1、对CHF的初步认识及其常用药物的应用,什么叫心力衰竭,内科书：是各种心脏结构或功能性疾病导致心脏充盈及（或）射血能力受损而引起的一组综合征。,什么叫心力衰竭,美国心脏病学会/美国心脏病协会编写的实践指南对心力衰竭的描述：是一种任何心脏的结构或功能障碍均可导致的复杂临床综合征，使心脏充盈或射血功能受损。,什么叫心力衰竭,病理生理学：因心脏舒缩功能严重降低或充盈受限，在有足够回心血量的情况下，心排量明显减少已不能满足日常代谢的需要，导致全身组织器官灌流不足，同时出现肺循环和（或）体循环静脉淤血的临床综合征。,比较以下几个概念,心力衰竭心肌衰竭循环衰竭,病例,男 78岁 因反复活动后胸闷、气逼2月，
2、加重伴双下肢水肿10天入院，10来略有咳嗽，无痰。既往发现血压升高16年，最高达220/100mmHg, 未作规范治疗，亦未监测血压，既往无吸烟、饮酒史。听诊心率心率105次/分，房颤律，闻及奔马音，双肺呼吸音粗，双下肺闻及少量细湿罗音，颈静脉无明显怒张，双下肢轻度水肿。LVEF28.3%，左房左室大（心超）。入院血压170/90mmHg，心电图提示心房纤颤，完全性左束支传导阻滞，QRS0.12s。,诊断？治疗？进一步完善什么检查。,入院后予以利尿剂、ACEI、地高辛药物治疗，肺部罗音基本消失，症状好转，但心率仍在100次/分左右，血压控制仍不佳，在160/90mm左右，接下来怎么办？还有什么
3、药物需要需要调整或加用其他药物？,关于强心、利尿、扩血管,结合血流动力学，怎么理解。心排量、血压、组织器官灌流量三者之间的辩证关系。涉及到我们治疗的取舍。,CHF的病因治疗,贯穿于整个心力衰竭治疗。常见病因如冠心病、高血压、瓣膜病、心肌炎、心肌病、心肌代谢障碍性疾病等。,CHF治疗模式的变化1,20世纪50-60年代：心肾模式-强心、利尿-改善症状-不改善预后。60-70年代：血流动力学-血管扩张药物应用-即我们传统的强心、利尿、扩血管。70年代末：应用正性肌力-扩血管药物，如米力农，短期改善血流动力学，长期应用不良反应多（增加心律失常及猝死率），且不能阻止CHF发生发展。,CHF治疗模式的变
4、化2,80年代以来：血流动力学是果而非因，CHF本质是心脏重塑（包括物理负荷、神经内分泌、细胞因子、基因）。而神经内分泌长期兴奋激活又是心脏重塑的根本原因。事实上神经内分泌的激活在血流动力学障碍之前就已经发生，并代偿性引起心率增快，心肌收缩力增强，并通过调节外周血管阻力，保证重要器官的供养和能量物质。但长期的神经内分泌的激活与心脏重构会形成恶性循环。所以我们的治疗策略是在保证血流动力学相对稳定的情况下打断这种恶性循环。,心室重构与心肌改建,器官水平表现为心室重构：心壁增厚、心腔扩大、心室横径增大。组织水平表现为心肌改建:心肌细胞的生长毛细血管生长、心肌间质增生心肌细胞生长、心肌组织成分生长心肌
5、交感纤维的生长 、冠脉系统血管外膜增厚。,CHF时交感神经（SNS）的激活,1、当动脉压力感受器兴奋时，其传入的神经冲动抑制交感神经中枢兴奋性，当心肌受损或者负荷增加的时候，心脏做功状态难以克服增加的负荷，引起心排量下降，脉压减小，使上述压力感受器收到的牵张刺激减弱，从而导致抑制减弱。2、持续的组织低灌注可引起压力感受器改建，对牵张刺激敏感性降低。同时，低组织灌注导致体内代谢产物、二氧化碳、氢离子等增加，兴奋化学感受器使呼吸中枢兴奋性增高，间接引起交感神经兴奋。3、慢性心力衰竭时，也伴随着房室及肺循环容量感受器的改建，导致经容量感受器反射抑制交感的效应降低。,CHF时RAAS的激活机制,交感兴
6、奋或心排量降低引起肾血管收缩导致肾灌流量和灌注压降低，肾小球旁感受器兴奋，激活RAAS。儿茶酚胺激活肾小球球旁细胞膜的1受体。交感紧张性增高引起出球小动脉收缩程度超过入球小动脉，提高肾小球滤过分数，使近曲小管重吸收增强，导致流经远曲小管致密斑的钠离子负荷减少。心衰时，增大的心室壁压力、心室充盈压，可导致心肌细胞释放AngII。,对神经内分泌激活机制的个人思考,关于反馈机制（进化论）。,交感神经系统兴奋增高效应1,心率加快，增加心肌耗氧，并可能导致每搏输出量减少，同时使舒张期缩短，减少冠脉灌流量。（心率150次/分，每搏输出量即开始减少，180可减少达一半以上。）全身相对次要器官组织血管收缩，增
7、加心脏前后负荷。,交感神经系统兴奋增高效应2,使心脏受体密度下调，使心肌对有正性肌力的儿茶酚胺类物质的敏感性降低，心肌收缩力下降。激活RAAS,引起血管收缩、水钠潴留、心脏重塑。过量儿茶酚胺使心肌细胞膜离子转运异常，易诱发心律紊乱。,交感神经系统兴奋增高效应3,持续增高的儿茶酚胺和AngII促进心肌改建、促使心肌细胞凋亡，从而参与心脏重塑。外周血管收缩使组织滴灌流，引起骨骼肌疲劳等临床症状。,AngII作用,作用于AT-1受体产生以下主要作用：强力收缩血管（VSMC收缩、VEC释放收缩血管因子如ET-1）。介导心脏重塑环节：心肌细胞肥厚、心肌间质纤维化；血管平滑肌增殖等。促进醛固酮的分泌。（醛
8、固酮导致水钠潴留、并参与心脏间质纤维化，促进心室重塑）促进交感神经末梢释放NE。,ACEI药理作用,ACEI主要的药理作用是抑制ACE活性，减少血管紧张素的生成，结合血管紧张素生理作用，理解其药理作用。减少缓激肽的水解，导致血管舒张（作用于磷脂酶，提高花生四烯酸释放和前列腺素E2的生成，前列腺素E2有扩血管作用 ）。,ACEI是治疗CHF的基石1,随着对CHF病理生理机制认识有了划时代的变化，其治疗模式已经从单纯改善血流动力学模式转向阻止神经内分泌模式，治疗药物从传统的“强心、利尿、扩血管”转变为以ACEI和受体阻滞剂为主，辅以强心剂、利尿剂的综合治疗。,ACEI是治疗CHF的基石2,CHF指
9、南指出：所有LVEF降低导致左心室收缩功能不全患者，除非有禁忌症或者不能耐受，均应长期应用ACEI。在无液体潴留的情况下，应首先使用ACEI，如有液体潴留，同时予以利尿剂。不仅适用于收缩性心衰，同样可用于舒张性心力衰竭的治疗，可减轻心室肥厚，改善心肌顺应性。,ACEI与受体阻滞剂作用于CHF具有协同作用,研究表明，CHF时，交感神经激活早于RAAS系统，而且近1/3-2/3的CHF患者死亡与猝死有关， 受体阻滞剂是目前唯一证明明显降低猝死的有效药物，而 ACEI无直接阻断交感神经作用，更无减少室颤和猝死的功效。但由于多数CHF伴有液体潴留，先应用ACEI和利尿剂改善血流动力学的基础上应用受体阻
10、滞剂。两种药物合用，可减少药物副作用，有益于两药达到靶剂量，更有效降低死亡率及再住院率。,ACEI作用于CHF的剂量问题,小剂量开始应用。如卡托普利6.25mg,每日3次；依那普利2.5mg,每日1次作为起始剂量。每隔1-2周逐渐递增。只有达到靶剂量，才能充分抑制神经内分泌的异常作用。如如卡托普利，一般25-50mg,每日三次；依那普利10mg,每日2次。一般来说，从滴定剂量至靶剂量需要1-2月。一旦达靶剂量，应维持该剂量长期治疗，治疗效果一般需要连续用药2月或更长时间才能显现。,ACEI的主要常见药物不良反应1,肾功能损害：CHF时，肾小球滤过率明显依赖由AngII介导的出球小动脉。特别是缓
11、激肽介导的扩出球小动脉程度大于入球小动脉，导致，此时虽然可以改善肾小球内“高血压、高灌注、高滤过”状态，起到保护肾脏的作用，但可进一步减少肾小球滤过率，引起血肌酐升高。应用药物后肌酐升高达25%或升高至200umol/L，宜减量并严密监测肌酐值。30%或225.2umol/L，暂停ACEI。作用于轻中度肾功能不全，可以保护肾脏，延缓肾功能损害；而作用于肌酐值225.2umol/L（3mg/dl）的患者，会加重肾功能损害，甚至发生急性肾功能不全。,ACEI的主要常见药物不良反应2,咳嗽：与缓激肽聚集有关，其发生率为15%30%不等，其特点为刺激性干咳，夜间或卧位时加重，多发于治疗前4周，症状轻者
12、可改变服药时间，重者改用ARB,一般停服后咳嗽可于1周内消失。,ACEI的主要常见药物不良反应3,低血压：常见于血容量不足、首次应用剂量过大。常发生于应用该药24小时内，或者与扩血管药物及利尿剂合用时，为防止低血压发作，初次应用剂量要小，服药后宜取坐位或者卧位半小时。血压仍低，则要调整扩血管药物及利尿剂剂量，最后才考虑调整ACEI剂量。,思考：哪些情况不宜使用ACEI,1：妊娠2：双侧肾动脉狭窄3：血肌酐大于265umol/L4：血钾大于6mmol/L5：有症状的低血压6：以往服用该类药物出现声带水肿或无尿性肾衰竭7：左室流出道梗阻,受体阻滞剂治疗CHF的益处1,减慢心率，减少心肌耗氧；延长充
13、盈时间，增加心肌血流。防止高浓度的儿茶酚胺对心脏的直接损伤，以及儿茶酚胺所致的大量钙离子内流导致的大量能量消耗与线粒体损伤。通过上调受体数量，改善心脏对儿茶酚胺的敏感性。,受体阻滞剂治疗CHF的益处2,抑制RAAS系统，扩张血管，减少水钠潴留，减轻心脏前后负荷，延缓心室重塑。抗心律失常发作，降低CHF患者病死率和猝死率。抑制脂肪分解酶活性，减少心肌游离脂肪酸的含量，改善缺血区心肌对葡萄糖的摄取和分解，改善糖代谢，使心肌耗氧量降低。促进氧合血红蛋白解离，从而增加全身组织包括心脏的供氧。,抓住时机，尽早应用受体阻滞剂,LVEF =40%,病情稳定的NYHAII级、NYHAIII级必须给予，除非有禁
14、忌症或者不能耐受；NYHA级，若病情稳定，无体液潴留，体重恒定也可考虑。相关循证医学证明，心源性猝死常发生在心功能相对好的心力衰竭患者，对于NYHAII-级，LVEF50次/分，血压90/60mmHg为准。尽量避免突然更改受体阻滞剂剂量甚至停用受体阻滞剂。,选择合适的受体阻滞剂,选择性作用于1受体,常用药物为美托洛尔、比索洛尔(康可）等。非选择性的作用于和1受体,具有外周扩血管作用,常用药物为卡维地洛。其中1/ 2的选择性美托洛尔为75倍，比索洛尔120倍，卡维地洛7倍，且1/ a1的选择性为2-3倍。理解阻断1、2 、a1受体产生的作用。,ACEI及受体阻滞剂应用次序的变化可否影响对CHF的
15、治疗,ACEI及受体阻滞剂应用次序对CHF的治疗无不利影响，要结合具体病情决定。,下列情况不适合应用受体阻滞剂,1：严重窦性心动过缓2：病窦综合征3：II度以上房室传导阻滞4：间歇性跛行、哮喘、严重抑郁症5：血流动力学不稳定的级心功能患者6：急性左心衰7：明显体液潴留,ARB药理作用,ARB通过选择性阻断AT1,阻断了Ang收缩血管、升高血压、促进醛固酮分泌、水钠潴留、交感神经兴奋等作用,产生与 ACEI相似的药理学作用。,ARB与ACEI的不同之处1,作用于AT1受体，可阻滞经典及非经典途径产生的AngII。不抑制缓激肽降解，故无干咳及血管神经性水肿等不良反应。,ARB与ACEI的不同之处2
16、,均匀扩张肾入球、出球小动脉，使滤过率增加，且降低肾小球三高状态（高压力、高灌注、高滤过分数）从而增加肾血流量，降低滤过分数。（ ACEI由缓解肽介导的扩张出球小动脉程度大于入球小动脉，导致率过滤降低）。,ARB与ACEI的不同之处3,肌酐10ml/min，均可应用，应用范围较ACEI广。ACEI(30ml/min)对血钾影响较小（抑制醛固酮作用较小，对前列腺素无影响）。,ARB能否联用ACEI应用于CHF,可与ACEI连用，用于接受ACEI治疗但仍有症状的心衰患者加用此药，可减少死亡率，但需要严密监测肾功能、血钾、血压。,利尿剂在治疗CHF中的地位,CHF时往往有水钠潴留。利尿剂是唯一能充分
17、控制心力衰竭患者体液潴留的药物。合理应用利尿剂是其他药物治疗心力衰竭的基础。,常用利尿剂的种类及其应用1,噻嗪类：中效利尿剂，是一种排钾利尿剂，如氢氯噻嗪，主要作用在肾脏的远曲小管，抑制钠的重吸收。当肾功能中度受损（肌酐清除率30ml/min)，此类药物丧失作用。剂量一般增至100mg/d,往往已经为最大剂量，再加无效。结构与噻嗪类相似的利尿剂：如吲达帕胺，药理基本同上，但对血脂、血糖影响较小。,常用利尿剂的种类及其应用2,髓襻利尿剂，强效利尿，是一种排钾利尿剂，主要药物是速尿、托拉塞米，在髓襻抑制钠重吸收。除非肾功能严重受损，否则一般不会影响其利尿作用，此类利尿剂呈明显剂量-效应关系，随着剂
18、量增加，利尿效果越明显。除有利尿作用外，可迅速扩张静脉，故有利于急性左心衰和肺水肿的治疗。髓袢利尿剂剂量一般不受限制，但一般口服呋塞米剂量500mg/d,静脉2000mg/d为宜。,常用利尿剂的种类及其应用2,保钾利尿剂，结构与醛固酮相似，利尿作用弱，且利尿作用依赖于体内醛固酮的存在。如螺内酯、氨苯蝶啶。一般可联用于去钾利尿剂，防止电解质紊乱。渗透利尿剂，有渗透压的晶体到达肾脏把水分带出体外，主要有甘露醇。较少应用，一般在常规利尿剂无效时应用。,常用利尿剂的种类及其应用3,美托拉宗：一种新型利尿剂，为噻嗪类似物。作用部位广泛：远曲小管、袢升支远端、近曲小管。利尿效果是氢氯噻嗪的10倍。肾功能不
19、全无需调整剂量。,利尿剂在CHF中的应用1,除NYHAI级外，基本均需要利尿剂，以清除体内多余水分，缓解临床症状，越早应用，效果越好。但由于利尿剂可激活神经内分泌，特别是RAAS，所以应与ACEI或ARB联用。,利尿剂在CHF中的应用2,尿量和体重才是调整利尿剂的指标，而不是剂量的大小，一般小剂量开始，直至尿量增加，以每日减少0.5-1.0kg为宜。利尿过程中适当限制盐的摄入(6g/d),利尿剂在急性左心衰和肺水肿中的应用,在急性左心衰、肺水肿中的应用：它可短时间内减少循环血量，缓解肺水肿，减轻心脏前负荷，常与强心剂（西地兰）、血管扩张剂（硝酸甘油、硝普钠）、镇静剂（吗啡）合用。如呋塞米20-
20、60mg/次，全日剂量1000mg为宜，应用时注意水电解质的紊乱。,利尿剂在难治性心力衰竭中的应用1,充分合理的治疗下，患者症状无缓解或恶化，称为难治性心力衰竭。常见于心功能III级以上，LVEF=120ms,LVEF=55mm。具有心室失同步化收缩。,DHF有别于SHF的治疗1,利尿剂：相对于SHF，由于前负荷依赖，故利尿程度性对要小，一旦临床症状消失，可停用利尿剂。受体阻滞剂：在DHF，主要作用是减慢心率，延长舒张期及改善运动时的血流动力学反应，因此为降低心率，可在较SHF短期内增加剂量，最大剂量以静息时心率60-70次/分左右为标准。,DHF有别于SHF的治疗2,CCB：由于负性肌力，一般 不用于SHF，但是DHF主要治疗药物，可以降低室壁张力，改善心肌舒张。二氢吡啶类CCB由于反射性引起心动过速，故禁用于DHF。洋地黄制剂：单纯DHF不主张应用，仅适合应用于房扑或者房颤伴快速心室率时。,
