1、雷奈酸锶的合成工艺优化摘 要:目的 研究雷奈酸锶合成工艺中技术参数的优化。方法 雷奈酸锶的合成有三个关键步骤,分别为氨基取代,中间体精制和水解成盐。由于最终产品无法进行重结晶精制,因此对氨基取代得到的中间体进行精制,从而控制最终产品的质量。结论 通过对雷奈酸锶合成工艺进行优化,所合成的雷奈酸锶的质量大大提高,适合工业化生产。 关键词:雷奈酸锶 合成工艺 优化 雷奈酸锶(stontium ranelate)化学名称为 5-(N,N-二羧甲基)氨基-4-氰基-3-羧甲基-2-噻吩甲酸二锶盐,商品名为普特罗锶(Protelos) ,是由法国施维雅公司研制,于 2004 年 11 月 15 日首次在爱
2、尔兰上市,同年 12 月 1 日在英国上市1。雷奈酸锶具有促进骨形成和抑制骨吸收的作用2-4。国内文献5-6报道的雷奈酸锶的制备方法大多以柠檬酸为起始原料,经过脱羧、酯化、环合、烷基化、水解和成盐反应制得雷奈酸锶,其有关物质较高,文献对于影响雷奈酸锶成品质量的因素报道不多,本实验对其合成工艺进行优化,提高了终产品的质量。 一、试验部分 1.关键步骤 雷奈酸锶的合成有三个关键步骤,分别为氨基取代,中间体精制和水解成盐。由于最终产品无法进行重结晶精制,因此对氨基取代得到的中间体进行精制,从而控制最终产品的质量。 关键步骤确定依据:在氨基取代步骤中回流的时间直接影响中间体的纯度和收率,根据小试和中试
3、的工艺研究,回流 5 小时反应基本完全,因此确定回流时间为 5 小时;由于最终产品不溶于有机溶剂,无法进行有效的纯化,因此中间体的纯度和颜色将直接影响最终产品的质量,在小试研究中,采用乙醇精制 2 次的方法控制中间体的纯度和颜色,控制产品为白色结晶,纯度96%,在中试工艺放大验证中,采用乙醇精制 3 遍控制产品为白色结晶,纯度96%;中间体的 HPLC 图谱中有一个较大杂质(2%左右) ,但经过最终产品的 HPLC 分析,在最终产品中并无此杂质,因此该杂质并不影响最终产品的质量;在水解成盐步骤中,通过小试和中试放大验证对温度和时间进行了确定;温度和时间的控制直接影响最终产品的纯度,温度高于 6
4、0后,雷奈酸锶杂质变大,而反应时间保证水解和成盐的完全,水解时间不够,中间体水解不够,影响终产品纯度,成盐时间不够,收率低。 2.合成中间体(氨基取代)的质量控制 将中间体约 27g、溴代乙酸甲酯 27.6g、硫酸氢四丁基铵 0.92g、无水碳酸钾 25.2g、丙酮 129g 加入 200ml 反应瓶内搅拌,升温,回流反应 5 小时,冷至室温,将反应液压滤滤除无机盐。滤液转入 200ml 蒸馏瓶中,减压浓缩至干,加入计量的甲醇(104g)回流溶解,待瓶内温降至 30,降温,搅拌降温至 010,析晶 4 小时,过滤,加 20g 乙醇洗涤滤饼,60烘干得黄色结晶约 17g。将结晶转入 100ml
5、反应瓶中加入约 68g 乙醇,搅拌,升温至固体溶解,稍冷,加入 1g 活性炭回流脱色 20分钟,趁热将精制液压滤至 100L 反应瓶中,开冷冻水降温,搅拌降温至010,析晶 4 小时,过滤,滤饼再用乙醇精制一次,得白色结晶约13g,收率 3545%。中间体质量按下述色谱条件检测(菲罗门 luna C18 柱,25mm*4.6mm,5m) ;流动相为乙腈水(25:75) ;流速1.0ml/min;检测波长 238nm) ,符合内控标准后,用于下步反应。 3. 5-二(羧甲基)氨基-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐四水合物(成盐)的质量控制 将氢氧化钠水溶液(5.3g 氢氧化钠溶于 160
6、g 水中)加入 500ml 反应瓶中搅拌,升温至 38,加入中间体约 13g 保温 40(3842)反应 4 小时,少量固体不溶,将反应液倒入 500ml 反应瓶中,搅拌,保温60反应 3 小时。降温至 25,向结晶罐反应瓶中加入氯化锶水溶液(33.6g 六水氯化锶溶于 67g 水中) ,4050搅拌 4 小时,析出类白色固体,过滤,用纯化水洗滤饼至中性,60烘干(12 小时) ,微黄色粉末约 15g,收率 7585%。 二、讨论 通过试验论证,最终确定氨基取代的回流时间为 5 小时;中间体用乙醇精制三次不影响产品的纯度和颜色;水解加入氯化锶之前的温度控制在 25左右,加入氯化锶之后成盐温度控
7、制在 40-50;过滤前反应 3 小时,过滤后反应 4 小时。 参考文献 1徐彦,苏曼,曲春生.雷奈酸锶的合成J.齐鲁药事,2012,31(6):323. 2赖阿娜,杨锐,张振.雷尼酸锶对尾悬吊大鼠骨组织形态计量学的影响J.解放军医学,2011,36(6):666-668. 3 Neuprez A,Hiligsmann M,Scholtissen S,et al. Strontium ranelate :the first agent of a new therapeutic class in osteoporosisJ.Adv Ther ,2008,25( 12):1234-1256. 4 赵学卫.新型抗骨质疏松药雷尼酸锶的研究进展J.中国药业,2011,20(16):95-96. 5 丁翔宇,蒋华,贾湘曼,等.抗骨质疏松药雷尼酸锶的合成J.中国药学杂志,2008,43(11):874-876. 6 孙宁宁,王德才,江建.雷尼酸锶的合成J.化工时刊,2007,21(7):55-56. 作者简介:赵永娟,女,山东菏泽,助理工程师。