银屑病治疗的新进展金泓2.ppt

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资源描述

1、银屑病治疗的新进展,银屑的治疗方法多种多样,一些传统的治疗方法由于不良反应较大,应用受到一定的限制。,随着对银屑病发病机制认识地不断深入,出现了一些以参与免疫反应的主要分子为靶点治疗银屑病的新方法,与已有的治疗模式相结合,为控制银屑病的发作带来了新的希望。,一、银屑病严重程度的评价,1.在给银屑病患者制定合理的治疗方案前,临床医师需要对银屑的严重程度进行评价。银屑病面积与严惩程度指数(PASI评分)是目前应用最广泛和最具权威性的标准。自我评价银屑病面积与严重程度指数(SAPASI)也是一种客观有效的评价方法。,但目前临床医师仍以PASI评分作为银屑病严重性评价的金标准。另外,医师整体评价方案应

2、用也较广泛。最近又有网格系统和美国国立银屑病基金会银屑病评分系统(NPF-PS)用来评价银屑病的严重程度,这些都是从临床的解决考虑严重性。现在,人们从患者生活质量的角度评价银屑病的严重性,其评价标准如下:,一、银屑病严重程度的评价,轻度为疾病不改变患者的生活质量:患者能将疾病的影响最小化,不需要治疗;治疗措施没有已知的严重不良反应;5%体表面积。中度为疾病改变患者的生活质量;患者期望治疗能够提高生活质量;治疗不良反应最小;2%20%体表面积受累。,重度为疾病改变患者的生活质量;疾病对有最小不良反应的治疗效果不满意;患者愿意接受影响生命状态的不良反应而缓解或治愈疾病;10%体表面积受累;其他因素

3、:患者对疾病的态度,疾病的部位(如面部、手足、指甲、生殖器),症状(疼痛、紧缩感、出血、剧烈瘙痒),关节病/关节炎。,一、银屑病严重程度的评价,2.疾病严惩程度评价需个体化。如果银屑病导致患者窘迫、焦虑、严惩瘙痒或疼痛,影响交往以及日常生活、工作学习、运动或关节受累,则认为是重度银屑病。,从皮肤科医师的角度看,如果银屑病面积广泛、红皮病、广泛脓疱病,或特殊表现如头皮、皱褶和肢端受累而患者又非常关注,则认为是重度银屑病。即BSA10%(10个手掌的面积),或PASI10,或皮肤病生活质量指数(DLQI)10即为重度银屑病。,二、治疗原则,银屑病治疗的目的是在开始时迅速控制病情,减少皮肤损的数量,

4、维持长期缓解,同时不良反应最小,提或序贯治疗。已被认可的治疗银屑病的方法多数来自临床经验或偶然发现。近几年来对银屑病免疫发病机制的探索提出了一些新的治疗策略。,针对炎症和表皮改变,联合治疗能提高效果,增加安全性。因此,联合外用维生素D3类似物和光疗、或者系统应用维A酸联合UVA光疗(RePUVA)是已经建立的治疗模式。儿童、孕妇和HIV患者、严重甲受累和脓疱性银屑病治疗比较困难,二、治疗原则,银屑病治疗的目的是在开始时迅速控制病情,减少皮肤损的数量,维持长期缓解,同时不良反应最小,提高患者的生活质量。完全清除皮损是不现实的,治疗过程中与患者沟通并评估他们的目的是治疗的重要环节。中、重度银屑病患

5、者单一疗法效果不明显,应给予联合、交替或序贯治疗。,已被认可的治疗银屑病的方法多数来自临床经验或偶然发现。近几年来对银屑病免疫发病机制的探索提出了一些新的治疗策略。针对炎症和表皮改变,联合治疗能提高效果,增加安全性。因此,联合外用维生素D3类似物和光疗、或者系统应用维A酸联合UVA,二、治疗原则,光疗(RePUVA)是已经建立的治疗模式。儿童、孕妇和HIV患者、严重甲受累和脓疱性银屑病治疗比较困难 。,二、治疗原则,针对银屑病的主要发病机制有5个新的治疗原则6:抑制T细胞活化:通过抑制形成免疫突触的分子;消耗致病性T细胞:针对活化T细胞特异性表达的分子,如高亲和性白介素2受体或CD4;抑制白细

6、胞募集至炎症皮损:抑制主要的黏附分子如选择素或某些整合素,如依法利珠单抗(efalizumab),阻碍淋巴细胞功能相关抗原(LFA-1);,抑制主要的炎症性细胞因子的作用:肿瘤坏死因子(TNF-)是最重要的细胞因子,几种生物制剂抑制其功能,包括单克隆抗体(英利昔单抗、嵌合型鼠人单抗;阿达木单抗,人单抗; CDP870,人源聚乙二醇化Fab单抗),二、治疗原则,和融合蛋白(依那西普,可溶性TNFR2+Felg融合蛋白;奥那西普,可溶性人TNF R1;派格森那西普,聚集乙二醇化可溶性人TNF R1)。除英利昔单抗静脉注射外,其余均为皮下注射7;诱导免疫偏离:将Th1型细胞因子转变为 Th2型,减轻

7、银屑病的症状。白介素10和白介素4已经得到应用。,三、轻度银屑病的治疗,一般来讲,轻度和局限性银屑病以外用药治疗为主,但如果患者对外用药物治疗效果不满意,可以进行光疗或系统治疗,但是必须考虑可能的不良反应。表1列出了主要的外用药物。,三、轻度银屑病的治疗,(一)糖皮质激素:根据各糖皮质激素制剂致健康志愿者皮肤血管收缩的能力,将不同生产厂家生产的不同剂分为7级(表2)。外用糖皮质激素遵循一些基本的原则:,1级连续应用时间不超过2周;维持治疗期间,强效糖皮质激素逐渐替代为弱效或其他外用制剂;应用最低效的药物达到最好的效果;弱效糖皮质激素应用于面部或间擦部位和婴幼儿或儿童;超高效和高效外用糖皮质激素

8、用于短期治疗成人肥厚的慢性斑块;,超过20%体表面积受累时,糖皮质激素不能作为一线用药,即使其能控制发作。最近的两个新剂型,中效的戊酸倍他米松泡沫剂和超高效的丙酸氯倍他索泡沫剂,用来治疗头皮和其他部位的银屑病。,表1 银屑病患者的外用治疗,表2 糖皮质激素的效能分级,表3 治疗银屑病的传统药物,三、轻度银屑病的治疗,(二)维生素D类似物:卡泊三醇为维生素D3类似物,与维生素D3受体选择性结合,拮抗转录调节因子的效应而抑制基因转录,从而抑制角质形成细胞角化过度和异常分化。由于卡泊三醇起效缓慢(68周),常与其他制剂如糖皮质激素在最初的几周内联合应用。,三、轻度银屑病的治疗,(三)维A酸类:他扎罗

9、汀结合维A酸受体(RAR),调节参与银屑病发生的基因转录,其效能相当于3级糖皮质激素。他扎罗汀与糖皮质激素和光疗联合应用效果更明显,耐受性更好。,三、轻度银屑病的治疗,(四)外用钙调神经磷酸酶抑制剂(topical calcineurininhibitors):他克莫司和吡美莫司。二者抑制钙调神经磷酸酶(细胞内酶,参与T细胞基因转录调节)。钙调神经磷酸酶抑制剂阻碍基因转录,抑制一些重要的细胞因子释放,如白介素2,白介素4,白介素10,干扰素(IFN)-y,TNF-以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。,外用焦油、地蒽酚和角质剥脱剂:由于外用焦油污染衣物和其他物品,具有刺激性气味,

10、疗效不如其他制剂,故已较少应用。地蒽酚也较少应用,有刺激性,且疗效不佳。水杨酸由于其角质剥脱作用,作为银屑病的辅助治疗。当与外用糖皮质激素联合应用时,水杨酸能促进其皮肤穿透作用。,四、中重度银屑病的治疗,中重银屑病的治疗主要包括光疗和系统治疗,单一治疗往往不能成功。个体化治疗时,除考虑患者疾病的严重程度不同外,还应考虑患者的健康状态和生活方式的不同。,四、中重度银屑病的治疗,(一)光疗:对皮损分布广泛而外用药抵抗的患者可考试光疗。最简单的方式是天然疗法,正式的光疗包括宽谱UVB、窄谱UVB(311nm)、PUVA,窄谱UVB疗效较好。,持续或周期性UVB治疗能处长缓解期。Goeckerman疗

11、法(UVB+焦油)或Ingram疗法(UVB+地蒽酚)可缓解6个月到1年,PUVA治疗可使40%患者缓解1年以上,四、中重度银屑病的治疗,(二)系统治疗:传统的系统治疗药物见表31、环孢素:环包素口服治疗银屑病效果显著,阻止T细胞激活和白介素1及其他细胞因子的转录。对所有类型的银屑病均有效。,与钙调神经磷酸酶抑制剂不同的是,后者与细胞内他克莫司结合蛋白质1A(macrophilin-12)结合,而环孢素与细胞内受体亲环蛋白(cyclophilin)结合。,四、中重度银屑病的治疗,2、抗代谢药: 甲氨蝶吟:第一个用来系统治疗中重度银屑病的药物,直到现在仍然是最常用的药物。甲氨蝶吟通过与叶酸竞争结

12、合二氢叶酸还原酶而阻碍快速增生的表皮细胞合成DNA,抑制T细胞和B细胞以及细胞因子的分泌,甲氨蝶吟与环孢素治疗中重度银屑病的效果相当,但费用较少。霉酚酸酯:嘌呤生物合成抑制剂,其活性成分是霉酚酸,抑制次黄核嘌呤苷酸脱氢酶,减少鸟苷酸量,阻碍DNA合成,抑制T、B淋巴细胞增殖。,硫唑嘌吟:通过其活性成分,抗代谢物6-巯基嘌吟发挥作用,但在银屑病中缺乏试验研究。羟基脲:通过阻断核糖核苷二磷酸还原酶而抑制DNA的合成。VX-148:非竞争性次黄嘌吟核苷酸脱氢酶抑制剂,较霉酚酸作用稍强,正处于临床试验阶段。,四、中重度银屑病的治疗,3、维A酸类:阿维A结合RAR受体改变导致银屑病的基因转录,可与PUV

13、A或UVB联合应用提高疗效。另外,贝沙罗汀和他扎罗汀胶囊也在进行临床试验,不久可望用于临床治疗。,四、中重度银屑病的治疗,4、过氧化物酶体增生物激活受体:属于核受体超家族,最近发现它能将多种信号转导至核内并影响基因的转录,进而调节细胞的分化、增生以及皮肤炎症。,过氧化物酶体增生物激活受体y增敏剂噻唑烷二酮类衍生物匹格列酮,最初用来治疗II型糖尿病,是有希望治疗银屑病的新方法。但是缺乏随机双盲对照研究,而且应注意其可能导致肥胖、水钠潴留等不良反应。,五、生物治疗,经美国FDA批准应用于临床的药物有阿法西普、依法利珠单抗和依那西普。,五、生物治疗,(一)细胞黏附分子拮抗剂:1、阿法西普(alefa

14、cept):相对分子质量为115000的融合蛋白,由人LFA-3第一个细胞外区与IgG1铰合链CH2和CH3序列融合形成。阿法西普结合T细胞上的CD2分子,抑制T细胞协同刺激分子,可逆性地减少外周血记忆效应( CD4+CD45RO+)T细胞,2、依法利珠单抗(efalizumab):针对T细胞LFA-1的非淋巴细胞缺失、人化的单克隆抗体,通过阻断LFA-1和细胞间黏附分子(IGAM)-1之间的相互作用,抑T细胞激活或迁移至皮肤,降低银屑病皮损内CD11C+树突细胞的数目。依法利珠单抗治疗能减少LFA-1、极迟抗原-4(VLA4)、T细胞受体、CD4、CD8、CD28和CD2,减少IFN-y m

15、RNA的表达。,五、生物治疗,3、阿贝塔西普(abatacept):由细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)和IgG Fe片段组成的可溶性受体,封闭抗原提呈细胞上两个配基的相互作用:CD80(B7-1)和CD86(B7-2),它们的受体CD28位于T细胞上。现在已经用于治疗类风湿性关节炎,每月静脉注射1次。,五、生物治疗,(二)TNF-抑制剂:1、单克隆抗体:英利昔单抗(infliximab):嵌合型IgG1抗TNF-单克隆抗体,与跨膜TNF-和可溶性TNF-特异性结合,具有高度亲和性和新合力。英利昔单抗通过补体介导的细胞毒作用,和抗体依赖的、细胞介导的细胞毒作用杀伤膜表面含TNF-的细胞

16、。另外,英利昔单抗能诱导活化T细胞和单核细胞凋亡。,英利昔单抗治疗的银屑病患者,表皮T细胞浸润迅速显著减少,表皮厚度变薄,角质成细胞黏附分子表达降低,并向正常方向分化。阿达木单抗(adalimumab):人抗TNF-单抗,阻断TNF-与细胞表面TNF受体P55和P75的相互作用,2、融合蛋白:依那西普(etanercept):重组人TNF受体与IgG Fc段形成的融合蛋白,通过竞争性抑制TNF与细胞表面受体的结合而拮抗内源性TNF的作用。,关节病性银屑病的患者常伴有丙型肝炎病毒感染,在治疗此类患者时,因甲氨蝶吟的肝毒性,应避免应用。但依那西普联合干扰素和利巴韦林却可成功治疗这类患者。奥那西普(

17、onercept):重组人P55TNF结合蛋白,目前正处于试验阶段。,五、生物治疗,(三)细胞因子拮抗剂:白介素12p 40拮抗剂和IFN-y抗剂正处于研究阶段,抗白介素12p40抗体能防止SCID鼠人样银屑病斑块的产生。,关节病性银屑病患者首选依那西普,对需迅速控制病情的患者,如不稳定的红皮病或脓疱性银屑病,可首选英利昔单抗。对潜在结核感染和脱髓鞘疾病的患者,首选依法利珠单抗。,六、联合、交替、序贯治疗,(一)联合治疗:以最小的剂量互相协同或累加达到最好的效果而不良反应最少。一旦银屑病皮损被有效清除,则应逐渐减少联合治疗药物,以某一种维持治疗。常用的联合治疗有:阿维A加UVB/PUVA/环孢

18、素/生物制剂;,环胞素和甲氨蝶吟(二者均小剂量)加光疗/生物制剂;霉酚酸酯和环孢素(逐渐减少环孢素);外用药物加阿维A/光疗;联合应用增加毒性及骨髓抑制的药物:甲氨蝶吟,羟基脲,6-巯基嘌吟;增加皮肤癌危险的药物:环孢PUVA,禁忌。,六、联合、交替、序贯治疗,(二)交替治疗:交替治疗的主要目的是将累积毒性最小化,在最初的治疗到达毒性水平以前,从一种治疗转换为另一治疗,或者由于最初的治疗效果逐渐降低而不良反应增加。在应用相对长时间(几个月或数年)后就进行交替治疗,降低药物的累积毒副反应。,最早应用的交替治疗是UVB加焦油,PUVA,甲氨蝶吟和阿维A酯,每12年更替1次。外用药,系统用药,光疗可以交替使用。生物制剂也可能在交替治疗中发挥作用。,六、联合、交替、序贯治疗,(三)序贯治疗:序贯治疗时,将特异的治疗方法排序,使最初的治疗达到最好的效果,并降低长期不良反应。序贯治疗包括三个阶段:清除阶段:利用快速作用的药物,但常有较大不良反应;,过渡阶段:一旦患者病情改善,采用维持治疗而逐渐减少最初的治疗药物;维持阶段:仅用维持治疗药物。某些患者清除阶段可联合应用快速作用药物和维持药物,联合应用提高疗效。,七、治疗模式甲氨蝶吟中度(BSA2%10%)到重度(BSA10%)轻度(BSA2%),图1 斑块状银屑病患者的治疗,图2 头皮银屑病患者的治疗,

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