1、抗凝与溶栓,董立潮,抗凝疗法,血液的凝血与抗凝之间的动态平衡是维系机体血液正常循环的重要关键。血液高凝和易栓变化，是许多心血管系统疾病共有的病理生理变化的基础，凝血酶在血栓形成中起到了核心作用。它通过凝血因子、血小板和血管内皮细胞等多方面作用，促进了血栓病变的发生和发展。研究和应用抗凝疗法来防治血栓性疾病和促进血管外科技术的发展，一直是基础医学和临床医学研究的一个重要课题。,抗凝剂的分类,凝血酶间接抑制剂凝血酶直接抑制剂维生素K依赖性抗凝剂新型抗凝剂,凝血酶间接抑制剂,肝素：1916年Mclezn发现心磷脂和肝磷脂有明显的抗凝作用，1918年Howell命名为肝素，1935年肝素用于临川。肝素
2、分子量10000-56000D，平均15000D，又称普通肝素。 作用机制：通过多个环节发挥抗凝作用，主要是通过强化抗凝血酶，与之形成1:1复合物，使之发生构想改变才发生抗凝效应。 应用剂量和方法：我国1ml含12500U=100mg 1）静脉注射：我国2012年防治指南提出UFH剂量有个体差异，一般起始剂量80-100U/Kg，以后以10-20U/（kg。h）静脉泵入，以4-6小时以APTT再做调整，INR保持在1.5-2.5,3-6天复查血小板数预防HIT出现。 2）皮下注射：吸收慢且均匀，血液处于有效低浓度的抗凝状态，持续时间长、使用方便、费用低、不良反应少。每日6000U，维持APTT
3、至治疗范围。,凝血酶间接抑制剂,3）术中应用：为防治血栓残留和新的血栓形成，外周血管重建和血管腔内手术肝素应用应适度，1mg/Kg静脉滴注，手术局部冲洗可用50mg肝素加入生理盐水500ml配制。 主要的不良反应：UFH的耐药问题：规范的大剂量应用肝素后ACT和APTT不能达到预期水平时就成为“肝素抵抗”或“肝素耐药” 反跳问题：是硫酸鱼精蛋白中和肝素造成的高凝血状态，后又出现的低凝血状态。 肝素诱导血小板减少症（HIT）：1型（良性或一过性） 2型（严重或持久性）,凝血酶间接抑制剂,低分子肝素（LMWH）：1976年Johnson发现有一种分子量4000-7000U的肝素降解产物具有良好的抗
4、凝效应，优点是有效、安全、起效快、可预测、治疗窗宽，成为目前临床应用的重要抗凝药物。 作用机制：平均分子量6500，其抗Xa作用强，抑制凝血酶作用弱，因此抗凝作用时间长和出血不良反应少。通过内皮细胞的介导作用，引起t-RA（组织型纤溶酶原激活剂）和PGI2（前列环素）样物质释放增多，有利于内源性纤溶系统作用。 应用为皮下注射 预防术后DVTE效果与UFH相同，甚而更为优越，没有或很少有明显的不良反应。 不良反应：用量过大出血，需应用鱼精蛋白中和来抑制其凝血活性，必要时多次静脉注射，血小板减少症发病率远低于UFH。,凝血酶直接抑制剂,阿加曲班（AB）：机制为直接抑制凝血酶产生抗凝作用。对心、脑缺
5、血性疾病安全和有效。基于此药分子质量小，对急性动静脉陈旧或部分部分的动静血栓性疾病，均有良好的抗栓作用。2000年美国FDA批准AB治疗HIT，可以明显降低新的血栓栓塞、截肢和死亡。 水蛭素：极强的直接抑制凝血酶的效应，几乎无毒性和无抗原性，在血浆中稳定，只与凝血酶特异结合，产生很强的抑制作用，90%经肾排出。,维生素K依赖性抗凝剂（VKA）,两大类：香豆素衍生物，有华法林，有名双香豆素、环香豆素 茚满二酮衍生物。 目前以华法林最为常用。,新型抗凝剂,以UFH为主的传统抗凝剂起效快，作用强，但半衰期短，和致死性可能的HIT风险。 应用方便，安全有效（不监测，很少出血），半衰期长和不受年龄性别影
6、响的优点。 临床应用：达比加群：与低分子肝素的预防和出血率基本相似。 磺达肝葵钠 依达肝素 利伐沙班 阿呱沙班 伊多塞班,有关问题,适应证：主要应用于急性外周动静脉血栓性疾病，用于腔内各诊断（如血管镜、血管内超声、造影等）技术实施及传统动脉重建手术（如转流术、血栓内膜剥脱术、超声消融术、导管取栓术）各种腔内介入手术实施，及围手术期血栓预防等。禁忌证：患者出血或有出血倾向性疾病；活动性肺结核；活动性消化道溃疡（包括重症溃疡性结肠炎）；恶心高血压；各种原因（如高血压、肾病和糖尿病）引起的视网膜血管出血等均为禁忌；近期内大型外伤和大型手术，脑出血、脑外伤和脑手术、急性感染性心内膜炎、严重心、肝、肾功
7、能障碍等亦为禁忌，高龄患者，如70-75岁以上慎用。,有关问题,检测要求：凝血酶原时间（PT）维持在正常的1-1.5倍 活化部分凝血酶原时间（APTT）在正常的1.5-2.5倍 激活部分凝血酶时间（ACT）达300-400秒不良反应：过敏的反应 肝素有一定的抗原性或因制剂不纯，也有1%-5%的过敏 反应，但罕有过敏性休克 出血 严格检测，出血率仍有5%-10%，一旦发生，应立即停用或减量应用，4小时候后抗凝作用可逐渐消失。严重者可用硫酸鱼精蛋白注射液1-1.5mg可中和1mg肝素，以最后一次肝素剂量计算，静脉滴注10分钟，不应超过50mg。,溶栓疗法,纤溶（溶栓）疗法是指用药物溶解动脉或静脉血
8、栓而言。1950年Meneghini就试图用静脉注射疫苗产生的异性蛋白溶血反应来溶解血栓，但直到1955年Tillet等应用链激酶（SK）和1957年Plaug等应用尿激酶（UK）治疗血栓性疾病以后，才是溶栓疗法的正真开始。特别是近40年，第二代溶栓制剂和第三代新的复合溶栓制剂的问世，为急性动静脉血栓疾病患者提供了很多的溶栓机会。,溶栓疗法,第一代溶栓制剂 链激酶制剂 链激酶（SK）重组SK（r-SK） 是一种异性蛋白，具有弱抗原性 过敏反应及出血风险高 尿激酶 直接激活Plg使之转变为Pl，进而水解纤维蛋白、以及凝血因子（5、8）和酪蛋白等物质。血栓中的纤维蛋白对UK有亲和力，是UK很快渗入
9、血栓，激活内部的Plg，从而导致血栓从内部溶解。还可以激活循环血液中的Plg使血栓从表面开始溶解 我国DVT治疗2012版的共识：首次UK4000U/Kg，30分钟静注，维持剂量60-120万U/d，必要时维持5-7天。,溶栓疗法,第二代：组织型纤维蛋白溶解酶原激活剂（t-PA） 单链尿激酶型纤维蛋白溶解酶原激活剂（scu-PA），现称单链尿激酶 或前尿激酶（Pro-UK） 乙酰化纤维蛋白溶解酶原链激酶激活剂复合物（APSAC）第三代 在一二代的基础上，应用基因和蛋白生物工程技术改良药物结构， 延长半衰期和提高治疗效果 瑞替普酶 替奈普酶 拉诺替普酶 替尼普酶 孟替普酶 帕米普酶其他纤溶制剂
10、米曲霉素 蚓激酶 纳豆激酶（口服制剂） 葡激酶,纤溶制剂应用的有关问题,禁忌证：有出血和出血倾向性疾病者，有活动性消化道溃疡和结核病者；严重 高血压（180/110mmHg）者；严重肝肾疾病和75-80岁以上高龄患者 慎重应用；有严重过敏史者，用SK、r-SK和SPSAC应慎重；近期有 链球菌感染和6个月内曾用SK者不宜再用SK制剂治疗，因为体内SK抗 体水平高，用后有引起严重变态的反应的可能 10-15天内有中等以上手术者，有出血性眼病、心内血栓、内源性凝 血机制障碍和妊娠者是相对的禁忌证,纤溶制剂应用的有关问题,实验室检测：凝血酶时间（TT）控制在正常的2倍 凝血酶原时间（PT）正常的1-1.5倍 纤维蛋白原（Fg）不应低于1-1.5g/L 活化部分凝血酶时间（APTT）可延长1倍左右 纤维蛋白（原）降解产物（FDPs）超过400mg/L时，并发出血率 高，应控制在300- 400并发症 出血 严重反应主要发生SK及其制剂溶栓 主要是发热和畏寒，分别为40% -48% UK和t-PA偶有发热和恶心着分别在15%和5%左右。,THANK YOU,
