1、普伐他汀（普拉固）抗击冠心病十二年灿烂历程回顾,WOSCOPS（1995）,CARE（1996）,PLAC IPLAC IIREGRESS,PROSPER（2002）,普拉固,一路走高,LIPID（1998）,PROVE-IT,PACT,WOSCOPS：普拉固一级预防效益显著,西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）是第一项证实他汀类药物有益于冠心病一级预防的大规模随机双盲研究：在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普拉固和安慰剂，平均随访4.9年,WOSCOPS：普拉固一级预防效益超越降脂,* 心肌梗死、心血管病死、CABG或PTCA,CARE：普拉固二级预防效益显著,胆固醇与复发事件试验（
2、CARE）是第一项证实普伐他汀有益于冠心病二级预防的大规模随机双盲研究：在4159例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者中，比较普拉固和安慰剂，平均随访5.0年,1. Sacks FM,et al. New Engl J Med 1996;335(14):1001-1009.2. Pedersen TR, et al. Lancet 1994;344:1383-13893. Pfeffer MA, et al. American Heart Association 69th Session, November 1996, New Orleans, LA. Abstract 3156.,CARE：普拉
3、固二级预防效益超越降脂（1）,* 所有病人符合4S研究标准（3565岁，血胆固醇 212mg/dl，甘油三酯220mg/dl, 心肌梗死6月，无心律失常，无心血管病意外）,4S,符合4S的CARE*,34%,48%,n=573， P0.02,CARE：普拉固二级预防效益超越降脂（2）,心肌梗死或冠心病死亡,LIPID：普拉固二级预防效益显著,缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（LIPID）再一次证实普伐他汀有益于二级预防：在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后/不稳定心绞痛患者中，比较普拉固和安慰剂，平均随访6.1年,PPP：普拉固抗击冠心病效益显著,19 786例患者随访5年（随访总量102
4、559人-年）累计2 194例发生主要终点事件（冠心病死亡/ 非致死心梗）累计3 717例发生重要终点事件（主要终点 / CABG / PTCA）,PPP：普拉固抗击冠心病效益亚组分析,Sacks FM, et al. Circulation 2000, 102(16):1893-1900,普拉固抗击冠心病：第一次证实,WOSCOPS他汀类药物有益于冠心病一级预防CARE他汀类药物有益于平均胆固醇水平心肌梗死后患者二级预防他汀类药物有益于预防中风LIPID他汀类药物降低平均胆固醇水平心肌梗死后患者总死亡率他汀类药物减少不稳定心绞痛患者的心血管病事件发生率普拉固一级预防效益超越降脂、二级预防效益
5、超越降脂,。.,普伐他汀的长期疗效及安全性,LIPID试验8年随访资料,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,LIPID试验8年随访资料：设计特点,LIPID试验6年双盲观察期后，继续随访2年后两年中所有患者均给予伐他汀（40 mg/d）意图治疗分析（按最初随机分组）普伐他汀组（ 入选时4512例，6年后3914例）安慰剂组（入选时4502例，6年后3766例）两组基线特征平衡可比后两年中两组患者血胆固醇水平同等幅度降低,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,LIPID试验8年随
6、访资料：死亡率,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,LIPID试验8年随访：心血管病事件,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,老年冠心病患者的普伐他汀效益,LIPID试验亚组分析,Cardiol Review 2002, 19(6):34-37,LIPID：老年冠心病患者的普伐他汀效益,Hunt D, et al. Cardiol Review 2002, 19(6):34-7,LIPID：老年冠心病患者的普伐他汀效益,Hunt D, et al. Cardiol Revie
7、w 2002, 19(6):34-7,科克（Cork）,莱顿（Leiden）,格拉斯哥（Glasgow）,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,普伐他汀在高危老年人群中的前瞻性研究（PROspective Study of Pravastatin in the elderly at Risk, PROSPER）,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30.,PROSPER：第一个专门评价老年人使用他汀类药物效益的试验,研究背景：心血管疾病是70岁以上老年人群病残和死亡的首要原因研究目的：评价在已患
8、心血管疾病或有心血管疾病危险因素的老年人群中，普伐他汀40mg/d是否能够降低心脑血管病事件的发生率,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,PROSPER：研究设计,PROSPER结果：主要研究终点,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,冠心病死亡或非致死性心梗,年,0,5,10,15,0,1,2,3,安慰剂组事件 = 356/2913 (12.2%),普伐他汀组事件 = 292/2891 (10.1%),19% RRRP = 0.006,冠心病死亡,年,普伐他汀组事件 = 94/2891
9、(3.3%),0,2,4,6,0,1,2,3,安慰剂组事件= 122/2913 (4.2%),24% RRRP = 0.043,事件发生率%,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30.,PROSPER结果：冠心病研究终点,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,PROSPER: 亚组分析,心血管疾病病史（有或无）性别 （男或女）吸烟（吸与不吸）高血压病史（有或无）基线 LDL-C水平（4.11 mmol/L）,在预先确定的亚组中，冠心病相关研究终点 （冠心病死亡和非致死性心肌梗死）的疗效一致,Sh
10、epherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,PROSPER: 总结,在3.2年随访期间，普伐他汀治疗使主要研究终点事件降低15%（p= 0.014）普伐他汀显著减少冠心病事件（19%，p=0.006）；降低冠心病死亡率（ 24%，p= 0.043）在3.2年随访期间，未发现对中风产生作用；但TIAs发生率降低25%（p=0.051），提示普伐他汀对脑血管循环有保护作用无一例横纹肌溶解，安全性耐受性良好,普拉固：大规模试验包含各类对象(1),上海瑞金医院施仲伟,普拉固：大规模试验包含各类对象(2),上海瑞金医院施仲伟,*60岁,CARE: Major C
11、oronary Events in Diabetic Subgroups,35302520151050,Percent with Event,No Diabetes by History,Diabetes by History,Follow-up Time (years),Percent with Event,35302520151050,Follow-up Time (years),0,1,2,3,4,6,5,Placebo,Pravastatin,Pravastatin,Placebo,Relative risk = 0.75P=0.05（n=586）,Relative risk = 0.
12、77P0.001（n=3573）,PPP：普拉固抗击糖尿病冠心病效益显著,LDL-C较低的冠心病糖尿病患者得益于普伐他汀长期治疗,CARE & LIPID试验的合并分析,Circulation 2002, 105(6):1424-1428,普伐他汀与LDL-C125mg/dL的冠心病患者,Sacks FM, et al. Circulation 2002, 105(6):1424-1428,普伐他汀与LDL-C125mg/dL的冠心病患者糖尿病患者得益似乎不能以血脂改善更多来解释,Sacks FM, et al. Circulation 2002, 105(6):1424-1428,发生糖尿病
13、的时间（WOSCOPS）,糖尿病（%） 安慰剂 - 普拉固,年,30 %P=0.042,中风发生率（CARE+LIPID）,累计中风发生率（%）,22 %P=0.01,months, 安慰剂 普拉固,201例PTCA术后患者随机分组，治疗两年普拉固组（n=100）和安慰剂组（n=101）冠状动脉造影显示再狭窄率普拉固组17%，安慰剂组38%（P0.001）相关临床事件发生率普拉固组7%，安慰剂组29%（P0.001）,普拉固：延缓 PTCA术后的再狭窄REGRESS（Regression Growth Evaluation Statin Study）再分析,Keogh et al. ACC,
14、1999,87例心脏移植术后患者，治疗观察12个月移植术后第 2 天起给予开放标签的他汀类药物普拉固20mg/d（n=42）辛伐他汀10mg/d（n=45）需要时增加剂量目标TC5mmol/L和LDL-C 3mmol/L两组治疗后降脂幅度相同1 / 3 / 6 / 9 /12月时测量血脂/肌酐/CPK/肝功能终点事件包括死亡、排异和感染,普拉固：改善心脏移植术后患者生存率,Keogh et al. ACC, 1999,普拉固：心脏移植术后患者1年生存率,60,80,100,0,50,100,150,200,250,300,350,天,普拉固（n=42）生存率95.2%,辛伐他汀（n=45）生存
15、率79.8%,P=0.036,生存率,(%),普拉固,辛伐他汀,Keogh et al. ACC, 1999,CPK,横纹肌溶解,头痛,合计,终止治疗,普拉固,辛伐他汀,0/42 (0%),0/42 (0%),3/42 (7%),7%,7% 11.1%,5/45(11.1%) p=0.032,1/45 (2.2%),0/45 (0%),13.3%,普拉固：心脏移植术后患者使用安全性,普拉固：保护肾功能不全患者的肾功能,690例慢性肾功能不全的冠心病患者（CARE试验）用多元回归法计算MDRD-GFR下降速率与安慰剂组比：MDRD-GFR50ml/min/1.73m2者，普拉固组的MDRD-GF
16、R下降速率减慢0.6ml/min/1.73m2/yr（p=0.07）MDRD-GFR40ml/min/1.73m2者，普拉固组的MDRD-GFR下降速率减慢2.5ml/min/1.73m2/yr（p=0.0001）普拉固对有蛋白尿者保护效果比无蛋白尿者更好（ p=0.006）结论：在中重度慢性肾病、特别是有蛋白尿的患者中，普拉固有可能减慢肾功能的丧失,Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol 2003, 14(6):1605-13,普伐他汀：临床应用不断拓展,降低心血管病事件/死亡率的效益至少持续8年最初6年中降低胆固醇的效益，保持着继续积累增长的态势，至少可维持2
17、年老年和高龄老年患者有效，且绝对得益更多糖尿病患者有效延缓 PTCA术后的再狭窄改善心脏移植术后患者生存率：效果优于辛伐他汀，安全性更好有可能保护慢性肾功能不全患者的肾功能,LDL-C 下降,乳糜微粒和VLDL残粒,IDL, LDL-C减少,非降脂作用恢复内皮功能维持平滑肌功能 抗炎作用减少血栓形成,内腔,脂质核心,巨噬细胞,平滑肌细胞,他汀药物临床益处的可能机制,他汀类药物,两组胆固醇水平相当,在灵长类中积极治疗2年的结果,0,1.3,2.6,3.9,5.2,普拉固组,对照组,TC (mmol/L),普拉固改善内皮细胞功能,-10,-5,0,5,10,15,直径改变(定量血管造术),普拉固组
18、 对照组,P0.05,对乙酰胆碱的反应10-6 M,NS,普拉固:显著改善内皮功能,Williams et al. JACC 1998; 31: 684-91.,普拉固 : 显著改善内皮功能,Adapted from Kaesemeyer et al. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 234-41.,普伐他汀对hs-CRP的长期效果: 安慰剂和普伐他汀治疗组,平均 hs-CRP浓度 (mg/dL),基线,5 Years,安慰剂,普伐他汀,-37.8%(P=0.002),477 名在前期炎症研究中未经分析的无事件入选者被选入评估 pravastatin 对 hs-CRP的
19、效果,Ridker et al. Circulation 1999;100:230235.,P Trend = 0.005,Ridker PM. Circulation 1998;98:83984.,0,1,2,3,无炎症,普伐他汀,安慰剂,有炎症,普伐他汀,安慰剂,事件的相对危险性 *,CARE: 炎症、普伐他汀 和再发冠脉事件的相对危险性,* 再发 MI 或死于 CHD,普拉固 : 抑制促炎症细胞因子,5000040000300002000010000,200 000160 000120 00080 00040 000,治疗前,治疗前,治疗后,治疗后,TNF-浓度（pg/ml）p=0.02
20、8,IL-6浓度（pg/ml）p=0.046,* ,* ,0,1,3,2,高切 低切,Lacoste et al. J Am Coll Cardiol 1996;27:413A.,血小板沉降率 (mm2/mm),前,后,前,后,普伐他汀40 mg/d + ASA 325 mg/d,血小板血栓形成在高胆固醇 血症冠心病患者中的作用,高切 低切,辛伐他汀20 mg/d + ASA 325 mg/d,前,后,前,后,* P0.05 与本底相比 P0.05 与 simvastatin相比,147,0,20,40,60,80,100,120,140,160,0,1,2,3,LDL-C (mg/dL),基
21、线,血小板血栓(m2/mm), P0.05 vs 基线 Lam. AHA, 1998 Abstract.,2.9,110,普伐他汀20 mg,2.25,普伐他汀降低胆固醇的作用与 抑制血小板血栓形成是否有关?,96*,普伐他汀40 mg,2.25,* P0.01 vs pravastatin 20 mg,修饰后脂质的聚积内皮细胞活化炎性细胞迁移炎性细胞活化平滑肌细胞募集平滑肌细胞增殖及基质合成纤维帽形成斑块破裂血小板聚积血栓形成,对平滑肌细胞增殖及基质合成的效应在他汀类之间有所不同,他汀类对斑块生物学的效应,减少脂质聚集,减少炎症细胞浸润入斑块,“正常化”内皮细胞功能,抑制血小板聚积,减少血栓形成,脂核,外膜,外膜,脂核,他汀类稳定斑块,他汀类治疗,普拉固：对人体斑块组成的稳定作用,Crisby et al. Lancet comference. The Challenge of Stroke. October 1998,谢谢听课,
