1、8 人类染色体遗传,染色体及基因组性决定和性分化人类孟德尔式遗传染色体畸变,8.1 染色体及基因组,基因的概念及其发展,基因的研究历史：1882年，孟德尔 遗传颗粒学说1909年，W.Johansen (丹麦)首先使用“基因”一词1925年，T.H Morgen证明基因是在染色体上呈直线排列的遗传单位1957年，S.Benzer用大肠杆菌T4噬菌体为材料，证明基因是DNA分子上的一个特定区段，其功能是独立的遗传单位。,中国遗传学第一人，谈家桢先生（1909-2008）是国际著名遗传学家，50年代回国从事基因研究工作新中国成立后，他在复旦大学建立了中国第一个遗传学专业，创建了第一个遗传学研究所，
2、组建了第一个生命科学学院，并担任中国特大型综合性辞典大辞海的副主编。,80年代初，发达国家来我国采血进行基因的研究，造成基因资源的流失安徽安庆地区的农村作为采集点，是因为类似地区人口流动性小，血缘关系相对稳定，服用药物较少。从村民的家谱推断，当地人在本地有千余年的定居历史所以美方研究机构认为他们的基因没有被“污染”，可以更方便地查出中国人的基因特征，是非常理想的破解东方人群基因密码的试验场,人类基因组计划（HGP）,1986年，美国Dulbecco在Science上发表的一篇题为“癌症研究的转折点：人类基因组测序”的短文认为：要弄清癌症的发生、演进、侵袭和转移的机制，必须对人的基因组进行全序列
3、测定；并认为这样大的项目必须通过国际协作共同完成他的建议很快得到科学界的赞同和美国有关部门支持,1990年正式启动，预计15年时间，投资30亿美元。美、英、法、德、日、中六国各国根据自己的财力、物力、人力承担不同分量美国54%，英国33%，日本7%，法国3%，德国2%，中国1%（3号染色体3千万个碱基对）2000年6月公布草图，2003年完成。,测序仅进行2年，美国国家基因组研究中心的科学家C. Venter和夫人因与中心主任发生意见，从中心分离出来成立了自己的基因公司，后更名为Celera基因组公司，与联合体间形成竞争局面，竞争出成果，使HPG完成时间一再提前2001年2月15日，国际人类基
4、因组研究联合体在自然杂志上发表了人类基因组测序结果，准确率达99.99%第二天， Venter率领的研究团队在科学杂志上也发表了人类基因组测序结果科学家称“两个序列比一个好，能够有数据比较，是极为宝贵的。”,基因组（genome）： 一个生物体的全部基因序列最简单的生物如SV40病毒的基因组仅含有5100碱基对（base pair bp）大肠杆菌基因组的大小为5700千碱基对（kbp）人类基因组由22条常染色体和1条X和1条Y染色体组成人的基因组则由大约3.0109个bp组成,人类基因组的构成,假基因(pseudogene):具有与功能基因相似的序列，但由于有许多突变以致失去了原有的功能，所以
5、假基因是没有功能的基因，常用表示。间隔区是指基因间不编码的部分，间隔区常常含有转录的启动子和其它上游调节序列。内含子是指基因内部不编码的区域，也称间插序列.在初始转录中存在此序列，但在加工后将被切除掉，所以常不作为翻译的信息。有的内含子也可以编码，如成熟酶和内切酶等。,在人类基因组中：,外显子仅占1.5%，内含子和调节序列占25%；基因外DNA间隔占74.5%，其中Alu序列就占10%(中度重复序列),人类共有2.5万个基因或更少（原先估计510万）是原核生物平均基因数的515倍人平均基因长度27000bp，而原核生物基因约1000bp经典分子生物学认为一个基因只能表达一种蛋白质，而人体中存在
6、着非常复杂繁多的蛋白质，提示一个基因可以编码多种蛋白质，蛋白质比基因具有更为重要的意义,基因、DNA、染色体的关系：,基因遗传的基本功能单位DNA基因的载体染色体DNA的载体,8.1.2 人体细胞染色体,染色体组：指二倍体生物个体一个正常配子中所含染色体数，以n表示人的n=23编号122号染色体为常染色体；余下一对为性染色体，正常男性为XY，正常女性为XX,由于着丝粒一般并不位于染色体中央，因此染色体有长短臂之分短臂用p表示，长臂用q表示每条染色体又分若干带，带中又分亚带，亚带中又分次亚带如4p16.3：4号染色体，p短臂，1区6带3亚带,8.2 性决定和性分化,8.2.1 人的性决定,生物体
7、雌雄性别决定由性染色体决定,哺乳动物的性别决定,XX-雌性XY-雄性,性染色体在性别决定中起核心作用常染色体上某些基因起辅助作用,已知X染色体和Y染色体差别很大X染色体有1098个基因；Y染色体仅有78个编码蛋白质的基因,巴氏小体,1949年巴尔（ Barr ）和伯特伦（Bertran）观察到公猫和母猫间期细胞核之间有形态学上的差别。在紧贴核膜上有一个染色很深的小体，在母猫细胞核中出现的频率要比公猫高得多后来发现在其他许多哺乳动物中都有相同的性区别,正常人类女性间期体细胞中都存在Barr小体研究发现这是一条异固缩的X染色质(无活性的X染色质)，称性染色质或Barr小体,莱昂（Lyon）假说,1
8、961年莱昂（Lyon）提出假说女性体细胞中，只有一条X染色质有活性另一条无活性，在间期细胞核中呈异固缩状态异固缩的X染色质可来自父亲，或来自母亲在胚胎发育早期即出现异固缩，在分裂后所产生的子代细胞中持续存在,剂量补偿效应,女性间期细胞中一条X染色质发生异固缩，上面大多数基因失活，致使男女之间基因差异得以弥补。无论是雌性还是雄性体细胞中都只有一条有活性的X染色质，称剂量补偿效应,失活的分子机制,基因Xist、Tsix、Xite只在失活的X染色质上表达该基因产物是功能性RNA分子，含大量终止密码，不编码蛋白质，只存在细胞核中Xist表达的RNA分子与XIC位点相互作用，引起XIC构像改变，易于结
9、合各种蛋白质因子，最终导致X染色质失活,失活中心,转录,功能性RNA分子，含大量终止密码,8.2.2 人的性分化,指雌性或雄性生殖器官发育，由个体的基因修饰所决定的,1、SRY基因,1959年科学家发现Y染色体是决定人类及哺乳动物的雄性表型1966年将雄性决定区（TDF）定位于Y染色体短臂上1990年又发现了定位在Y染色体短臂上的SRY基因 （Yp11.3 ）编码的蛋白是一种转录因子，性转换因子,第一个月人胚胎在形态学上是中性的，包含原始的卵巢和睾丸组织，性转换因子决定分化以后的性别及第二性征发育依赖雌雄性激素作用人的性分化不仅与基因有关，还与性激素及其受体是否正常有关,AIS雄性激素不敏感综
10、合症男假两性人核型XY，女性，身材优美，腿长，常被雇作模特。患者即使使用雄性激素，性别也不能倒转AIS与雄性激素受体（AR）的基因异常有关1988年，将AR基因定位于X染色体长臂上女假两性人是雄性激素分泌过多造成的,2、AIS-雄性激素不敏感综合症(androgen insensitivity syndrome),8.3 人类孟德尔式遗传,常染色体遗传性染色体遗传,8.3.1 常染色体遗传,常染色体显性遗传常染色体隐性遗传,1、 常染色体显性遗传,常染色体显性遗传病有60多种遗传特征：杂合体可患病患者与正常人婚配后，理论上半数子女患病，且男女患病机会相等,人的亨廷顿病（HD），即舞蹈病，患者体
11、细胞中只要有此致病的显性基因就会得病主要表现：神经系统退行性病变，脸部肌肉、肢体肌肉等出现无法控制的随意运动，形如舞蹈。最后患者失去理智，发生退行性痴呆，发病几年后便恶化死亡致病基因位于4p16.3，约含600bp,2、 常染色体隐性遗传,人的先天聋哑、白化病、侏儒症等比常染色体显性遗传病多遗传特征：男女个体所携带的隐性等位基因概率相等在任何性别的杂合体中，隐性等位基因都不表达；只有在纯合子中表达两亲本都是杂合体时，后代不患病和患病的比例为3:1,8.3.2 性连锁遗传,X连锁遗传非经典X连锁遗传Y连锁遗传,1、 X连锁遗传,X连锁显性遗传X连锁隐性遗传,（1）X连锁显性遗传,由于X连锁显性遗
12、传疾病的基因位于X染色体上因此无论是男性还是女性只要有一个致病基因就会发病往往男性患者比女性严重得多,抗维生素性佝偻病（低血磷症）对钙、磷吸收差,患病母亲可将此病传给其子或女，其患病率各50%患病父亲只将病传给女儿，患病率100%,血友病红绿色盲自毁容貌症男性患者远远多于女性患者,（2）X连锁隐性遗传,X连锁的隐性遗传色盲,男性通过他的女儿传给外孙隔代遗传,后代1/4患病,血友病,后代1/4患病,自毁容貌症,HGPRT(次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转移酶缺乏症，属于先天性嘌呤代谢异常症)完全缺失的患儿，表现为自毁容貌征。分子基础：HGPRT先天缺陷（X性连锁隐性遗传）临床表现：尿中尿酸排出量过量，50m
13、g/kg体重/24hr。智力发育障碍，攻击性性格，肌肉痉挛，强制性自咬唇舌和指尖,2、非经典X-连锁遗传,脆性X综合征：遗传性智力迟钝（IQ3550）多为男性在Xq27Xq28带之间的染色体呈细丝样，导致其相连的末端呈随体样结构。由于这一细丝样部位易发生断裂。故称脆性部位,脆性位点,在X脆性部位发现基因FMR-1，它含有CGG重复序列正常人：重复650次前突变：重复50230次完全突变（患者）：重复230 4000次，CpG岛上C被甲基化，关闭FMR-1转录FMR-1正常转录是保证稳定的孟德尔遗传所必需同时，由于脆性位置DAN持续处于解旋状态，导致DAN脆弱容易断裂，从而导致基因缺失、异位或重
14、排从而出现临床症状,在X脆性部位Xq27.3发现基因FMR-15非翻译区遗传不稳定的（CGG)n三核苷酸重复序列正常人中:（CGG）n约为850拷贝正常男性传递者和女性携带者增多到52200拷贝，同时相邻的CpG岛未被甲基化，称为前突变前突变者无或只有轻微症状女性携带者的CGG区不稳定，在向后代传递过程中拷贝数逐代递增(即动态突变)，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性中，CGG重复数目达到2004000拷贝，相邻的CpG岛也被甲基化，称为全突变。几乎所有患者不表达或只有低表达的FMR1mRNA，从而出现临床症状。这是动态突变的典型疾病之一。,由前突变转化为完全突变只发生母亲向后代传递过程中。
15、在向后代传递过程中拷贝数逐代递增(即动态突变)与经典X连锁遗传不同，其是随世代遗传而发展 脆性X综合征的发病率在男性人群中大约为1200到2500分之一，在女性人群中大约为1650到5000分之一。为什么脆性X综合征患者多为男性？在女性细胞中有两条X染色体，可能一条正常的X染色体对另一条异常X染色体具有补偿效应,3、Y连锁遗传(限雄遗传),印地安人群中的毛耳缘,8.4 染色体畸变,染色体数目改变染色体的结构改变,8.4.1 染色体数目改变,整倍体改变非整倍体改变,1、染色体的数量变异（整倍体改变）,染色体数目整组发生改变如无籽西瓜是3倍体人类中3倍体是较常见的异常核型，在自然流产的胎儿中占到3
16、23/4000 （8%）原因：双精入卵66.4%；单倍型卵和二倍性精子受精23.6%；二倍型卵和正常精子受精10%但3倍体细胞在人的某些特定组织中却是正常的，如肝、支气管上皮和羊膜,2、染色体的数量变异（非整倍体改变）,常染色体数目异常性染色体数目异常,常染色体数目异常,Down氏综合症（21三体）：病因： 47（2n+1), 21号染色体多一条症状:眼裂小，舌常外伸并有舌裂，掌纹异常，生长迟缓，智力低下群体发病率1/650,病因：47（2n+1)，21号染色体多一条,性染色体数目异常,YO个体总是致死XO个体能存活Turner综合征： 核型45，XOKlinefelter（克兰费勒）综合征：
17、核型47，XXYXYY综合征：核型47，XYY三体X综合征,8.4.2 染色体的结构变异,大多数是有害的,人类的猫叫综合症：第5号染色体短臂缺失患儿发出咪咪声，耳位低下，智商低,1、人的色盲基因属于（ B）A 、X连锁显性遗传 B、 X连锁隐性遗传C、Y连锁隐性遗传 D、Y连锁显性遗传2、抗维生素性佝偻病属于（ A ）A 、X连锁显性遗传 B、 X连锁隐性遗传C、Y连锁隐性遗传 D、Y连锁显性遗传3、舞蹈病属于（ D ）A 、X连锁显性遗传 B、 X连锁隐性遗传C、常染色体隐性遗传 D、常染色体显性遗传4、白化病 （C ）A 、X连锁显性遗传 B、 X连锁隐性遗传C、常染色体隐性遗传 D、常染色体显性遗传,
