1、人工肝治疗方式介绍及选择,浙一医院 感染科盛吉芳,正常解剖学,人体最大的腺体和消化腺重12001500g，占体重1/401/50。,两面 四个缘 脏面 膈面 肝左叶 右叶,肝的解剖,肝的位置和毗邻右季肋区和腹上区左季肋区,正常肝小叶组织学 (猪肝) (hepatic lobule),肝门管区,中央V,正常肝小叶组织学( hepatic lobule) (人 肝),肝细胞索,肝血窦,中央静脉,肝脏的功能物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。含600多种酶，新陈代谢最活跃的器官，复杂的生理功能（合成、转化、分解），完成通过酶介导的各种生理功能。分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。参与凝血和抗凝血
2、的调节免疫：吞噬、防御功能，产生Ig和补体；处理抗原、抗体；生物转化: 药物、毒物、激素等通过氧化、分解、结合方式清除代谢过程中产生的和外来的毒素。在胚胎时期有造血功能。,肝脏的血供：1/3肝动脉， 2/3门静脉,肝脏再生功能：切除肝组织 2/3恢复原状,肝脏功能障碍,物质代谢障碍低血糖低蛋白血症低钠血症低钾血症胆汁分泌和排泄障碍高胆红素血症肝内胆汁淤积症免疫功能障碍凝血障碍：出血。,生物转化功能障碍药物代谢障碍毒物代谢障碍： 氨、胺、GABA等代谢障碍而引起肝性脑病。激素灭活障碍,肝功能衰竭肝功能不全（hepatic insufficiency) 各种病因肝细胞严重损害各种功能严重障碍肝功能
3、衰竭（hepatic failure) 肝功能不全的晚期阶段常伴有肝性脑病和肝性肾衰,人工肝支持系统是一种具有解毒、代谢等作用，能够代替肝脏功能，对肝衰竭患者起辅助支持治疗作用的体外装置，简称为人工肝。,人工肝支持系统与临床应用,人工肝支持系统,人工肝支持系统分类早期人工肝支持系统（I型 、II型 ）： 包括非生物型和中间型人工肝支持系统，以解毒为主，部分兼有补充生物活性物质的作用；主要有血液透析、血液透析滤过、血液/血浆灌流、血浆置换、交换输血及整体洗涤等作用 生物人工肝支持系统（III型 、IV型 ）： 由生物成分和合成材料组成，包括生物人工肝支持系统和混合生物人工肝支持系统,人工肝支持系
4、统,近年来各种人工肝系统均得到较大发展， 只有以培养肝细胞为材料的新型生物人工肝的出现与日臻成熟，人工肝支持系统才终于有望成为肝衰竭理想的辅助支持治疗手段，为患者等待肝移植或通过肝再生而自然恢复争取时间、创造条件，因而成为肝衰竭治疗研究的热点。,人工肝支持系统,一、非生物型人工肝（一）血液透析 通过半透膜把血液与透析液隔开，中、小分子物质借助浓度梯度在膜两侧弥散，从而达到清除血液中毒性物质的作用。聚丙烯腈膜进行血液透析，能透析出分子量在15000D以内的物质，包括尿素、氨、胆红素、肌酐及无机磷酸盐等。 传统透析膜较容易去除胆红素、氨等亲水性物质，不易去除脂肪酸、硫醇、酚等脂性物质，新设计开发出
5、的亲脂性高流量聚砜膜透析器，与聚丙烯腈膜透析器使用可迅速除去亲脂和亲水性肝毒性产物。,（二）血液滤过及血液透析滤过 血液滤过是利用一种孔径更大的膜，依靠液体静压力差作为跨膜压，使血液中的毒性物质经膜滤过而清除，对中分子物质的清除更有效。 血液透析滤过是在血液透析的同时，在透析液侧加负压，并使用更大孔径的半透膜，可使大于孔径的物质被抽吸入透析液中，因此兼有透析和滤过的特点，使清除中、小分子毒性物质的效果更为理想。,非生物型人工肝,（三）血液灌流 用树脂、活性炭等材料进行血液或血浆灌流，可有效地吸附肝衰竭患者血液中的毒性物质，树脂具有良好的吸附性能，但与血液生物相容性差，易引起血小板及白细胞减少。
6、 改做血浆灌流，即先使用血浆分离装置，将血细胞与血浆分开，仅让血浆通过吸附装置，从而大大减少血小板破坏和出血倾向， 血液灌流的最大缺点是吸附材料本身选择性较差，在去除患者体内毒性物质的同时，也吸附了一些机体有用的物质，如白蛋白、肝细胞生长因子等物质 。,非生物型人工肝,（四）血液透析吸附 血液透析吸附是在透析液中加入吸附材料和吸附剂，兼有透析与吸附双重功能。 其吸附物质过程与血液灌流相似，由于吸附剂提供了极大的表面积，并可同时通过透析持续去除毒性物质，因而具有很高的去毒能力。,非生物型人工肝,（五）白蛋白透析 白蛋白是一种丰富的血浆蛋白，肝衰竭患者血液中的许多毒性物质大都与白蛋白或其它蛋白结合
7、，对于这类结合毒性用传统透析膜的方法很难使其清除。 白蛋白的透析装置（albumin dialysis）:由高流量透析器和含有白蛋白的透析液组成，患者血液循环通过该装置，透析膜允许蛋白结合毒素跨膜转动至透析液一侧，并由透析液中的白蛋白重新结合毒素，从而达到清除体内毒物的作用。,非生物型人工肝,人工肝支持系统,二、中间型人工肝（一）血浆置换 血浆置换是系将人体内含有毒素或疾病物质的血浆分离出来弃掉，补充以正常的血浆，对有害物质的清除远比透析为广，还可以补充肝功能不全患者缺乏的凝血因子、调理素、白蛋白等多种生物活性物质。,多孔膜材料制成空心纤维管型血浆分离器，配有自动控制装置，并能平稳调节置换液与
8、弃血液的速度和比例，使患者的血容量和血流动力学保持稳定。大剂量血浆置换。相当于人体细胞外液即体重20的高容量血浆置换。,消耗大量新鲜冷冻血浆，易发生人类免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒的经血传播。,（二）整体洗涤 这种方法首先对患者放血，同时快速输注白蛋白和电解质溶液，然后再输注新鲜血液。,中间型人工肝,人工肝支持系统,三、生物型人工肝 生物人工肝是将同种或异种供体的全肝、肝组织片、肝细胞悬液、培养肝细胞、肝细胞微粒及特定的肝细胞酶等与生物合成材料相结合组装成某种形式的人工肝装置。体外生物人工肝支持系统（EBLSS）不仅具有肝特异性的解毒功能，而且具有更高的效能： 参与糖、蛋白质、脂肪三大物质
9、代谢； 完成中间代谢，清除毒性物质及中间代谢产物； 具有生物合成转化功能； 分泌具有促进肝细胞生长活性的物质，如肝细胞 生长因子、肝脏刺激物质等,EBLSS的基本工作原理是将培养肝细胞置于体外循环装置，即生物反应器中，患者血液/血浆流过生物反应器时，通过半透膜或直接接触的方式与培养肝细胞间进行物质交换，从而起到理想的人工肝支持作用。经过近十年的努力，肝细胞的分离、高密度培养以及生物反应器等EBLSS的关键技术已得到初步的解决。,生物型人工肝,（一）生物人工肝的肝细胞选择 肝细胞是EBLSS的核心部分，不仅要求有特异的肝细胞功能，而且应无毒副作用，其来源问题尚未得到圆满的解决。国外大多数使用来源
10、广泛、分离培养较为简便的猪肝细胞。无论是动物还是人肝细胞培养系统均存在生长条件要求严格、存活时间及产量有限、难以传代等缺点。一些肝肿瘤细胞株可弥补上述不足。,生物型人工肝,（二）生物人工肝的肝细胞培养 新分离的肝细胞在悬液中由于缺乏立体支架而难以维持其活性及功能，单层培养肝细胞在细胞的生物活性、存活时间及增殖能力方面均明显优于肝细胞悬液，缺点是单位面积细胞数较少，且不便随意取出。 微载体培养：新分离的肝细胞悬液加入经胶原被覆的葡聚糖微载体间隙振动，可使肝细胞粘附于微载体进行培养，通过为肝细胞提供立体支撑作用而维持良好的形态和功能，达到高密度、高活性、长期培养的目的。,生物型人工肝,使用阳性电荷
11、培养瓶（皿）、聚羟乙基异丁酸被覆或使用激素定量培养液、旋转培养等，抑制肝细胞单层贴壁生长，促进其相互聚集成50200um的多细胞球形体，有明显的分化增殖能力，能长期维持正常的生物学功能，尤其具有取代方便的优点。,中空纤维培养细胞法：数百根中空纤维的外侧空间播种肝细胞，中空纤维内灌流培养液，通过多孔质的中空纤维补充营养及氧分，以维持肝细胞生存。,（三）生物人工肝的生物反应器 生物反应器是EBLSS中肝衰竭患者血液/血浆与肝细胞进行物质交换、发挥人工肝支持作用的关键部位。理想的生物反应器应为肝细胞提供较好的生存条件，并达到较好的物质交换。多孔空心纤维细管，平行排列于密闭箱内，形成管内腔和管外腔，管
12、壁半透膜（孔径0.2m）允许约10万道尔顿分子量以下的物质通过，而细胞及免疫球蛋白不能通过，起到免疫隔离作用。,生物型人工肝,人工肝支持系统,四、混合型生物人工肝 生物人工肝问世不久，很快发现它虽能较好地替代肝脏的解毒与生物合成功能，但肝衰竭患者体内积累的大量代谢产物及毒性物质难以在有限的交换中由培养肝细胞解毒，反过来还可能对培养肝细胞的存活及生物学功能产生不利影响。将早期偏重于解毒作用的人工肝支持方法与之相结合，组成混合型（或杂交型）生物人工肝，可使人工肝的生物合成转化功能及解毒作用更加完善。,血液灌流和血浆置换两种安全可靠、简便实用的方法，与培养肝细胞生物反应器一起成功构成了“三合一”混合生物人工肝支持系统。不仅辅以肝细胞反应器保温、加氧等措施，而且配有血浆循环池和微机自动控制系统，提高了系统的实用效率和安全性能。,
