1、原发性卵巢功能不全Primary Ovarian Insufficiency (POI)研究进展 和 诊疗策略,内 容,定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享,内 容,定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享,POI相关的术语,Cooper A et al. Fertil Steril 2013;95:1890-1897,POI的命名和优点,POI命名的优点：反映受损的卵巢功能的连续变化，而非POF那么极端；POI诊断歧视程度低于POF，对患者心理的影响减轻。,Clinical End
2、ocrinology(2008) 68, 499509,Fuller Albright (1942) 首先提出了POI的命名，他强调：The end stage of ovarian function is the primary defect rather than abnormality in gonadotropin secretion;Avoid the discomforting and inaccurate stressing on “failure”, like death-sentence for ovarian function and conception.,POI的定义,
3、Nelson L M. N Engl J Med, 2009, 360: 606614,定义原发性卵巢功能不全（POI）的标准为：40岁以下的妇女；持续4个月闭经或月经稀发；两次FSH40 IU/L（测定间隔超过1个月）。,一份针对4968名1958年出生的女性队列的审查发现：7.4% 的女性患上了原发性或医源性POI；较低社会经济阶层此发病率为3倍以上；患有POI的女性报告QoL的可能性为两倍；10年之后, 关于QoL, 身体和精神健康的负面观念仍然存在。,Islam and Cartwright. 帝国理工 2011 (ESHRE 摘要),POI比我们想的还要常见,年龄相关：40岁以前：1
4、/100；30岁以前：1/1000；闭经相关：原发性闭经患者中：1028； 继发性闭经患者中：418 。,Land T，et alGynecol Endoerinol，2000 Aug，14：292302,POI的发生率,内 容,定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享,卵巢储备功能随着年龄下降,卵泡随着年龄呈指数下降，化疗之后，可见加速下降p5 = 第5百分位数，p95 = 第95百分位数,DeVos M et al Primary Ovarian Insufficiency Lancet 2010;376:911.21,卵巢储备功能随着
5、年龄下降,健康卵巢储备功能,卵巢储备功能下降,年轻的卵巢,衰老的卵巢,分泌量增加,分泌量减少,分泌量减少,DeVos M et al Primary Ovarian Insufficiency Lancet 2010;376:911.21,POI发生机制,卵泡功能障碍：卵巢中有卵泡，但病理过程阻碍了正常的功能；卵泡耗竭：卵巢中不存在原始卵泡。,POI发生机制1：卵泡功能障碍,原因,信号缺陷: FSH受体突变、促黄体生成激素受体突变；,酶缺乏: 芳香化酶缺乏症；,自身免疫性: 自身免疫性卵巢炎；,卵泡数不足: 黄素化卵泡；,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):
6、60614.,POI发生机制2：卵泡耗竭,原始卵泡数量不足: 睑裂，上睑下垂，内眦赘皮综合征；,原因,自发加速性卵泡损失: 特纳氏综合征；,环境毒素诱导卵泡损失: 工业接触 2-溴丙烷；,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.,POI的发病原因,POI 病因多数不明：病因不明（90%）1病因明确（10%） 遗传基因 7%2 自身免疫 1050%2,1. Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614 2. Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 6776
7、86,POI常见病因分类,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,POI的病因1：遗传性,46,XX自发性POI（40岁时女性发生率1%）单基因异常，综合症的一部分（下页 表格）单基因异常，非综合征性POI 相关基因： Bone Morphogenetic Protein 15 （BMP15）Diaphanous homolog 2 （DIAPH2） inhibinalpha subunit （INHA）X染色体结构异常,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.,伴46,XX
8、POI的代表性综合征,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.,POI的病因2：代谢性,17%67%半乳糖血症妇女伴有POI,糖蛋白、糖脂、氧化压力和细胞凋亡的激活可能导致FSH功能障碍,17-OH 缺乏也是引起POI的原因,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,半乳糖血症,典型的半乳糖血症会影响AMH和FSH分泌的水平,(实心点为半乳糖组, 空心点为对照组),AMH,FSH,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8:
9、677686,POI的病因3：自身免疫性,包括爱迪生氏病、自身免疫性多腺性综合征、干眼症、重症肌无力、类风湿性关节或系统性红斑狼疮,POI与许多自身免疫性疾病相关联,对自身免疫性POI的诊断是个艰巨的任务,非卵巢抗体介导了自身免疫性损伤：抗FSH和LH受体的抗体，抗甲状腺抗体T细胞和T细胞亚组介导了自身免疫性损伤,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,POI的病因4：医源性,化疗,环磷酰胺是非细胞周期特异性药物具有细胞毒性甚至休止细胞， 这个药物能导致40%育龄期妇女卵巢衰竭的风险 化疗药物对成熟卵泡损害很大，它能使颗
10、粒细胞凋亡,放疗,接受了平均3.45年的全腹照射后，有26%患者发展成POI，她们平均年龄为23.5岁,手术,盆腔区域手术如子宫切除术，影响卵巢血液供应或者引起局部炎症，而导致POI,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,POI的病因5：病毒性,病毒,腮腺炎性卵巢炎（2-8）结核病，疟疾，痢疾杆菌，水痘，巨细胞病毒，单纯疱疹 一项研究表明，HIV阳性妇女的长期闭经风险是HIV阴性的妇女的3 倍 HIV阳性妇女中， AFC, FSH, 抑制素 B 和AMH值表现异常,Jin M, YU Y and Huang H. Au
11、gust 2012 Vol.55 No.8: 677686,POI的病因学,Panay N and Kalu E. Best Practice & Research Clinical Obstet Gynaecol 2009 (23) 129-140,内 容,定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享,POI的临床表现：月经,月经史原发性闭经：10%28%为POI继发性闭经：4%18%为POI多数患者：青春发育正常，已建立规则的月经前驱表现：多有：包括月经稀发, 月经频发, 功能失调性子宫血；偶尔无：月经突然停止不来；停服避孕药、怀孕分娩后月
12、经不恢复。,Rafique S, Sterling WE , Nelson LM, Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 567586,POI的临床表现：生育力,生育能力降低，但是，约50%的POI患者有不同的，难以预测的残存卵巢功能1；,有50%-84%患者卵泡有了新的生长，16%-49%有排卵功能2；排卵和卵泡发育率取决于停经时间2。被确诊后仍有5%-10%的患者会自发性妊娠，但这种可能性会随着时间的延长而减小3。,1 Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 6776862 Welt CK .Cli
13、nical Endocrinology (2008) 68, 4995093 Kalantaridou SN and Nelson LM, Issue Annals of the New York Academy of Sciences,2000,900:393-402,POI临床表现谱,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.,内 容,定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享,POI的长期结果,乳腺癌风险降低血管舒缩等，更年期症状性功能障碍不孕不育早期骨质流失心血管疾病心理症状相关疾病（例如甲状
14、腺病，阿狄森氏病，糖尿病，多内分泌腺病症),POI 和 乳腺癌风险,Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 1997,绝经前的女性,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,50 pg/ml 和/或 间歇性子宫出血的妇女，可以口服2mg的17-雌激素，联合周期性孕激素(如: 10mg的地屈孕酮)，在有助排卵的同时，足以缓解低雌症状2；备注：最好从低剂量开始（如口服17-雌二醇 2mg），然后根据实际情况增加到4mg，以避免乳腺胀痛等不良反应1。,Nelson LM. N Engl J Med
15、 2009;360(6):60614.Cox Land Liu J.International Journal of Womens Health 2014:6 235-243,POI患者 孕激素的使用,对于有子宫的妇女，需要在后半周期补充孕激素，诱导子宫内膜向分泌期转化，预防子宫内膜癌的发生；根据临床数据，POI患者使用100ug/天的经皮雌二醇或4mg/天口服雌二醇，孕激素可以选择醋酸甲羟孕酮 10mg/天 1214d/周期1，或者地屈孕酮 20mg/天 1214d/周期2。,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.King RJ, Whitdhe
16、ad MI. Feril. Sterli, 1986 Dec; 46(6):1062-6.,芬吗通的规格,第15天至第28天17-雌二醇1mg地屈孕酮10mg,第15天至第28天17-雌二醇2mg地屈孕酮10mg,第1天至第14天17-雌二醇1mg,第1天至第14天17-雌二醇2mg,Femoston1/10,Femoston2/10,芬吗通的优势和用法,芬吗通2/10是17-雌二醇2mg和地屈孕酮10mg的复合制剂，不抑制排卵，服用期间可能怀孕，对胚胎无影响；芬吗通的用法：对于普通的POI患者：bid口服芬吗通2/10；对于雌激素水平50 pg/ml的POI患者：qd口服芬吗通2/10。,C
17、ox Land Liu J.International Journal of Womens Health 2014:6 235-243,POI患者 - 雌激素补充的方案,有子宫,循序治疗，无药片中断 周期结束时的常规出血,持续的序贯 HRT (人工周期),雌激素,孕激素,第14天,持续的雌激素,雌激素,无药片中断 因为无子宫，所以无出血,无子宫,复方口服避孕药,雌激素,孕激素,如：合成雌激素 + 左旋炔诺孕酮,HRT人工周期 vs. 复方口服避孕药,许多年轻女性更愿意使用复方口服避孕药，但有理论上的原因表明这是不可取的。,HRT vs. 复方口服避孕药,对100名受试者进行为期12个月的前瞻性
18、随机试验雌激素低下的受试者20-45具有-12个月的闭经（过早绝经）- 在过去的12个月，月经周期超过35天治疗- HRT: 2mg 雌二醇 x 14 天，然后是2mg 雌二醇 + 10mg地屈孕酮x 14 天- OC: 0.03mg EE + 0.15mg 左炔诺孕酮x 21 天，然后是乳糖片x 7 天结果腰椎和髋部的骨密度升高值大于HRT组，并具有统计学显著意义L2 (p 0.01)L3 (p 0.001)腰椎总体(p 0.01) 髋部总体 (p 40 IU/L；催乳素水平：正常；乳溢症：没有；多毛症和痤疮：没有；骨密度检查：正常。,检查结果,Nelson ML. N Engl J Med
19、. 2009 February 5; 360(6): 606614. 2009,初步诊断结果,该患者诊断为POI，因为符合以下特征：40 IU/L；排除POCS，高泌乳素血症等。,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606614. 2009,临床评估 2,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606614. 2009,考虑POI的病因，询问家族史(第一代亲属），如：是否出现过POI？是否出现过脆性X染色体综合征？(智力障碍，震颤等)是否出现过染色体核型相关疾病（如Turner综合征）是否出现过自身免疫性多腺体综合征？ (甲减，肾上腺皮质功能不全，干眼综合征等）,通过少数确认和POI相关的基因，辅助实验室检测,临床评估 3,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606614. 2009,考虑POI的病因，是否为医源性，病毒性或其他：是否有放疗史，化疗史？是否有流行性腮腺炎，HIV感染？是否有身体状况下降的早期表现？,患者管理 1,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606614. 2009,
