1、Tianjin Medical University Cancer Institute & HospitalHuanhuXi Road, TiYuanBei, He Xi District, Tianjin 300060, PRCTel: +86-22-23340123 Fax: + 86-22-23341405 Web site: www.tmucih.org,局部晚期非小细胞肺癌精准放疗的进展与挑战,天津医科大学肿瘤医院赵路军,2016 天津,2018/7/13,局部晚期非小细胞精准放疗的进展与挑战,同步放化疗是局部晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案老年局部晚期非小细胞肺癌的放化疗放疗技术进步
2、与局部晚期非小细胞肺癌疗效局部晚期非小细胞肺癌放化疗的放疗剂量研究进展精准医学背景下非小细胞肺癌剂量提升研究进展,NCCN局部晚期NSCLC治疗指南,Eberhardt WEE, et al. Ann Oncol 2015,欧洲局部晚期非小细胞肺治疗指南,2018/7/13,局部晚期非小细胞肺癌的放化综合治疗Meta 分析（法）,法国meta分析，6个随机对照研究共1205例病人比较同步放化疗和序贯放化疗同步放化疗提高了总生存率 ，3年生存率提高绝对值5.7% (from 18.1% to 23.8%)，5年提高绝对值4.5% 同步放化疗降低了局部区域进展(HR, 0.77; 95% CI,
3、0.62 to 0.95; P = .01)，但没有降低远处转移率(HR, 1.04; 95% CI, 0.86 to 1.25; P = .69)同步放化疗增加了3-4级急性食管炎的发生（从4%增加到18%），相对风险：4.9 (95% CI, 3.1 to 7.8; P 70 years, 40% of pts can receive concurrent RT-CT,老年局部晚期非小细胞肺癌的同步放化疗,Overall survival,Progression-free survival,Median OS: 17.0 and 20.7 monthsUnadjusted HR=1.23,
4、 95% CI=1.13-1.35 Multivariable HR=1.20, 95% CI=1.10=1.32,Median PFS: 8.7 and 9.1 months Unadjusted HR=1.02, 95% CI=0.94-1.11Multivariable HR=1.01, 95% CI=0.92-1.10,老年局部晚期NSCLC的同步放化疗WCLC 2016,Abstract 4219: A Pooled Analysis Comparing the Outcomes of Elderly to Younger Patients on NCTN Trials of Con
5、current CCRT for Stage 3 NSCLC Presenter: Tom Stinchcombe,Abstract 4219: A Pooled Analysis Comparing the Outcomes of Elderly to Younger Patients on NCTN Trials of Concurrent CCRT for Stage 3 NSCLC Presenter: Tom Stinchcombe,Grade 3 adverse events in elderly and younger patients,a Chi-square test for
6、 adverse events comparison, and Fishers exact test for treatment related deathsb Data were available on 2,091 patients for this analysis,老年局部晚期NSCLC的同步放化疗WCLC 2016,Abstract 4219: A Pooled Analysis Comparing the Outcomes of Elderly to Younger Patients on NCTN Trials of Concurrent CCRT for Stage 3 NSC
7、LC Presenter: Tom Stinchcombe,老年局部晚期NSCLC的同步放化疗WCLC 2016,End of treatment reasons,Abstract 4219: A Pooled Analysis Comparing the Outcomes of Elderly to Younger Patients on NCTN Trials of Concurrent CCRT for Stage 3 NSCLC Presenter: Tom Stinchcombe,a Data missing for 64 patients b Chi square test for
8、 p-value except for no response to treatment, developed other disease and treatment never started which used Fishers exact test,Tianjin Medical University Cancer Institute & HospitalHuanhuXi Road, TiYuanBei, He Xi District, Tianjin 300060, PRCTel: +86-22-23340123 Fax: + 86-22-23341405 Web site: www.
9、tmucih.org,老年局部晚期非小细胞肺癌较少应用同步放化疗老年局部晚期NSCLC同步放化疗疗效较年轻人差老年病人同步放化疗毒副作用增大老年病人同步放化疗治疗相关性死亡增加老年病人同步放化疗的应用需慎重,重度放射治疗相关肺炎: 12个月 8% vs 32%,精确放疗技术降低了局部晚期NSCLC病人治疗毒副作用,From Dr. Cox, SANTRO 2008,精确放疗技术提高了局部晚期NSCLC病人生存率,局部晚期非小细胞肺癌三维适形放疗与调强及4D技术的总生存率,From Dr. Cox, SANTRO 2008,Median OS： 19.4 vs. 23.3 mtsp = .043
10、,7/13/2018,Median LRPFS 21.0 vs. 40.5 mts p = .017,Median DMFS 17.9 vs. 29.4 mtsp = .089).,Median PFS: 12.8 vs. 12.0 mtsp=.397).,精确放疗技术提高了局部晚期NSCLC疗效医科院肿瘤医院结果,Jingbo Wang, et al. TheOncologist 2016,放疗技术进步降低了肺癌术后放疗死于心脏病的人数,1973-2003年美国SEER数据库：,Lally BE, Cancer 2007,6148例NSCLC手术治疗病人，3589例病人(58%)接受了POR
11、T，2559例(42%)没有接受PORT,7/13/2018,心脏病特异性生存率,Tianjin Medical University Cancer Institute & HospitalHuanhuXi Road, TiYuanBei, He Xi District, Tianjin 300060, PRCTel: +86-22-23340123 Fax: + 86-22-23341405 Web site: www.tmucih.org,放疗技术的进步提高了LA-NSCLC的肿瘤控制率放疗技术的进步降低了治疗相关毒副作用放疗技术的进步延长了局部晚期病人的生存期,同步放化疗的最佳放疗剂量,
12、7/13/2018,74Gy vs. 60GyRTOG 0617,Bradley ASCO 2013,7/13/2018,中位生存期60Gy 28.7月 vs 74Gy 20.3月P = 0.004,RTOG 0617再分析放疗剂量对治疗后功能状况影响,Bradley JD, et al. Lancet Oncol 2015Movsas B, et al. JAMA Oncol 2016,提高III期NSCLC放射治疗的剂量美国国家癌症数据库,2004 - 2012，III期NSCLC，根治行放化疗，放疗剂量 59.4 - 85 Gy 没有接受化疗或仅仅接受姑息放疗的病人被排除52352 病人
13、符合条件,Brower JV, et al. ASTRO 2016,Overall Survival For All Patients According to as Treated,Presented By Zhongxing Liao at 2016 ASCO Annual Meeting,调强放疗对比质子治疗随机对照研究OS结果（ASCO 2016）,山东省肿瘤医院李宝生等，WCLC2016不可切除的a-b NSCLCIMRT联合同步化疗PET-CT定位，SPECT肺灌注显像根据肺组织V20逐步提升剂量 (27%, 30%, 33%,35%, 37%; 8 pts/cohort ),根据
14、肺耐受量个体化提高同步放化疗的放疗剂量WCLC2016,Baosheng Li, et al. WCLC 2016,Optimization w/o lung perfusion guiding,Optimization with lung perfusion guiding,根据肺耐受量个体化提高同步放化疗的放疗剂量WCLC2016,Baosheng Li, et al. WCLC 2016,差异更明显,根据肺耐受量个体化提高同步放化疗的放疗剂量WCLC2016,Baosheng Li, et al. WCLC 2016, G3 toxic events (SD: 66Gy vs. HD:
15、66Gy) 21.1% vs.33.3%, P=0.488 G3 pulmonary toxicity (SD vs. HD) 10.5% vs. 14.3%, P=1.00,根据肺耐受量个体化提高同步放化疗的放疗剂量WCLC2016,Baosheng Li, et al. WCLC 2016,OS for stage IIIa/IIIb OS for SD/HD,31m vs. 21 m P=0.029,16m vs. 27m P=0.053,根据肺耐受量个体化提高同步放化疗的放疗剂量WCLC2016,Baosheng Li, et al. WCLC 2016,miRNA与局部晚期NSCLC
16、的高剂量放疗,ASTRO 2016，密西根大学数据：2004-2013, 85例前瞻性剂量爬坡实验病人， 排除SBRT，检测84个miRNA病人中位年龄66岁，III期病人占83%，中位等效剂量（gEUD）68.2 Gy采用Cox Elastic Net模型筛选出18个与剂量效应有交互影响的miRNA具有能够从提高剂量获益 的miRNA类型的病人42例，高剂量组（ 68Gy)和低剂量组( 68Gy)的中位生存期分别为35月和13月（P = 0.03）具有不能获益miRNA类型的病人43例，高剂量和低剂量组相比没有发现有生存获益 （HR = 1.01, P = .92),7/13/2018,Jo
17、lly S, et al. ASTRO 2016,不是所有病人都需要高剂量照射：血液TGF-1与局部晚期NSCLC放化疗预后,Median OS: 30.7 months vs. 13.3 monthsP = 0.003,Median PFS: 16.8 months vs. 7.2 monthsP = 0.003,Lujun Zhao, et al. JTO 2010,7/13/2018,不是所有病人都需要高剂量照射：血浆TGF-1与放射性肺损伤,Lujun Zhao, et al. Red J 2009,7/13/2018,基因多态性与放射性肺损伤,MDACC数据：TGFbeta1 rs1
18、982073:T869C位点的CT/CC基因型与放射性肺炎发生的风险降低有关，2 级的风险为 0.489，P = .013； 3级的风险为0.390，P = 0.007 （Yuan X, J Clin Oncol 2009）中国医科院肿瘤医院的数据则没有发现这种相关性（Wang L，J Clin Oncol 2010)上海胸科医院数据：中国人中TGF1 rs11466345位点的AG/GG基因型与放射性肺损伤的风险相关，而rs1982073多态性与肺损伤无关（Niu X, J Thorac Oncol 2012）医科院肿瘤医院：P53和ATM基因多态性与肺癌放疗病人放射性肺炎的发生相关（Yan
19、g M, et al. Int J Radait Oncol Bio Phys 2011）MDACC数据：ATM基因多态性与肺癌放疗病人严重放射性肺炎的发生相关（Xiong H, Int J Radiat Oncol Bio Phys 2013),P53和ATM基因多态性与放射性肺炎,Yang M, et al. Int J Radait Oncol Bio Phys 2011,中国医科院肿瘤医院数据：,ATM基因多态性与放射性肺损伤,Xiong H, Int J Radiat Oncol Bio Phys 2013,MDACC数据：362例NSCLC放化疗病人3级以上RILT发生率(a) A
20、TM rs189037 AG vs. AA and GG vs. AA(b) ATM rs228590 CT+TT vs. CC(c) ATM rs1801516 AG+AA vs. GG(d) ATM rs189037 G and ATM rs228590 T combined alleles,7/13/2018,ASTRO 2016, Harvard医学院回顾性分析数据：1998-2014年， 接受放射治疗为主综合治疗的699局部晚期NSCLC250例行基因检测：EGFR+：19%, ALK+：9%, KRAS+：32%, 野生型40%,EGFR, KRAS和ALK基因型与局部晚期 NSC
21、LC放射治疗疗效,多因素分析ALK+是OS提高的独立预后因素 (P = 0.03), EGFR+ 病人局部复发较低 (P = 0.03)复发后生存分析显示 EGFR+/ALK+ 病人接受适当靶向治疗后生存期较长 (HR = 0.57; P = 0.02),Mak RH, et al. ASTRO 2016,不是所有的靶区都需要高剂量照射:非小细胞肺癌同步加量放疗的研究,6000cGy,6600cGy,Kai Ji, Lujun Zhao, Weishuai Liu, et al. BJR 2014,7/13/2018,40例III期病人中位生存时间24个月2年生存率为47.9%，2年无局部进展
22、生存率为66.7%。3级以上治疗相关性肺炎5例（9.6%）,Kai Ji, Lujun Zhao, Weishuai Liu, et al. BJR 2014,7/13/2018,不是所有的靶区都需要高剂量照射:非小细胞肺癌同步加量放疗的研究,PET-CT指导下的自适应加量放疗,密西根大学，II期单臂临床研究，不可手术治疗的I-III期NSCLC调强适形放疗30次，放疗剂量根据2级以上肺损伤风险以及疗中PET-CT高代谢区个体化加量，最高总剂量86GyII/II期病人同步应用卡铂紫杉醇化疗共42例病人入组，中位年龄63岁，男性67%，III期92%，中位物理剂量83Gy（范围63Gy-86Gy
23、）存活病人中位随访47个月，总的2年局部区域肿瘤控制率为62%，2年局部区域无进展生存率为38% 中位生存期25个月，2年生存率52%,Kong FM, et al. ASTRO 2016,RTOG1106研究：功能影像指导下的同步加量照射,Feng-ming Kong， RTOG Protocol,7/13/2018,基于 PET/CT 引导和调强技术的非小细胞肺癌个体化放疗研究于金明,近40 年放化疗联合治疗NSCLC 的5 年生存率仅提高2.2%放疗失败的主要原因是基于群体化证据的放疗技术不适合存在个体差异的肺癌患者“量体裁衣式”的个体化放疗才是提高疗效的有效途径现代影像技术具有立体、功
24、能、无创、动态的特点，反映肺癌个体化特征，是引导个体化放疗的关键技术手段,于金明等，基于 PET/CT 引导和调强技术的非小细胞肺癌个体化放疗研究（CRTOG1601),7/13/2018,Tianjin Medical University Cancer Institute & HospitalHuanhuXi Road, TiYuanBei, He Xi District, Tianjin 300060, PRCTel: +86-22-23340123 Fax: + 86-22-23341405 Web site: www.tmucih.org,单纯提高放射治疗剂量不一定能够提高放疗疗效新型放疗技术如质子放疗的应用还需要进一步研究证实分子生物学技术的进步有望进一步提高放射治疗疗效分子影像学技术的进步能够进一步提升放疗疗效,2018/7/13,谢谢！,
