1、肾上腺受体与心血管系统及相关药物,绿色包装与生物纳米技术实验室,囊泡内贮存,以胞裂外排的形式释放,再摄取1（uptake1):被突触前膜摄取贮存在囊泡中75%-90%再摄取2(uptake2):小部分被被非神经组织重摄取，最后被儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）和单胺氧化酶（MAO）灭活,受体：能与递质或药物特异性结合，能传递 信息和产生药理效应的细胞蛋白组分。,能与肾上腺素（AD）或去甲肾上腺素（NA，NE）结合的受体称为肾上腺素受体，分为,两型,分布： 受体 1：突触后膜，皮肤、黏膜、内脏血管 2：突触前膜，反馈抑制 受体 1：心脏 2：血管、支气管,肾上腺素受体的效应：,肾上腺素受体结构
2、,肾上腺素受体结构,1. 直接作用于受体激动药(agonist)与肾上腺素能受体结合后能激动受体，呈拟似递质作用阻断药(blocker)与肾上腺素能受体结合后不激动受体，阻断递质与受体结合,药物的作用方式,肾上腺素激动药,1、2-R 激动药：ISO1-R 激动药：多巴酚丁胺2-R 激动药：沙丁胺醇,肾上腺素受体阻断药,1、2-R 阻断药（普萘洛尔）1-R 阻断药（阿替洛尔）、-R 阻断药（拉贝洛尔）,2. 影响递质,影响递质 释放,NE释放,麻黄碱、间羟胺,NE释放,可乐定、碳酸锂,影响递质转运、 贮存,利舍平、可卡因、去甲丙米嗪,影响递质 转化,合成酶抑制剂,肾上腺素受体激动药(adreno
3、ceptor agonists),又称为:拟肾上腺素药(adrenomimetic drugs) 拟交感胺类药物(sympathomimetic amines),一、构效关系,肾上腺素受体激动药的基本化学结构为-苯乙胺，-苯乙胺由三部分组成：苯环、碳链、氨基。,1.儿茶酚胺(catecholamines)属儿茶酚胺的药物有：肾上腺素、去甲上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺。2.非儿茶酚胺属非儿茶酚胺的药物有：间羟胺、麻黄碱、甲氧明、苯肾上腺素(新福林）。,3.儿茶酚胺的结构与药物作用强、弱及时间长、短有关。儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被COMT灭活；非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被CO
4、MT灭活。4.碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活，作用时间长，易被神经末梢摄取，并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱。,5.胺基上的氢被不同基团取代后，药物对、受体选择性产生改变。如H原子被-CH3取代后，为肾上腺素，对1受体有活性。H原子被异丙基取代后，为异丙肾上腺素，对1、 2受体有活性，对受体无活性。,二、分 类,，受体激动药肾上腺素受体激动药 受体激动药 受体激动药,、受体激动药,肾上腺素 (adrenaline,AD； epinephrine)肾上腺髓质：Ad 85%，NA15%NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD 药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品,药理作用作用机制：激动1受体和
5、1、 2受体，对受体激动作用强度相等。,1：血管收缩 扩瞳2：负反馈调节,1：心脏兴奋，三加2：平滑肌扩张血管扩张正反馈调节,（皮肤、粘膜、内脏）,（心脏、骨骼肌）,药理作用1.心脏(三加)激动1受体，心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快致心输出量增加，耗氧量增加。剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动。,药理作用2.血管激动1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。激动1受体，血压升高，提高灌注压激动2受体 冠状血管扩张 腺苷作用 骨骼肌和肝血管扩张,药理作用3.血压小剂量AD：收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加。舒张压不变或下降，脉压差变大，这是因为骨骼肌血管扩张，
6、抵消或超过皮肤粘膜血管收缩。大剂量AD：收缩压、舒张压升高，脉压差变小，这是因为皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张。,药理作用4.支气管（三大效应）激动支气管平滑肌2受体，使支气管扩张，并抑制肥大细胞释放过敏介质。激动支气管平滑肌1受体，粘膜血管收缩，通透性降低，消除粘膜水肿。5.胃肠平滑肌张力降低。6.血糖升高：激动 受体，促进糖原分解；降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛释放。,临床应用1.心脏骤停心室内注射（三联针：阿托品利多卡因）,阿托品（断）,利多卡因抗室颤,临床应用2.过敏性休克：AD首选,临床应用3.支气管哮喘急性发作,临床应用4.与局麻药配伍目的：收缩血管，减少局麻药吸收，延长
7、局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒。局麻药中AD的浓度为1:25000(一次用量不超过0.3mg)。,不良反应,心悸、烦躁、头痛、血压升高、心律失常，心室颤动。禁用于心、脑血管疾病患者，糖尿病及甲亢患者。,麻黄碱(ephedrine)麻黄碱是从中药麻黄中提取的生物碱，现已人工合成。作用机制：1.直接作用：激动1、 2、 1、 2受体。2.间接作用：促进神经末梢释放NA。,作用特点(与Ad比较）：,1.化学性质稳定，口服有效。2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持3-6h)。3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显，表现为精神兴奋，不安和失眠。4.快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭
8、有关。,临床应用1.防治轻度支气管哮喘，对重症急性发作明显无效。2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞，0.51%溶液滴鼻。3.防治低血压状态4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。,多巴胺(dopamine,DA)DA为NA的前体物，药用为人工合成品。体内过程1.DA口服易在肠和肝中破坏，口服无效。2.静脉滴注给药，在体内易被MAO和COMT所灭活，作用时间短。3.DA不易通过血脑屏障，外周给药无中枢作用。,药理作用作用机制：激动1、1及DA受体1.激动1受体，皮肤、粘膜血管收缩，血压升高，其作用比NA弱，也不引起局部组织缺血坏死。2.激动1受体,心收缩力增强，心输出量增加，对心率影响较小，与A
9、D、ISO比不引起心率失常。,药理作用3.激动DA受体(1)肾、肠系膜及冠状血管扩张，由于DA 激动D1受体而激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP含量增加而引起血管扩张。 肾血管扩张，血流量增加，肾小球滤过增加，尿量增加，肾功能改善。(2)激动肾小管D1受体，排Na+利尿。,临床应用1.治疗各种休克，是理想的抗休克药。 因作用时间短，需静脉连续滴注给药，开始滴注速度为25ug/kg/min。用药前必需补足血容量。2.可用于急性肾功能衰竭及心功能不全。,受体激动药 去甲肾上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE)体内过程本品口服不吸收，在碱性肠液中易破坏；不宜皮
10、下及肌肉注射；也不宜静脉注射，一般采用静脉滴注给药。,药理作用作用机制：对受体具有强大的激动作用对1受体激动作用较弱对2受体无作用激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放。,药理作用1.血管激动血管1受体,使血管收缩,主要是小动脉、小静脉血管收缩。血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管 肾脏血管脑、肝、肠系膜血管 骨骼肌血管,药理作用2.心脏激动心脏1受体，心肌收缩力加强，心率加快，传导加快，心输出量增加。大剂量可引起心率失常。3.血压小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩不明显，舒张压不变，脉压差变大。大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小。,临床应用1.休克2.药物中毒性低血压，如氯丙嗪引起的
11、体位性低血压。3.上消化道出血不良反应1.局部组织缺血坏死2.急性肾功能衰竭,间羟胺 (metaraminol;阿拉明,aramine)为人工合成品作用机制：1.直接作用于1受体和1受体。 1受体作用较弱。2.间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入囊泡，置换囊泡中的NA，促进NA释放。,作用特点：1.间羟胺收缩血管作用及升高血压作用比NA弱，因不被MAO灭活，故升压作用持久。为NA的代用品，用于各种休克的早期。2 . 1受体兴奋作用较弱，不引起心率失常。3.本品化学性质稳定，因收缩血管作用较弱，可肌注，不引起局部组织缺血坏死。,作用特点：4.对肾血管无明显收缩作用，不引起急性肾功能衰竭。5.快
12、速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。,受体激动药,异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO)药用为人工合成品体内过程1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。2.气雾剂吸入给药，吸收较快。3.舌下给药，舌下静脉丛吸收。4.静脉滴注给药，因不被MAO所代谢，作用时间较长。,药理作用作用机制： 激动受体，对1、2受体无选择性，强度相等；对受体无作用。1.心脏激动1受体，其作用比NA、AD强。,药理作用2.血管激动骨骼肌血管2受体，血管扩张；冠状血管扩张，血流量增加。3.血压兴奋心脏，收缩压升高；骨骼肌血管，舒张压下降，总体反应为血压下降。4.激动支气管平滑肌2受
13、体，支气管舒张；抑制过敏介质释放。,临床应用1.支气管哮喘，用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或气雾给药。2.房室传导阻滞,治疗房室传导阻滞 ，舌下或静脉滴注给药。3.心脏骤停，比AD作用强，心室内注射。4.感染性休克，应补足血容量。,不良反应1.心悸、头晕。2.心律失常，严重时心动过速，甚至心室颤动。禁用于冠心病，心肌炎及甲亢。,肾上腺素受体阻断药 (adrenoceptor blocking drugs),抗肾上腺素药 (antiadrenergic drugs)肾上腺素受体拮抗药(adrenoceptor antagonists),受体阻断药,受体阻断药能选择性与受体结合，阻断递质或受体激
14、动药与受体的表现结合，拮抗它们对受体的兴奋作用，而产生抗肾上腺素的作用，表现为动静脉血管扩张，外周阻力降低，血压下降。反射性使心率加快,这类药物可产生抗肾上腺素的升压作用，使肾上腺素的升压翻转为降压，这种现象称为“肾上腺素作用的翻转”(adrenaline reversal)。这是因为AD可激动受体和2受体，本类药物阻断了受体，而保留了2受体的作用，导致骨骼肌血管扩张，血压下降。这类药物引起的血压下降不能用AD治疗，只能用NA治疗。,1、2受体阻断药 酚妥拉明、苄酚明 受体阻断药 1受体阻断药 哌唑嗪，为降压药 2受体阻断药 育亨宾，为科研工具药,短效类 酚妥拉明 (phentolamine;
15、立其丁,regitine) 酚妥拉明生物利用度低，口服吸收差，口服给药的疗效只有注射给药的20%，口服后30min疗效达高峰，维持36h；肌肉注射维持3050min。,药理作用作用机制：选择性阻断1、2受体，对受体无作用。酚妥拉明与受体结合较松散，易于解离，为竞争性受体阻断药。1.血管：血管扩张，外周阻力降低，血压下降(具有明显的AD翻转作用)。直接血管扩张作用和阻断1受体作用。,药理作用2.心脏心脏兴奋，心收缩力加强，心率加快，心输出量增加。其原因是：(1)血管扩张，血压下降反射性兴奋心脏。(2)阻断突触前膜2受体，促进前膜释放NA，激动心脏1受体。,药理作用3.拟胆碱样作用，兴奋胃肠平滑肌
16、。组胺样作用，胃酸分泌增加，皮肤潮红。临床应用1.外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性病。2.静脉滴注NA外漏酚妥拉明510mg+10ml生理盐水浸润注射。,临床应用3.抗休克 适用于感染性、心源性和神经性休克。 目的：扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环；增加心输出量，降低肺循环阻力，防止肺水肿发生。用药前必需补足血容量与NA合用目的是阻断受体，保留受体作用。,临床应用4.急性心肌梗死和充血性心力衰竭 机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负荷，心输出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭减轻。,临床应用5.嗜铬细胞瘤的诊断嗜铬细胞瘤的主要症状是持续高血压(肾上腺嗜铬细胞含AD)，酚妥拉明
17、可使血压下降。,、 ,断,不良反应1.体位性低血压2.胃肠平滑肌兴奋引起腹痛，腹泻，呕吐。3.诱发和加重溃疡，拟胆碱作用，胃酸分泌增加。4.心动过速，心率失常，诱发和加重心绞痛。,长效类 酚苄明(phenoxybenzamine)酚苄明为人工合成品，口服吸收差，只有2030%吸收；因剌激性强，不作皮下和肌肉注射，常采用缓慢静脉注射给药。静脉注射后1h达高峰。本药脂溶性高，主要分布于脂肪组织中，缓慢释放。,药理作用酚苄明与受体结合比较牢固，持久，为非竞争性受体阻断药。 特点：1受体阻断作用缓慢，强大，持久，一次用药可维持34天。具有显著的降压作用。心率加快：血管扩张反射；阻突触前2受体。,临床应
18、用1.外周血管痉挛性疾病2.抗休克3.治疗嗜铬细胞瘤4. 良性前列腺增生引起的排尿困难。不良反应体位性低血压，心动过速，心率失常。,受体阻断药(-adrenoceptor blockers, -adrenoceptor antagonists),本类药主要阻断NA、AD与受体结合，为典型的竞争性受体阻断药。,断,断三减效应心力、心率、传导致心输量、耗氧量减少肾素减少，血压下降,断平滑肌收缩血管收缩,应用心动过速心绞痛高血压支哮禁,药理作用1. 受体阻断作用(1)心脏1受体阻断 心率减慢，房室传导减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌氧耗量降低，血压稍降低。此作用是本类药物的药理作用基础。,药理
19、作用(2)血管与血压 短期应用受体阻断药，由于阻断2受体和代偿性交感反射，可使肝、肾、骨骼肌、冠脉血流量都有不同程度减少，但长期应用可使外周阻力恢复原来水平。 使肾素减少，使血压下降 受体阻断药对正常人影响不明显，对高血压患者具有降压作用。,药理作用(3)支气管平滑肌2受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响；但对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘。哮喘病人禁用。(4)代谢 糖原分解与、2受体激动有关， 受体阻断药和2受体阻断药合用时可拮抗肾上腺素所致的血糖升高。,药理作用(5)肾素 受体阻断药可阻断肾小球旁器细胞的1受体而抑制肾素的释放。2.内在拟交感活性(intrinsic
20、 sympathomimetic activity,ISA)有些受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用(partial agonistic action),称为内在拟交感活性。,药理作用3.膜稳定作用(membrane stabilizing activity) 有些受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。,临床应用1.心率失常2.心绞痛3.高血压4.甲状腺机能亢进5.充血性心力衰竭：在心肌状况严重恶化之前早期应用。改善心脏舒张功能，延缓儿茶酚胺对心脏的损害。,不良反应1.诱发或加重支气管哮喘2.抑制心脏功能，严重心功能不全，窦性心
21、动过缓和房室传导阻滞的病人可加重病情，故禁用。3.反跳现象，突然停药，使原有的疾病加重，与受体上调有关。,普萘洛尔(propranolol,心得安）特点：1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%，13h血浓达高峰，t1/2为25h。2.首关消除强，6070%；生物利用度低，仅为30%。3.蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘。,特点：4.典型受体阻断药，对1 2受体无选择性。临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。5.无内在拟交感活性，膜稳定作用较强。,阿替洛尔(atenolol,氨酰心安) 美托洛尔(metoprolol,美多心安）特点：1.为选择性1受体阻断药，对2受体阻断作用较弱。2.降压效果比较好，维持时间比较长，每天给药一次。3.无内在拟交感活性。,拉贝洛尔(labetalol)特点 ：1.对1受体和受体均有竞争性阻断作用， 受体阻断作用比1受体强510倍。2.可减慢心率，减少心排出量。3.适应于各型高血压病的治疗。,
