1、肾小球疾病与免疫抑制剂,免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础。 自1935年第一个糖皮质激素可的松发现以来，糖皮质激素的种类不断增多，由于它们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用，在肾脏病临床治疗中应用甚广。,免疫抑制剂的发展过程,1960 CTX 硫唑嘌呤 激素1970 抗T细胞抗体1980 环胞素A OKT3 其他单克隆抗体1990 咪唑立宾 他克莫司 霉酚酸酯 来氟米特 西罗莫司 抗CD25单抗 利妥昔单抗 。,免疫抑制剂的使用,1.糖皮质激素2.环磷酰胺（CTX）3.苯丁酸氮芥4.硫唑嘌呤（Aza)5.环孢霉素A（CsA）6.他克莫司（FK506）
2、7.霉酚酸酯（骁悉MMF）8.来氟米特（爱若华）9.雷公藤制剂10.西罗莫司(SRL)11.利妥昔单抗-抗CD20单克隆抗体（美罗华）,糖皮质激素,治疗肾小球疾病基本药物之一机理：抑制炎症反应 免疫抑制 需要糖皮质激素治疗的肾脏疾病原发性肾病综合征继发性肾脏疾病急性肾损失,激素用药原则,初量足、减量慢、维持长,糖皮质激素的剂量,小剂量激素 10mg/d中剂量激素 0.50.8mg/Kg.d诱导剂量激素1mg/Kg.d 大剂量冲击 5001000mg/d,激素冲击治疗指征,重症活动性狼疮（狼疮肾炎、严重造血系统损害、狼疮脑病）新月体肾炎重症过敏性紫癜肾炎系统性血管炎新月体型IgA肾病,激素的毒副
3、作用,诱发和加重感染 库欣样综合征水、电解质紊乱 糖尿病类固醇性溃疡 高血压三大物质代谢紊乱 肌病或肌痛骨质疏松和骨坏死 促发高凝精神神经症状,肾脏疾病应用激素注意事项,严格掌握适应症详细了解病人有无禁忌症遵循疗程和方案密切观察副作用,CTX的作用,作用特点：双功能烷化剂，作用于免疫系统的定向干细胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反应，主要杀伤B细胞，抑制T细胞，作用缓慢持久,CTX的使用方法,2-3mg/kg/日分两次口服 200 mg 滴注隔日冲击治疗：0.5-0.75/m2体表面积，每月1-2次 总量6-8g(150mg/kg),CTX毒副作用,胃肠反应出血性膀胱炎肝损害骨髓抑制感染严重脱发性
4、腺抑制致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病等,骁悉（MMF）的作用特点,通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和RNA合成，进而抑制细胞生长 1.主要作用于活化状态的淋巴细胞（高选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影响）能抑制细胞毒性T细胞的产生，直接抑制B细胞产生抗体 2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免疫部位的白细胞聚集 3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长，对血管炎性病变更有治疗作用,MMF的用法和副作用,用法：为1-2g/日，分2次口服，1-2个月起效，3-6个月逐渐减量（3个月无效停药），维持6-12个月毒副作用
5、：胃肠道反应、骨髓抑制、感染、脱发、疱疹性口炎、胰腺炎等,硫唑嘌呤,为嘌呤类似物。通过抑制DNA合成发挥细胞毒作用。用于帮助激素减量或环磷酰胺诱导缓解后维持治疗.治疗方法 1-2.5mgkgd, (50-100mg/d)副作用 诱发或加重感染、 肝毒性作用、卵巢早衰、胃肠道反应、骨髓抑制当与别嘌呤醇共同使用时，可能发生严重的可以致命的白细胞减少症，故因避免。必须同时使用这两种药物时，硫唑嘌呤用量至少应减低50，并密切监测白细胞计数。,环孢素A(CsA)及他克莫司（FK506）作用机理及特点,钙调神经蛋白抑制剂（CNIs),二者均抑制T淋巴细胞的活化及增殖。 CsA通过与胞浆内的受体蛋白环孢亲和
6、素的结合形成复合物，后者与 钙调神经蛋白相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子的活化，包括激活T细胞核因子（NFAT），抑制了 IL2的基因转录。 FK506通过与胞浆内的FKBP12相结合,从而与钙调神经蛋白 发生反应，抑制IL2基因的表达。,用药方法,CsA ： 3 5mgkgd 分2次服用 （谷浓度80150ug/ml） 3月 2mg kgd 6-24月FK506: 初始剂量: 0.1mg/kg. /d 谷浓度 : 4-8ng/ml 对于明确有肾功能不全/或肾活检提示已有明显小管间质病变者慎用此药,CsA与 FK506的异同,CsA FK IL-2抑制作用 对CD4的作用 对C
7、D8的作用 （naive） (primed) 对IL10的作用 - 副作用: 多毛、齿龈增生 - 高血压、高脂血症 - 肾毒性 高血糖 - 神经系统 - 对TGF的作用 提高TGF - 抑制TGF受体 - ,爱若华（来氟米特）,抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，抑制酪氨酸磷酸化,抑制嘧啶核苷酸合成，抑制白介素2产生。可用于轻至中度狼疮、紫癜肾炎 、IgA肾炎及类风湿关节炎合并肾损害的治疗和环磷酰胺、骁悉诱导缓解后的维持治疗初始剂量50-100mg/d，3天后改为2030mg/d维持，不良反应有恶心、腹泻、皮疹、肝脏损害,雷公藤制剂的作用及适应症,作用于免疫抑制的多个环节： 1.诱导T细胞调亡，抑制T细
8、胞增殖 2.抑制细胞核因子KB，抑制IL-2产生 3.抑制肾小球系膜细胞增生，并改善肾小球滤过屏障通透性，改变基膜的电荷状态适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发性肾小球肾炎均适宜使用,雷公藤制剂的用法和副作用,常用制剂：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片用法：雷公藤多甙片剂量10-20mg，每日3次口服，（有人主张双倍剂量可增加疗效），3个月后逐步减量，疗程6-12个月毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等,雷帕霉素(Rapamycin, RAPA)/西罗莫斯（Sirolimus, SRL）用于移植术后抗排斥治疗，特别环胞素肾毒性患者，有报告引
9、起蛋白尿，肾脏病领域使用经验不多。,雷帕霉素靶分子抑制剂,利妥昔单抗-抗CD20单克隆抗体（美罗华）,是一种直接对抗B淋巴细胞上CD20抗原的单克隆抗体主要用于非何杰金氏淋巴瘤、器官移植。近期也用于治疗一些自身免疫性疾病、肾脏疾病。(LN、特发性膜性肾病）,常见肾小球疾病治疗原则,KDIGO 指南的评定等级标准,1级：我们推荐（多数患者应接受推荐的治疗方案）2 级：我们建议(不同的患者可有不同的选择，个体化建议患者选择最佳的治疗方案）未分级：根据临床普遍认识提供相应指导无适当的证据支持支持证据的质量评价等级分为A （高）、B（中）、C（低）、D （极低）四级。,常见肾小球疾病治疗原则,急进性肾
10、炎IgA肾病局灶节段性肾小球硬化（FSGS）膜性肾病狼疮性肾炎血管炎,急进性肾炎,急进性肾炎（RPGN),分为三型 型：抗基底膜型：血浆置换为首选治疗 型：免疫复合物型（LN、过敏性紫癜、IgAN等） 型：寡免疫沉积型（血管炎）甲强龙冲击疗法：适于、 、 型 7-15mg/kg/d(0.5-1.0g/d) 3天，1-3疗程，后继口服泼尼松1mg/kg/d，4-12周后减量需联合CTX或MMF、爱诺华等,IgA肾病,肾功能正常IgAN治疗建议,尿蛋白大于3.5g/d：激素正规治疗尿蛋白1-3.5g/d： ACEI/ARB（3-6月）、激素(0.5-0.8mg/kg/d，两月始减量，至少用半年）尿
11、蛋白小于1g/d：ACEI为主（ACEI/ARB双倍剂量） 以上都需结合肾脏病理,肾功能不全的IgA肾病,新月体型IgA肾病：有大量新月体形成者，给予甲基强的松龙冲击，环磷酰胺及抗凝剂积极治疗。并辅以血液净化等。Scr250umol/L,病理肾小球硬化 50%以下，病理活动性病变为主，Pre+CTX（强的松40mg/d并在两年内减至10mg/d，CTX1.5mg/kg/d用3月,然后予硫唑嘌呤1.5mg/kg/d治疗至少2年）若硬化多，只考虑ACEI/ARB（肾功许可）,IgA肾病-KDIGO指南推荐意见,不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化(2D
12、)不建议GFR30ML/min的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化（2C）,局灶节段性肾小球硬化（FSGS),局灶节段性肾小球硬化（FSGS),以ACEI/ARB、降压、降脂为基础足量糖皮质激素，较长时间用药 泼尼松1mg/kg(最大剂量为80mg）至少4周，若耐受最长16周激素抵抗性FSGS，建议CsA3-5mg/kg/d,分2次服药，至少使用4-6个月，如果获得缓解，建议继续使用CsA治疗至少12个月，之后逐渐减量。其他免疫抑制剂：普乐可复、MMF、爱诺华,膜性肾病,膜性肾病治疗,蛋白尿3g/d，无NS，肾功正常：ACEI/ARB 尿蛋白3-6g/d，无症状： AC
13、EI/ARB ，监测尿蛋白6g/d，6月以上或血Alb25g/L：激素+CTX、他克莫司/CsA不推荐激素单药,膜性肾病初始治疗（KDIGO指南推荐）,推荐口服/静脉激素隔月交替并联合口服烷化剂，6个月与苯丁酸氮介相比，建议使用CTX推荐初始方案后进行至少6个月保守治疗（除非肾功能恶化），再对患者缓解情况进行评估不推荐激素单药、不建议MMF、RTX、ACTH用于初始治疗,膜性肾病初始治疗替代方案（KDIGO指南推荐）,对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用CsA或TAC至少6个月若CNI治疗6个月未缓解，建议终止其治疗获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降低CNI药物剂量至初始剂量的50
14、%并维持至少12个月,狼疮性肾炎,狼疮性肾炎,Weening et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250,仅有血清学检查异常无临床表现,密切追踪暂不用药,轻症表现，尿蛋白3g/d无大量RBC肾功正常，病理型者,P20-40mg/d,CTX?,肾病综合症、尿RBC多少不定肾功正常病理、型,P1mg/kg/d+CTX,全身活动病变和/或肾炎综合征、少尿Scr病理型细胞坏死血管炎、襻坏死,P冲击治疗 P+CTX,伴血栓性血小板减少,加用小剂量阿司匹林等抗血小板凝聚药物,病情呈慢性过程,肾病理改变也以慢性病变为主,不要盲目长期大剂量使用激素和细胞毒药物,狼疮肾炎出现
15、肾衰竭,短期内肾功能迅速恶化 影像学显示肾脏未缩小 狼疮肾炎病史未超过 2年 狼疮肾炎有活动表现,治疗的指针,难治性狼疮肾炎,指对规范治疗无效或依赖，疾病迁延不愈或反复发作。患者常存在固定的蛋白尿，血尿，氮质血症和高血压,肾脏病理常为III型、IV型、V型或V+III型、V+IV型,治疗：激素+CTX冲击 激素+CsA/MMF/FKRTX,加用免疫球蛋白、血浆置换、免疫吸附CTX大剂量化疗或加干细胞移植,激素+MMF+CsA激素+MMF+FK506,多靶点治疗,多靶点治疗,骁悉 0.5g bid （体重50kg的患者剂量为0.75g/d）FK 506 2mg bid（ （体重50kg的患者剂量
16、为3 mg/d） 使血药浓度维持于4-7 ng/ml。 甲基强的松龙 冲击治疗（0.5g/d3天） 强的松0.6mg/kgd4 8周后缓慢减量维持 白细胞计数3000/mm3，CD4计数200/ul，应减量治疗 白细胞计数2500/mm3，CD4计数150/ul，应停止治疗,狼疮性肾炎KDIGO治疗指南,和型LN治疗,激素及免疫抑制剂使用取决肾外狼疮临床表现（未分级）尿蛋白大于3g，病理改变轻微或增生硬化改变LN，建议使用激素或钙调蛋白抑制剂（CNI)（2D）,增殖性LN治疗,初始诱导缓解：推荐联合应用糖皮质激素(1A)和免疫抑制剂（如环璘酰胺(1B)或霉酚酸酯(MMF,1B)对于严重增生性肾
17、炎（快速进展肾功不全，弥漫性（50%）肾小球新月体形成或血管襻坏死），考虑采用足量间断CTX冲击治疗。,维持治疗：推荐将小剂量糖皮质激素（10mg/d泼尼松或其他等量糖皮质激素）与MMF(1-3g/d) (1B)、硫唑嘌呤（AZA,1.5-2.5mg/(Kg.d)(1B)或CIN(当不能耐受AZA及MMF时)(2C)联合使用,型LN治疗,对于蛋白尿属非肾病综合征范畴且肾功正常单纯型LN，推荐使用羟氯奎、肾脏保护及控制肾外狼疮治疗(1B)对于持续存在肾病综合征范畴蛋白尿单纯型LN，建议用适量糖皮质激素及以下任意一种免疫抑制剂治疗，即MMF、AZA(2D)、CTX(2C)或CNI(2C),对于肾活
18、检确定+、+型的LN患者，推荐治疗方案分别同或型LN患者(1C)对于LN复发患者建议使用原治疗方案诱导缓解治疗(2B)若重复使用原方案治疗导致CTX过量，推荐使用不含CTX的初始治疗方案(2B)若怀疑患者肾脏病理分型发生变化或不能确定肾脏病变程度，可考虑重复肾活检（未分级）对于多种常规治疗都无效，可考虑丙球、CNI、利妥昔单抗(2D),血管炎,重症治疗甲强龙冲击疗法： 肺出血、肾脏小血管纤维素样坏死、肾小球细胞新月体形成的患者，0.5-1.0g/次，每日1次，3次为一个疗程，继以口服强的松治疗。血浆置换： 主要适应证为合并抗GBM抗体+、严重肺出血者， 每次置换血浆2-4L，每日1次，连续7d
19、，其后可隔日或数日一次，直到肺出血或ANCA等活动指标得到控制，置换液可用白蛋白或新鲜血浆交替使用。,诱导缓解期治疗 糖皮质激素联合CTX（证据） 强的松（龙）初期治疗为1mg/kg.d，4-6W，病情控制后逐步减量，治疗3个月可减至10mg/d，再维持6月（也有主张维持疗程1.5-2.0年）； CTX 口服剂量为2mg/kg.d，分两次服用，持续3-6月。（静脉冲击疗法：0.6-1.0g/月6，改每3月1次，疗程1.5-2.0年，较口服副作用低）,维持期治疗 小剂量糖皮质激素联合CTX，一般认为应在诱导缓解完成后维持至少2年，也有作者认为应延长到4年。 但考虑CTX的副作用,累积量达10 g 左右时建议换用其他细胞毒药物或免疫抑制剂。（1）硫唑嘌呤是替代CTX证据最强的药物,2 mg/ (kgd) 可维持2 年左右。（2）吗替麦考酚酯也是有前景的药物（3）来氟米特20-30mg/d有报道维持缓解获得成功。（缺乏证据）,糖皮质激素与免疫抑制剂治疗肾脏疾病的临床应用特点,较大剂量较长疗程肯定的毒副作用 个体化衡量,治疗疾病控制减轻蛋白尿,副作用发生可能和承受能力,谢谢!,
