋白T有类似的应用CK-MB可用于再发心梗评估如果导致峰值后23天（此时肌钙蛋白T仍在升高）CKMB没有回复正常，提示有再发梗阻能和肌红或肌钙蛋白联合应用 完整的心脏标志物评估 可联合检测 根据患者情况可特异性地提示
8、再梗死,CKMB判断标准如下：,1.一次性CKMB升高超过参照值上限，或超过血清总CK的3%；2.胸痛发作后3小时升高，16-24小时内达高峰，36-48小时内恢复正常水平；3.总CK不升高，CKMB值异常，并呈动态曲线者，强烈提示新鲜心肌梗死或有散在梗塞存在。4.CKMB持续48小时以上不降，或在病程中又出现升高，表明梗塞范围扩大或再次梗塞。,肌钙蛋白的结构 (Troponin),肌钙蛋白在骨骼肌和心肌中广泛存在:肌钙蛋白C结合Ca离子 存在于骨骼肌和心肌肌钙蛋白I是肌动蛋白抑制亚基 仅存在于心肌中 肌钙蛋白T是原肌球蛋白结合亚基, 推动肌肉收缩 仅存在于心肌中,无明显缺血性心脏病的肌钙蛋白
9、（1）,创伤（包括挫伤、消融、起搏、包括心房除颤的ICD电极、心脏复率，心内膜活检、心脏手术、房间隔介入封堵术后）充血性心力衰竭-急性和慢性主动脉瓣膜疾病和显著左心室肥厚的肥厚型梗阻性心肌病；高血压；低血压伴心律失常；非心脏手术术后看起来手术成功的患者肾功能衰竭危重患者，尤其合并糖尿病、呼吸衰竭、胃肠道出血、败血症；药物毒性（如阿霉素、五氟尿嘧啶、蛇毒、一氧化碳中毒）甲状腺功能减退,意义,TnI可以因心衰而升高综合分析病情有可能得出正确诊断,即便CKMB和CKMB/CK比值较高、仍有可能误诊TnI有助于确定是否是否为心源性甲状腺功能异常是CK和CKMB升高时比较常见的非心源性因素如果临床缺血症
10、状明显，TnI轻微升高也有意义；综合评估更重要,注意事项,流程图合理运用必须结合其他临床信息；比如胸痛的特点，ECG表现如果患者发病非常早(例如胸痛仅仅1h），第二次肌钙蛋白检测时间应该相隔3h，因为TnI或TnT释放需要一定时间有大约1%的患者肌钙蛋白的升高延迟，因此即便发病时间较长，如果临床高度怀疑MI，患者再发胸痛的任何时间均需要连续检测肌钙蛋白,超敏肌钙蛋白,Hs-cTnT检测改良的第四代cTnT检测方法。超敏感心肌肌钙蛋白(high-sensitive cardiac troponin， hs-cTn)是指用高敏感方法测定 cTn，其检测方法已在临床实践中广泛应用,Clin Chem
11、 2010; 56: 254261,新指南强调了高敏肌钙蛋白（ hs-Tn）在NSTEMI-ACS诊断中的价值,使用hs-cTnT再评估后可增加NSTEMI诊断率，降低UA诊断率,前瞻性国际多中心研究，连续入选1124例疑似AMI患者，由2位心脏病专家使用不同的诊断指标分别对患者先后进行2次诊断，第一次使用普遍cTnT指标，第二次使用高敏cTnT使用hs-cTnT再评估后，NSTEMI和UA的诊断率变化%,22%,18%,NSTEMI,UA,hsTnT 检测可检出正常 Tn 水平,MI 诊断时间缩短到 3 h,Adapted from: Hochholzer W et al. Am Heart
12、 J 2010; 160(4): 583-94.,正常cTn 水平,事件后2-6 h,事件后6 - 8 h,检测范围,心肌梗死发作,早期心肌肌钙蛋白检测,目前的心肌肌钙蛋白检测,高敏心肌肌钙蛋白检测,坏死,正常水平,缺血或轻微坏死,使用hs-cTn对AMI进行诊断3小时与6小时的诊断准确性相似,在诊断AMI 时3h hs-cTnT可以得到与 6h相似的准确性,Biener M, et al. Int J Cardiol 2013,使用hs-cTn进行早期诊断的意义（2015ESC）,由于hs-cTn对发现AMI具有较高灵敏度和准确性，这可以缩短二次肌钙蛋白测定的时间间隔，从而大大缩短确诊所需时
13、间，进而缩短急诊室停留时间，同时降低治疗花费。,2016ACS急诊快速诊疗指南,指南特点：首个ACS急诊诊疗指南三大平台共同发布中国医师协会急诊医师分会 中华医学会心血管病学分会中华医学会检验医学分会借鉴多项国内外指南,中国医师协会急诊医师分会。中华急诊医学杂志，2016；25（4）：397-404,实验室检查推荐首选hs-cTn快速诊断,心肌肌钙蛋白I/T（cTn I/T）是用于AMI诊断的特异性高、敏感性好的生物学标志物，高敏感方法检测的cTn I/T称为高敏肌钙蛋白（hs-cTn）。推荐首选hs-cTn检测，如果结果未见增高（阴性），应间隔12h再次采血检测，并与首次结果比较，若结果增高
14、超过30%，应考虑急性心肌损伤的诊断。若初始两次检测结果仍不能明确诊断而临床提示ACS可能，则在36 h后重复检查,中国医师协会急诊医师分会。中华急诊医学杂志，2016；25（4）：397-404,2015 ESC NSTE-ACS指南推荐0/1h快速诊断方法,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320,如果入院时hs-cTn水平较低，可基本排除NSTEMI；如果基线hs-cTn水平低且1h内无相对升高也可基本排除NSTEMI；如果入院时hs-cTn水平至少中度升高或在1h内显著升高，提示NSTEMI
15、可能性极大如果初始2次检查结果不能明确诊断而症状提示ACS可能，则在3-6小时后重复检查,52,5,NSTE-ACS：强调早期诊断的重要性，推荐使用hs-cTn快速确诊和排除NSTE-ACS,在无心电图ST段抬高的前提下，推荐使用高敏肌钙蛋白（hs-cTn）检测作为早期诊断工具之一，并在60 min内获取检测结果（I，A），根据即刻和1h hs-cTn水平快速诊断或排除NSTEMI,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志，2016；44(5):1-20,中国经皮冠状动脉介入治疗指南2016,hs-cTn的临床应用,早期诊断急性心肌损伤hs-cTn用于ACS危险分层在其他心
16、脏疾病中检测到cTn,hs-cTn的临床应用早期诊断急性心肌损伤,cTn检测结果增高提示心肌损伤，其病因应根据临床情况具体分析由于检测方法更敏感，应用hs-cTn可使心肌损伤包括AMI诊断提早：既往通常需等待约 6h，如今只需 3h44-46动态观察cTn两点间的变化率有助于提高cTn的ACS诊断价值（临床特异性）,超敏肌钙蛋白T100ng/L,结果解读： 结合症状、心电图及影像学证据，诊断为急性心肌梗死并进行分型后续步骤： 按急性心肌梗死诊疗指南决定治疗方案,100ng/L超敏肌钙蛋白T 14ng/L,结果解读： 肌钙蛋白异常升高，存在心肌坏死。是否为心肌梗死，间隔3，6，9，12小时，连续
17、检测cTnT-hs ，并结合病史体征、ECG和影像学证据。 53 ng/L 3小时 变化20% ， 诊断心肌梗死；否则6小时后再检测。53 ng/L 14ng/L，变化50%，诊断心肌梗死，否则6小时后再检测。,HD White. American Heart Journal. 2010, 159(6): 933-36,超敏肌钙蛋白T 14ng/L,结果解读： 肌钙蛋白结果正常，未提示有心肌坏死。仍需连续检测cTnT-hs ，并结合病史体征、ECG和影像学证据综合判断。后续步骤：连续两次，间隔为612小时的cTnT-hs检测阴性方能排除急性心肌梗死,可引起cTn增高的部分疾病,临床研究发现超敏
18、感的方法可在一些稳定性心脏疾病中或其他非缺血性心肌疾病中检测到cTn,ESC关于AMI早期诊断流程,13 July 2018 page 43 2012 Roche,adapted fromThygesen K. et al., Eur Heart J, 2012,hs-cTn小结：,第99百分位值14ng/L,可同时记录ECG和检测hs-cTn ：,临床可疑ACS的胸痛患者检测,3,2,1,ECG已出现ST段抬高，甚至观察到病理性Q波，结合病史，可立即诊断STEMI，不必等待hs-cTn结果,暂时尚未观察到ECG的改变而hs-cTn明显增高，结合病史可考虑NSTEMI诊断,4,若ECG无异常h
19、s-cTn未增高，症状发作6h，可出院接受负荷试验；如6 h，3 h后复查，若两点间变化50%，且疼痛已缓解，GRACE140，可出院；若两点间变化50%，可诊断为NSTEMI,若ECG无明显异常而hs-cTn仅略高于URL ，3h后复查hs-cTn，若两点间检测值变化 30%改变 30%,时间 (天数),0,100,200,NT-proBNP下降达30%是一个合理的目标,新的反映心力衰竭的标志物,肾上腺髓质素（ADM）和肾上腺髓质中段肽（MR-proADM）ADM是52个氨基酸的多肽，其前体是肾上腺髓质素前体，含185个氨基酸，存在于心脏、肾上腺髓质、肺和肾脏中，并由它们合成。肾上腺髓质素具
20、有强力的扩血管作用，并有正性肌力和排钠作用。 MR-proADM是肾上腺髓质前体的一部分，无活性，在循环中和体外更稳定，室温下至少72h稳定，是ADM的可靠替代指标。可溶性ST2 可溶性ST2是白介素-1受体家族成员之一，有跨膜ST2和可溶性ST2两种。预测价值不受年龄、肾功和体重指数影响，而BNP、NT-proBNP的测定可以更好的提高HF诊断，但ST2水平也在炎性或免疫性疾病中升高。,反映血管炎症的标志物-CRP,既往研究表明血清低密度脂蛋白水平是导致动脉粥样硬化斑块不稳定的一个重要的危险因素，同时，降低血清低密度脂蛋白水平可减少血管炎症反应和增加斑块的稳定性。脂质代谢及其功能受损与机体内
21、炎症反应及动脉粥样硬化斑块密切相关。血脂水平、机体炎症反应与颈动脉粥样硬化及斑块之间可相互影响，且紧密相连。,反映血管炎症的标志物-CRP,近期研究表明长期反复的慢性炎性反应是动脉粥样硬化形成与扩展的一个重要组成部分，CRP存在于心肌梗死及动脉粥样硬化血管和斑块中，并与补体终端复合物共同定位，动脉粥佯硬化损伤、局部炎性反应的程度和范围引起的现激可导致CRP水平的升高，但该状态下CRP呈低浓度的升高(1Omg/L )，这时测得的CRP称为hsCRP.由于hsCRP有很好的灵敏度，对动脉粥样硬化下低水平的交化十分敏感，现在已成为动脉粥样硬化的预测指标。,反映血管炎症的标志物-CRP,大量研究资料表
22、明,CRP和冠心病发病密切相关，动脉粥样化的血栓形成除了脂肪堆积过程外，也是一个慢性炎症过程，而CRP是动脉粥样血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在代谢综合征的几乎所有过程中都起着重要的作用，这是CRP与LDL-C明显不同的另一个显著特点。由于健康人体内的CRP水平通常3mg/L,因此一定要使用高敏感的方法检测，即检测方法应具有能检测到0.3 mg/L的CRP能力。,CRP的水平变化特点,正常健康人的CRP值非常低，90%的正常人CRP1.0mg/L 在炎症或急性组织损伤后，CRP的合成在46小时内迅速增加，12-24小时达高峰，峰值可为正常值的1001000倍，经积极合理治疗后，37天迅速降
23、至正常。,25,100,75,50,0,临床炎症意义,CRP应用于常规炎症,常用感染指标的比较 CRP应用价值远远超过传统的血常规和血沉,PCT的值与感染程度关系,急诊部门中以PCT引导的抗生素治疗,0.25-0.5ng/mL,0.5ng/mL,强烈建议不用抗生素,建议不使用抗生素,建议可以使用抗生素,强烈建议使用抗生素,在6-24小时后追踪PCT可以在下述情况下首次使用抗生素：,呼吸道或血液动力学的不稳定威胁生命的合并症需要得到ICU批准局部感染（脓肿、积脓症）宿主抵抗力减弱并发感染需要使用抗生素,考虑使用PCT来追踪病程如果开始使用抗生素：,在病程第3，5，7天重新测量PCT停用抗生素,使
24、用上述相同的临界值如果PCT初始数值10ng/mL，那么停用抗生素直到PCT峰值下降到80-90%如果初始PCT值仍然持续偏高，那么考虑治疗失败（例如：抗药性株，积脓症，ARDS）门诊患者：根据上次PCT结果决定抗生素使用时间： 0.25-0.5ng/mL：.3天 0.5-1.0ng/mL：. .5天 1.0 ng/mL：. .7天,PCT假阳性分析, 手术创伤，多处创伤，术后前两天 出生48h 以内的新生儿 严重烧伤 中暑 器官移植：肝肾、心脏移植 免疫刺激药物 血液透析,假阴性分析, 感染早期（6-12h 后重新检测） 之前进行过有效的抗生素治疗（用药史） 局部感染（肾炎、腹腔内感染） 因
25、病毒感染引起的肺炎,常规CRP、CRP、 hsCRP的区别,hsCRP在心血管炎症临床意义,美国疾病控制预防中心（CDC）,美国心脏协会（AHA）,心血管炎症疾病的标志物,Adapted from Ridker PM. Circulation. 2003;107:363-369.,建议用于冠状动脉疾病初级预防筛选指标,CRP假阳性,1.特殊生理状态：. 孕妇CRP基础值较高，分娩前可达20mg/l；.长期吸烟者中位值为11.5mg/l；.受分娩刺激。新生儿出生前三天CRP可能较高。2.非炎症类疾病。各种手术、损伤出血、窒息、黄疸、肝硬化、败血症等等。3.药物影响：雌性激素、口服避孕药可使其升高
26、。,CRP假阴性,1.特殊生理状态：CRP含量与年龄有关，新生儿、幼儿、学龄儿童较成人低。2.药物影响：皮质激素、抗生素可使其下降。3.某些疾病影响：.有肝功能损害的病人，在炎症的情况下CRP生成的量往往比肝功能正常的人明显偏低。.营养状况不良及恶液质的病人，在发生炎症的情况下CRP要比营养状况正常的人明显偏低。.免疫功能低下或损缺，特别是体液免疫功能低下或反应性较差的病人有可能出现这样的情况,反映动脉硬化斑块不稳定的标志物,髓过氧化物酶（MPO）是由一对重链和轻链组成的一种血红素蛋白，在炎症时释放至细胞外液并进入循环。浸润的巨噬细胞和中性粒细胞参与了稳定的冠状动脉斑块转化成不稳定斑块的病变过
27、程。MPO更像是斑块不稳定的标志，而不是氧化应激和损伤的标志。基体金属蛋白酶-9（MMP-9) 锌依赖酶，可产生血管素与血浆酶原相互作用，增加胶原粘附。可溶性CD40配体（Scd40l) 大多来源于活化的血小板，其生物活性为通过分泌细胞因子及化学因子使血管内皮细胞发生炎症反应。,心血管事件链,临床心衰阶段,前心衰阶段,前临床心衰阶段,难治性终末期心衰阶段,Lp（a）、Hs-CRP、LDL-C,Cytokines、LP-PLA2、Adiponectin、PAPP-A、CRP,IMA、H-FABP、BNP/NT-proBNP,D-Dimer、cTnI/cTnT、NT-proBNPCK-MB、H-FABP、 Myoglobins,BNP/NT-proBNP、MMPS、ST-2、HCY、CT-1,
