1、肝性脑病,（Hepatic encephalopathy，HE),一、Concept,1. 肝性脑病(HE） 过去称肝性昏迷，是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病征，主要临床表现：意识障碍、行为失常和昏迷。 2.门体分流性脑病(PSE) 门脉高压导致门腔静脉侧支循环形成，大量门静脉血绕过肝脏流入体循环，引起的脑病。,3.亚临床/隐性肝性脑病/轻微肝性脑病（SHE/LHE/MHE） 无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的智力试验和（或）电生理检测才可作出诊断的肝性脑病.,二、Etiology,1.肝硬化(HC)：肝炎后肝硬化最多见，其次是 血吸虫性肝硬化.(Schis
2、tosomiasis)2.门静脉高压外科门体分流手术(PSS/TIPS)。3.急性或暴发性肝功能衰竭(FHF): 重症病毒 性肝炎、中毒性肝炎和药物性肝病.4.原发性肝癌(PHC)、妊娠期急性脂肪肝、严 重胆道感染等，更少见。,肝性脑病常见的诱因 （BAD PASS ICU）B Bleeding 上消化道出血A Ascities 放腹水D Diuretic 大量排钾利尿P Protein 高蛋白饮食A Anesthesia 麻醉药S Sleeping pill 安眠镇静药S Surgical operation 外科手术I Infection 感染C Constipation 便秘U Urem
3、ia 尿毒症,三、Pathogenesis 病理生理基础 肝功衰竭 门腔侧枝分流 解毒作用下降 肠道毒性代谢产物 代谢毒物得不到有效解毒 体循环 肝生成维持正常功能 血脑屏障 的物质减少,影响大脑活动 脑部功能紊乱.,门腔侧枝分流,（一）Ammonia poisoning 氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病重要发病机理，与氨中毒有关的脑病称氮性脑病。,1.氨的形成和代谢 肠 肾 骨骼肌 心肌 尿素 谷氨酰胺 运动 NH3 pH6 pH6 NH3入血 NH4从血液转至肠腔/肾小管腔 肝 肺 脑肝肾 粪/尿排泄 尿素 谷氨酸和谷氨酰胺 肾 尿,2.肝性脑病时血氨增高的原因 （1）外源性：摄入过
4、多含氮的食物或药物，在肠道转化为氨.（2）内源性：肾前性与肾性氮质血症时，血中的大量尿素弥散至肠腔，转变为氨，再进入血液。消化道出血后，停留肠内的血液分解为氨。 总之，在肝功能衰竭时，肝合成尿素的能力减退；门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，使血氨增高。,3.影响氨中毒的因素 （1）低钾性碱中毒 （2）摄入过多含氮物，或肠道出血时，产氨增多（3）低血容量与缺氧 （4）便秘 （ 5）感染 （6）低血糖 （7）其他 镇静、安眠药、麻醉和手术。,4.氨对中枢神经系统的毒性作用 血氨过高刺激大脑摄取精氨酸 抑制丙酮酸脱氢酶活性 NO 乙酰辅酶A生成 抑制星形细胞 干扰脑中三羧酸循环
5、积聚谷氨酸盐 -酮戊二酸 谷氨酸缺乏 能量供应不足 大脑抑制增加 大脑不能维持正常功能,（二）Pseudotransmitter,1. 兴奋性神经递质 多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等。 2. 抑制性神经递质 -氨基丁酸、5-HT、苯乙醇胺、谷氨酰胺，该理论还未得到完全证实。,酪氨酸 苯丙氨酸 肠菌脱羧酶 酪胺 苯乙胺 肝功能衰竭 正常 肝 脑组织 单胺氧化酶 羟化酶 分解清除 -羟酪胺 苯乙醇胺 假性神经递质（类去甲肾上腺素） 神经传导发生障碍 意识障碍与昏迷,（三） -氨基丁酸/ 苯二氮卓复合体学说（GABA/Bz） 肠道细菌 -氨基丁酸 门体分流 肝衰竭 体循环 GAB
6、A受体结合 氯离子传导进入突触后神经元， 神经传导抑制肝性脑病患者的血浆GABA浓度与脑病程度平行。肝性脑病是由于抑制性递质GABA增多所致。,（四）氨基酸代谢不平衡学说(色氨酸增多) 芳香族氨基酸 支链氨基酸分解减少 肝功能衰竭 胰岛素灭活 肌肉组织脑内增多 游离色氨酸增多 支链氨基酸假神经递质 5-羟色胺神经传导障碍 拮抗去甲肾上腺素 昏迷,(五)锰的毒性作用,肝病时锰不能正常排出并流入体循环，在大脑中积聚产生神经毒性。,（六）氨、硫醇和短链脂肪酸协同毒性 1.甲基硫醇及其衍变的二甲基亚砜 实验动物引起意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。抑制Na+、K+-ATP酶，干扰线粒体电子传递，抑制脑
7、内氨解毒。 2.短链脂肪酸 诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高。抑制氧化磷酸化，抑制神经冲动传递。,3.单独使用氨、硫醇和短链脂肪的任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状，为此有学者提出氨、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机理中有重要地位。,四、Pathological changes,1.急性肝功能衰竭肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，但3850有脑水肿，可能是本症的继发性改变。2.慢性肝性脑病患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮层下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者则大脑皮层
8、变薄，神经元及神经纤维消失，皮层深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。,五、Clinical manifestation,(一）急性肝性脑病 常见于暴发性肝炎，有大量肝细胞坏死和急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在起病数日内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。,（二）慢性肝性脑病（门体分流性脑病） 门体侧枝循环和慢性肝功能衰竭所致，多见于肝硬化患者和（或）门腔分流手术后，以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有进大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。,（三）Stage 根据意识障碍程度、神经系统表现和
9、脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期： 一期（前驱期,Prodromal stage）（1）轻度性格改变和行为失常 （2）可有扑翼（击）样震颤，亦称肝震颤。（3）脑电图多数正常。 此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。,二期（昏迷前期,Precoma Stage）（1）以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。（2）明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力 增高、踝痉挛阳性、Babinski征等。患 者可出现不随意运动及运动失调。 （3）扑翼样震颤存在。（4）脑电图有特征性异常，出现每秒47次 的波。,三期（昏睡期，Stupor Stage）（1）以昏睡和精神错乱为主。（2）各种
10、神经体征持续或加重，大部分时间 呈昏睡状，但可唤醒。醒时尚可应答 问话，但常有神志不清和幻觉。（3）扑翼样震颤阳性。肌张力增加，四肢被动运动有抵抗，锥体束征阳性。（4）脑电图有异常波形，出现每秒47次的 波或三相波。,四期（昏迷期,Coma Stage）,（1）神志完全丧失，不能唤醒。 浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力亢进。 深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔散大，阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。（2）扑翼样震颤无法引出。（3）脑电图明显异常，出现高波幅每秒13次的波。,少数慢性肝性脑病患者由于中枢神经不同部位有器质性损害而出现智能减退、共济失调、阳性锥体束征或截瘫，这
11、些表现可能暂时存在，也有成为永久性的病变。 肝功能损害严重的肝性脑病常有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染、肝肾综合征和脑水肿等情况，使临床表现更加复杂。,六、Auxiliary examination,（一）血氨 正常人空腹静脉血氨为4070g/dl，动脉血氨含量为静脉血氨的0.52倍。空腹动脉血氨比较稳定可靠。慢性肝性脑病患者多有血氨增高。在急性肝衰竭所致的脑病，血氨多正常。（二）脑电图检查(EEG,electroencephalogram) 典型的改变为节律变慢，主要出现普遍性每秒47次的波，有的也出现每秒13次的波。昏迷时两侧同时出现对称的高波幅波。,（三）诱发电位(EP) 根据
12、刺激的感官不同分为视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）和驱体感觉诱发电位（SEP）。 初时认为VEP可对不同程度的肝性脑病包括亚临床脑病（轻微肝性脑病）作出客观准确的诊断，其敏感性超过任何其他方法。最近研究认为，VEP检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理或智力测试有效。 轻微肝性脑病，P300事件相关电位潜伏期延长。,（四）心理智能测验 智力测验对于诊断早期肝性脑病包括亚临床脑病最有用。测验内容包括木块图、数字连接、数字符号试验。还有划线及系列打点试验。 （五）影像学检查（Imaging examination) CT、MRI检查可发现脑水肿及锰沉
13、积。MRS定量检测肝病患者大脑枕部灰质和顶部皮质胆碱、谷氨酰胺、肌酸含量。,（六）临界视觉闪烁频率(CFFF) 视网膜胶质细胞病变可作为HE时大脑星形细胞病变的标志，通过测定临界视觉闪烁频率可定量诊断HE。可用于发现和诊断轻微肝性脑病。,七、Diagnosis,肝性脑病的主要诊断依据（1）严重肝病和（或）广泛门体侧枝循环。（2）精神紊乱、昏睡或昏迷。（3）肝性脑病的诱因。（4）明显肝功能损害或血氨增高。（5）扑击样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。（6）对肝硬化患者进行常规的简易智力测验可发现亚临床肝性脑病。,Identification1.精神错乱患者，应警惕肝性脑病。2.肝性昏迷鉴别（
14、1）糖尿病（2）低血糖（3）尿毒症（4）脑血管意外（5）脑部感染,（6）脑肿瘤（7）脑外伤（8）镇静剂过量（9）酒精中毒 进一步追问肝病病史，检查肝脾大小、肝功能、血氨、脑电图等项将有助于诊断与鉴别诊断。,八、Treatment,（一）一般治疗（消除诱因)1.饮食(1)三、四期患者开始数日内禁食蛋白质。(2)每日供给热量5.06.7kJ,足量维生素， 以碳水化合物为主要食物，昏迷不能进食者可经鼻胃管供食。(3)脂肪可延缓胃的排空宜少用。(4)鼻饲液最好用25的蔗糖或葡萄糖溶液.,(5)每日可进36g必需氨基酸。(6)胃不能排空时应停鼻饲，改用深静脉插管滴 注25葡萄糖溶液维持营养。(7)在大量
15、输注葡萄糖的过程中，警惕低钾血症、 心力衰竭和脑水肿。(8)神志清楚后，逐步增加蛋白质至4060g/d。 以植物蛋白为主。,2. 慎用镇静药 肝硬化时，脑病多数不能耐受麻醉、止痛、安眠、镇静等药物，使用不当，可出现昏睡，昏迷。 狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥类。 安定、东莨菪碱可减量使用（常量的1/2或1/3），并减少给药次数。 非乃更、扑尔敏等抗组胺药有时可作安定药代用。,3. 止血和清除肠道积血 上消化道出血是HE重要诱因，出血者应尽快止血。清除肠道积血可用生理盐水或弱酸性溶液（例如稀醋酸液）灌肠，或口服或鼻饲25硫酸镁80100ml导泻，乳果糖稀释致33
16、.3进行灌肠。4.纠正水、电解质和酸碱平衡失调 避免快速和大量的排钾利尿和放腹水，注意补充水、电解质，纠正酸碱平衡失调。5.控制感染、纠正缺氧和低血糖,(二）药物治疗1.减少肠道氨的生产和吸收（1）灌肠或导泻 口服或鼻饲25硫酸镁、乳果糖、乳梨醇、乳糖导泻。急性门体分流性脑病昏迷用乳果糖500ml加水500ml灌肠作为首选治疗，禁用碱性肥皂液。（2）抑制细菌生长 新霉素或选服巴龙霉素、卡那霉素、氨苄青霉素均有良效。长期服新霉素的患者中少数出现耳毒性和肾毒性，故服用新霉素不宜超过一个月。口服甲硝唑0.2g，每日4次，适用于肾功能不良者。利福昔明1.2g/d,疗效和新霉素相等，,（3）口服有益菌
17、粪肠球菌SF68服四周，停2周，可反复使用，无毒副作用。 2.促进体内氨的代谢 (1)L-鸟氨酸-L-天冬氨酸（OA) 20g/d iv. (2)鸟氨酸- -酮戊二酸作用同OA.(3)苯甲酸钠 治疗急性门体分流性脑病，剂量日二次，每次口服5g。,(4)谷氨酸钾和谷氨酸钠每次用4支，加入葡萄糖液中静滴，每日12次。尿少时少用钾剂，明显腹水和水肿时慎用钠剂，碱血症禁用。(5)精氨酸 1020g加入葡萄糖液中每日静滴一次，药呈酸性，适用pH偏高的患者。对门体分流性脑病疗效较好，对重症肝炎所致的急性肝性昏迷无效。,3.GABA/BZ复合受体拮抗药 GABA受体的拮抗剂有荷包牡丹碱，弱安定类药受体的拮抗
18、剂为氟马西尼。 氟马西尼15mg静脉滴入3小时以上，45的暴发性肝衰竭脑病、78的肝硬化患者的症状和躯体诱发电位（SEP）有明显改善，但停药数小时后症状复发。 剂量为0.5mg1mg加0.9生理盐水10ml在5分钟内推注完毕，再用1.0mg加入250ml生理盐水中滴注30分钟，对肝硬化伴发肝性脑病者的症状有很大改善。或1mg/h持续静点。,4.减少或拮抗假神经递质 口服或静脉输注支链氨基酸液，理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效有争议。支链氨基酸比一般食用蛋白质的致昏迷作用较小，如不能耐受蛋白食物，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平
19、衡是有效和安全的。 250ml,2/d,与10%GS串联后静点。,5.其他药物(1)驱锰药(2)L-肉碱,（三）其他治疗 1. 减少门体分流 介入法钢圈或气囊栓塞门脉系统，减少分流。 2. 人工肝 用MARS、血液灌流、血液透析清除血氨，有一定疗效。 3. 肝移植 对于许多目前尚无其他满意治疗方法可以逆转的慢性肝病，肝移植是一种公认有效的治疗。 4. 肝细胞移植 门静脉和肝内移植或脾内移植 。,（四）对症治疗 1.纠正水、电解质和酸碱平衡失调 每日入液总量以不超过2500ml为宜。腹水患者入液量控制尿量加1000ml。纠正缺钾和碱中毒，碱中毒可用精氨酸。 2.保护脑细胞功能 冰帽降低颅内温度，以减少能量消耗，保护脑细胞功能。 3.保持呼吸道通畅 深昏迷者，应作气管切开给氧。,4.防治脑水肿 静脉滴注高渗葡萄糖、甘露醇等脱水剂以防治脑水肿。5.腹膜或肾脏透析 氮质血症是肝性脑病的原因，腹膜或血液透析可能有用。6.左旋多巴 多巴胺前体,改善神志。,九、Prognosis 诱因明确易消除者预后好。肝功能好，高蛋白引起门体分流性脑病者预后好。有黄疸、腹水、出血倾向者预后差。FHF所致肝性脑病预后最差。,十、预防(Prevention) 积极防治肝病。肝病患者应避免一切诱发肝性脑病的因素。严密观察肝病患者，及时发现肝性脑病的前驱期和昏迷前期的表现并进行适当治疗。,
