1、HIV/AIDS相关治疗,武威凉州医院 严如庆,截止目前（2016年5月份最新数据-仅发现） 全国范围内HIV感染者70余万，累计服药者30多万（包括1次服药者） HCV感染 1000多万（仅HCV RNA阳性，若抗HIV阳性者更多，WHO2030年目标彻底消灭HCV） HBV感染 9300多万（其中200-300万需要抗病毒治疗）,几类高危人群性工作者男同性恋吸毒（ART前提必须强制戒毒，否则依从性差，极易耐药）血制品接触HIV感染孕妇,一、治疗目标二、何时开始HAART三、方案选择四、何时更换五、HIV合并TB、HBV、HCV的治疗及方案选择六、何时终止,一、治疗目标,最终目的：延长病人生
2、命、 同时尽可能保持最好的健康 和生活质量总目标：降低我国HIV感染者 和艾滋病患者的发病率和死 亡率，并通过有效抗病毒治疗减少传播目标为什么不是治愈呢？,治疗成功和失败包括病毒学、免疫学和临床病毒学成功：VL检测线以上（北京佑安初次ART或换药后3月即复查VL判断病毒学成功，地方每年1次；通常如果4w后VL5000copies/ml,发生治疗失败可能性较大） 波动：一般指病毒载量小幅上升，而其之前或之后的病毒载量仍旧低于50copies/ml。波动不代表失败，无需更换方案。,免疫学成功：CD4+T 上升-无确切定义 上升的两个阶段：3-4月内，上升迅速；之后上升缓慢（但不会达到或超过正常水平
3、，并且基线水平越低，越不可能恢复到正常水平）免疫学失败：CD4小于HAART治疗前的基线水平，CD4水平比治疗峰值下降50%,HAART治疗12月以上，CD4持续低于100/mm3。,临床治疗成功：通过临床终点的减少判断（艾滋病指征性疾病、死亡），也可看作HAART治疗带来的全身状况的明显改善临床治疗失败：发展为艾滋病指征性疾病甚至死亡（CD4+T上升过程中出现机会性感染不代表HAART失败，为IRIS）,一线在治病人病毒学效果及病毒载量检测情况,二、何时开始HARRT,急性感染期 任何CD4+T水平 推荐治疗WHO分期III、IV期 任何CD4+T水平 治疗WHO任何分期 CD4+T105c
4、opies/ml 2.CD4 建议治疗 下降较快(每年降低100) 3. age65y,有治疗意愿WHO任何分期 CD4任何水平，同时1.合并活动 性结核 2.合并HBV，并需要抗 建议治疗 HBV 3.HIV相关肾病 4.配偶或 固定性伴侣中HIV阳性一方， 有治疗意愿,目前国家CDC拟定抗病毒治疗手册第4版已经编纂、校正完成，更新部分内容，进一步放宽了HAART治疗的标准，估计2016年年底可刊印发行。 此次第4版的更新将HAART治疗指征进一步放宽-发现就治疗，治疗即预防，符合2015年欧盟与美国达成共识。,ART initiation criteria,CD4200,CD4350,CD
5、4500,13,艾滋病治疗的20岁的人在高收入国家，艾滋病病毒感染者的生存预期影响（不同时期）,ARV预防HIV相关疾病以及与艾滋病相关的死亡从而延长预期寿命,1995-1996,2000-2002,2003-2006,2006-2007,2010-,HIV(-),51个国家死亡率与ART治疗覆盖率研究（个人有益）,Andrew Hill et al. World AIDS Conference 2014 LBPE29,15,早期治疗-提高健康生存率欧美14个队列4.5万人,根据HAART的起始时间不同，HIV感染者的预期寿命比非感染者短10-30年,CD4范围,ART-Cohort Coll
6、aboration. Lancet. 372:293-299,START: 立即vs延迟ART的癌症事件,至癌症事件的时间,10,8,6,4,2,0,事件的累积百分比,0,12,24,36,48,60,月,*立即ART：鳞状细胞癌、浆细胞骨髓瘤、膀胱癌、纤维肉瘤。延迟ART：胃腺癌、乳腺癌、输尿管癌、恶性黑色素瘤、髓系白血病、甲状腺癌、平滑肌肉瘤、肝癌、头颈部鳞状细胞癌,INSIGHT START Group. N Engl J Med. 2015;Epub ahead of print. Lundgren J, et al. IAS 2015. Abstract MOSY0302. Repr
7、oduced with permission.,延迟ART,立即ART,发生率/100 PY: 立即组, 0.20; 延迟组, 0.56(HR: 0.36; 95% CI: 0.19-0.66; P = .001),三、方案选择,HAART几个切入点 吸附-融合-进入-反转录-（整合DNA）-蛋白合成-组装、出芽 T-20 整合酶抑制，RAL CCR5受体拮抗 抑制HIV蛋白切割成功能蛋白，PIs 抑制反转录，NRTIs、NNRTIs,ARVs的作用位点,抗逆转录病毒的治疗（ART）方案变迁,1，Mono-therapy 单一药物治疗。 美国于1987年应用AZT进行单种药物进行抗逆转录病毒治
8、疗（ART），治疗初期有疗，几乎100%的患者在治疗12周后出现病毒的反跳，目前只用于母婴阻断和PEP2，Bi-therapy 二种核苷类药物联合治疗。1995年提出了2种核苷类药物联合治疗的效果优于单核苷类药物的疗效，目前只用于母婴阻断和PEP3，Triple-threpy 1996年 HAART。组合方案分为2种：NRTIs + PIs AZT=3TC+IND 最早HAART治疗组合。目前已不用单一的PI治疗，建议用2种PI，其中的一种作为激动剂。最常见的Krletra（Lopinavir +Ritonavir）。在服用的过程中不再受食物的限制. NRTIs + 1NNRTI。 d4T +
9、3TC+EFV . 4，单剂量组合fixed-dose combinations Atripla TDF,FTC,EFV,鸡尾酒疗法-何大一 美籍华人，首先提出多种药物组合治疗HIV，并荣登时代周刊封面，奠定了HAART的基础,基本组成 骨干+第三种 2 NRTIs + 1 NNRTIs （或1NRTIs） 1 PIs 1 RTL（整合酶抑制剂） 骨干药物：AZT、3TC、TDF、（FTC-无药、ABC-成人不免费、ddI-副作用大已不用、d4T-逐渐被替代） 第三种药物：NNRTIs： NVP、EFV PIs： LPV/r RTL：RAL（艾生特，RAL比EFV病毒学、免疫学应答快，可用于一
10、线ART，但自费） 方案仅针对HIV-1，而对HIV-2，NNRTIs是天然耐药的,儿童抗病毒治疗方案选择： 骨干药物 + 其他一种药物 AZT+3TC或ABC+3TC EFV、NVP、KLC 未曾暴露于NNRTIS，可选择EFV、NVP、KLC 既往暴露于NNRTIS，选择KLC 体重小于10kg或小于3岁，不使用EFV，选择NVP、KLC 已经使用呢d4T的患者逐渐用AZT或ABC替换,一线方案 TDF或AZT/3TC/EFV或NVP 1.若TDF、AZT都不能用时，可选ABC，但方案就是部分自费方案；若合并HBV，首选TDF；若既往HBV用过3TC，继续使用3TC；在孕妇的ART中优先选
11、择含AZT的三联方案； 2.若肾功异常，可暂不用TDF；若N0.75*109/L或Hb5mmol/L,停药），严重过敏（ABC、NNRTIs）（1-2级皮疹可暂不停药，若3-4级皮疹，伴有水泡、水肿 、破溃须停药），肾衰竭（TDF、IDV），肾结石（IDV），肝毒性（大于5倍NVP、TPV），黄疸（NVP、ATV、IDV、TPV），严重反复甲床炎（IDV、3TC），精神病（EFV）,治疗失败病毒学失败： 1.病毒学失败：未能达到VL400copies/ml 3.病毒反弹：曾被完全抑制，但目前监测到VL400copies/ml 4.持续的低水平病毒血症： 可以检测到，但VL1000copies/
12、ml,进行依从性教育，同时查耐药（查耐药需VL1000,并正在服药或停药5000copies/ml,确认依从性良好的情况下更换二线 3.不能及时查VL的，根据免疫学治疗失败更换二线方案 注：治疗失败处理原则：若是依从性问题，尚未耐药，依存性提高后治疗可改善，若因依存性发生耐药，则提高依存性后需二线方案，若是药物不良反应，尚未出现耐药，对症止吐止泻及更换部分药物可改善治疗失败，若发生耐药，需更换二线药物，若是药代动力学问题，调整服用时间方法、更换药物可改善，若是耐药检测明确耐药，则二线方案，在一线方案失败更换之前排除IRIS可能,药物耐药 AZT 突变位点 41670,10159（41、67、7
13、0、210、215、219） 3TC突变位点 M184V TDF突变位点 K64R 1.AZT诱导41、210、215位点突变后，对AZT高度耐药，同时对NRTIs耐药，包括TDF，若先用TDF，发生K65R位点突变耐药后对AZT有增敏作用（国内先用AZT-便宜） 2.有AZT、d4T引起的T69、Q151M位点突变，对所有NRTIs耐药 3.NNRTIs一旦耐药，应及时停药，避免耐药累积（突变位点越来越多） 4.若VL检测下限，但CD4持续=350,先抗HCV，抗HCV过程中CD4下降至200以下时启动ART 若CD42倍），宜先抗HCV，在ART，降低IPIS风险 抗HCV期间，HAART
14、方案首选：TDF/3TC/EFV或LPV/r,附：对吸毒人员的HAART治疗与美沙酮替代治疗的相互作用NRTIs：与美沙酮影响不大（但美沙酮增效AZT43%，需检测骨髓抑制反应；对d4T、ddi起减效作用）NNRTIs：降低美沙酮血药浓度，如HAART1-2w出现戒断症状时，增加美沙酮5-10mg/d,直到症状消失PIs：如KLC降低美沙酮AUC26-53%整合酶抑制剂：RAL对美沙酮无影响另外 SMZ增加美沙酮AUC22%；氟康唑增加美沙酮AUC35%；酮康唑降低美沙酮代谢69%；利福布丁对美沙酮无影响或轻度增加；R对美沙酮减效；阿米替林、西咪替丁、苯妥英、地西泮增加AUC,六、何时终止治疗
15、,就目前治疗及医疗技术，HAART为终身治疗，抗病毒史上唯一一位”治愈”的”柏林病人”但临床有中断治疗的，原因有以下几种： 病人要求 为提高依从性，改善精神状况 减少长期毒性 免疫学原因 作为一种抢救性治疗的方案（病毒的转化）,CD4水平的平台期发生在HAART后病毒被完全抑制的4-6年后，治疗一旦中断，几乎所有人在4-6w内就出现病毒“反弹”，CD4也在短时间内下降到治疗前水平，HAART建立的成果在最初的几个月内就会被破坏，并随之而来的临床问题、耐药、机会性感染、艾滋病等停药风险，若合并HBV，停TDF、3TC后可能导致肝炎爆发，危及生命目前没有确切的研究表明：间歇性疗法有效，如7天治7天
16、间歇、吃5天停2天等若必须停药，在包含NNRTIs方案中，提前1w停NNRTIs，再停其他，若无NNRTIs，则同时停所有药物在治疗中断后选择一个好的时机重新开始HAART,为什么HIV不能治愈？,HIV疫苗的难点 俗话：有些药方说HIV变异率太高，等疫苗出来上市，几年后新的变异株对疫苗不起作用了。 实际：根本原因-不能完成抗原、抗体中和反应 HIV病毒的结构，因为gp120高突变率，且表面高度糖基化，阻隔了抗原与抗体的接触，故HIV感染病人血液中抗原与抗体都同时大量存在，但不发生中和反应,病毒库,90%的所有HIV感染者都知,晓其HIV状态,90%的所有HIV诊断患者都,接受持久高质量ART
17、治疗,90%的所有接受ART患者将,会获得持久病毒抑制,帮助终止AIDS流行的宏伟治疗目标 国家十三五的目标到2020年 UNAIDS 909090:,73%的所有HIV感染者都将获得病毒学抑制,相较于目前2014年估计值，=增至3倍 建模提示，到2020年时实现这些目标将使全世界能够到2030年时终止AIDS流行； 产生深远的健康和经济益处UNAIDS. 909090: An ambitious treatment target to help end the AIDS epidemic. October 2014; pp 1. Available at:http:/www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/90-90-90_en_0.pdf last accessed May 2015.,
