1、糖尿病管理之防“微”杜渐聚焦微量蛋白尿,微量蛋白尿对糖尿病患者的意义,糖尿病的危害主要累及大血管和微血管,http:/www.who.int/diabetes/action_online/basics/en/index3.htmlBooth GL, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014 Aug;10(8):451-3.,微血管病变：肾脏病变视网膜病变神经病变,大血管病变：心血管病变,大量研究表明，2型糖尿病微血管病变与大血管病变之间存在显著相关性,Rosenson RS, et al. Atherosclerosis. 2011 Sep;218(1):13-8.,2型
2、糖尿病患者中视网膜病变与心血管事件关联,学界一直在寻找可以预测微血管病变和大血管病变的敏感指标,目前蛋白尿被指南推荐用于糖尿病患者主要大血管和微血管病变的风险预测,Rydn L, et al. Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):3035-87. Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S58S66.,在伴糖患者中需检测尿蛋白排泄率以进行心血管风险分层,每年至少进行一次尿蛋白定量分析（如，病程5年以上的1型糖尿病和所有2型糖尿病患者中检测尿蛋白肌酐比值UACR和eGFR），持续的高尿蛋白水平（UACR 30-299mg/g）是1型糖尿病患者中糖尿病
3、肾病的早期指标，是2型糖尿病患者发生糖尿病肾病的预测因素。,2015年ADA糖尿病医疗管理标准,2013年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南,MAU是糖尿病患者微血管病变的敏感指标,Chen YH, et al. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):803-8.Ninomiya T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Aug;20(8):1813-21.,*校正了年龄、性别、收缩压、BMI、HbA1c、总胆固醇、甘油三酯、糖尿病病程、高血压、吸烟、胰岛素使用、ACEI/ARB使用和eGFR* ETDRS严重度量表至少提高三行以上
4、或发展为晚期糖尿病视网膜病变,MAU显著增加视网膜病变风险,一项前瞻性队列研究纳入487例的2型糖尿病患者，平均随访6.6年，旨在分析微量蛋白尿或GFR中度下降对视网膜病变的预测价值,蛋白尿水平与肾脏事件率呈线性相关,基于一项随机对照研究中10640例2型糖尿病患者的数据，平均随访4.3年，旨在分析UACR和eGFR与心血管和肾脏事件之间的关系。,UACR每升高10倍HR=3.27（95%CI 2.09-5.11）校正回归稀释偏倚后HR=10.48（95%CI 4.31-25.49）,糖尿病患者MAU与冠脉粥样硬化严重性显著相关,Kim JJ et al.Int J Cardiovasc Im
5、aging. 2015 Jan;31(1):193-203,一项前瞻性双中心观察研究，入选无CAD病史，且无症状的2型糖尿病患者284例，评估MAU与动脉粥样硬化和长期预后之间的关系。,一项荟萃分析显示，MAU显著增加冠心病风险达47%,一项荟萃分析共包含26项队列研究，共纳入169949例受试者，共发生7117例冠心病事件，受试者平均随访4-27年，旨在分析蛋白尿和冠心病之间的关联,Perkovic V, et al. PLoS Med. 2008 Oct 21;5(10):e207.,最新研究提示，在心血管高危人群中，MAU变化相比血压和血糖更能预测长期心肾风险,Schmieder RE,
6、 et al. Diabetologia. 2014 Oct;57(10):2019-29.,基于两项随访长达56个月的随机对照研究，分析其中22984例动脉粥样硬化性血管疾病患者、伴靶器官损害的糖尿病患者或心血管疾病史的患者的死亡、心血管和肾脏终点数据，旨在探究MAU逆转至无蛋白尿或无蛋白尿恶化至MAU在血压和血糖变化的情况下是否会改变心血管风险。,透析或血肌酐翻倍,心血管死亡,为了避免被误会为微不足道，美国糖尿病协会和改善全球肾脏病预后组织均建议避免使用MAU这一名词,Diabetes Care.2015 Jan;38(Supplement 1):S1-S93.Kidney int Sup
7、pl.2013;3 1150.71P,微量蛋白尿和大量蛋白尿将不再被使用，因此蛋白尿的发生是一个连续的过程,建议在实验室中不继续使用微量蛋白尿这一名词，因为这会在某种程度上使人误以为蛋白量较少或不同。因此使用A1-3（正常/轻微升高-中度升高-严重升高）对描述蛋白尿排泄这一连续的过程有更高的临床意义,伴微量蛋白尿患者的管理,2013年中华医学会糖尿病学分会明确指出蛋白尿达标是糖尿病患者综合管理目标之一,中华糖尿病杂志.2014.6(7)：447-498,中国2型糖尿病综合控制目标,血压、血糖、血脂、蛋白尿多因素综合干预将带来更良好的心肾获益,Gaede P, et al. N Engl J M
8、ed. 2003 Jan 30;348(5):383-93.,一项开放性，平行研究，将患者随机分为常规治疗和综合强化治疗，每组80例2型糖尿病伴MAU患者，平均年龄55.1岁，平均随访7.8年，主要复合终点为心血管死亡、非致命性心肌梗死，非致命性卒中、血运重建和截肢。,RR（95%Cl）,P值,肾脏病变,视网膜病变,常规治疗更好,综合强化治疗更好,自主神经病变,周围神经病变,常规治疗：遵循指南的治疗。综合强化治疗：血糖、血压、血脂和蛋白尿综合管理,心血管死亡等终点事件,微血管终点事件,HR=0.47, P=0.01,目前证据提示强化降糖无法进一步降低临床肾脏事件风险,Coca SG, et a
9、l. Arch Intern Med. 2012 May 28;172(10):761-9.,死于肾脏疾病,进展至ESRD,RR(95%CI)：0.69 (0.46-1.05),RR(95%CI)：0.99 (0.55-1.79),一项荟萃分析共纳入7项观察终点为微量/大量蛋白尿、血肌酐翻倍、进展至ESRD和死于肾脏病的随机对照研究，共包含28065例受试者，旨在分析2型糖尿病患者强化降糖是否对肾脏相关终点有获益。,强化降压同样被发现对糖尿病患者无益，却显著增加不良反应风险,ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1575-8
10、5.,一项随机对照研究纳入4733例2型糖尿病患者，随机接受强化降压治疗（120mmHg）或标准降压治疗（140mmHg），平均随访4.7年，主要复合终点为非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡。,强化降压组患者心血管复合终点发生率与标准降压组无差异然而强化降压组的降压治疗相关严重不良事件*发生率（3.3%）显著高于标准降压组（1.3%）,P0.001*低血压、昏厥、心动过缓或心律不齐、高钾血症、血管性水肿、肾功能衰竭,流行病学研究提示：糖尿病患者蛋白尿水平越低，心肾预后越好,Rachmani. Diabetes Res Clin Pract. 2000 Aug;49(2-3):187-9
11、4.,对一项随访长达8年的前瞻性队列研究中的599例血压正常且基线蛋白尿排泄率30mg/24h的2型糖尿病患者进行分析，旨在探究微量蛋白尿阈值(30mg/24h)的价值。,改善MAU已被证实与糖尿病患者心血管和肾脏综合风险显著下降相关,.Araki S et al.Diabetes. 2007 Jun;56(6):1727-30.,累积事件发生率（%）,随访时间,MAU无减少,MAU减少50%,心血管和肾脏综合风险显著下降59%Adjusted Risk:0.41 (95% CI, 0.15 0.96）,肾脏事件和心血管事件导致的死亡和住院,一项前瞻性观察随访研究，入组216例2型糖尿病伴MA
12、U患者，随访8年，评估蛋白尿的减少与患者发生肾脏和心血管事件的关联。主要观察终点为肾脏事件和心血管事件导致的死亡和住院,2014年研究提示，MAU逆转的患者相比持续MAU的患者心血管风险降低,Pascual JM et al.Hypertension. 2014 Dec;64(6):1228-34.,一项患者前瞻性队列研究，入组2835例无CVD高血压患者，给予患者降压治疗，平均随访4.7年，评估UAE的变化在降压治疗中的CV风险预测价值。,*：首次发生的心血管事件（心梗、心绞痛、冠脉血运重建），脑血管事件（缺血性或出血性卒中）、主髂动脉或外周动脉疾病、心脏功能衰竭,为了对MAU更好的管理，中
13、国医师协会于2012年发布共识,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识共识专家组主席孙宁玲 郭晓蕙 林善锬,中华高血压杂志. 2012; 20(5).,高血压与糖尿病MAU的筛查干预中国专家共识 指出MAU干预包括直接干预和风险因素干预,直接控制MAU：阻断RAAS系统,危险因素干预：降压、降糖、调脂,中华高血压杂志. 2012; 20(5).,IRMA2研究证实，ARB能有效降低MAU水平,Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):870-8.,一项随机双盲安慰剂对照研究纳入590例伴随高血压和微量蛋白尿的2型糖尿
14、病患者，随机接受厄贝沙坦150mg、300mg或安慰剂治疗，随访两年，主要观察终点是进展至糖尿病肾病的时间。,厄贝沙坦和安慰剂相比P0.001,荟萃分析显示，RASI延缓蛋白尿进展的作用独立于降压作用之外,一项系统综述和网络荟萃分析，包含28项RCT，共纳入134912例2糖尿病患者伴高血压患者，比较服用ARB/ACEI患者与服用其他降压药物和安慰剂的患者的肾脏事件发生风险。,Vejakama P et al.Diabetologia. 2012 Mar;55(3):566-78.,与其他降压药物对比，RASI显著降低进展至大量蛋白尿风险达30%（RR=0.70,95%CI 0.50-1.00
15、）且未发现ACEI/ARB与其他降压药物对降压上有显著差异,国内外学会均指出，伴蛋白尿的糖尿病患者均应使用RASI，无论是否伴有高血压,对于血压正常的糖尿病伴MAU患者，蛋白尿的减少时治疗靶目标之一，也应考虑给予ACEI/ARB治疗。自肾脏病早期阶段(MAU阶段)，不论有无高血压，均应首选RAAS阻断剂治疗。,中华高血压杂志. 2012; 20(5). Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S58S66.,除孕妇外，对糖尿病伴尿蛋白中度上升（30-299mg/日）的患者，建议使用ACEI/ARB治疗。,指南仅给出药物种类的推荐，但是临床具体用药如何选择RASI？,糖尿
16、病肾病的大型研究中2型糖尿病伴蛋白尿患者管理，ARB拥有更多证据,Mercier K, et al. Prim Care. 2014 Dec;41(4):765-78.,摘自2014年一项综述,共识/指南更多的引用了厄贝沙坦相关研究,ARBs have been shown to reduce the progression of albuminuria, as well as ESRD, in patients with type 2 diabetes (2426).,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识,糖尿病医疗管理标准,引用的3项研究中，2项研究药物为厄贝沙坦,共识对厄
17、贝沙坦的研究进行了着重强调,中华高血压杂志. 2012; 20(5). Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S58S66.,厄贝沙坦的疗效与安全性在中国糖尿病患者中同样被证实,宗文漪，等. 中华内分泌代谢杂志, 2008, 24 (1): 55- 56.,*与基线比较，P0.01 #变化值与安慰剂比较，P0.01,一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，纳入326例2型糖尿病患者，随机接受厄贝沙坦300mg/日（N=160）或安慰剂（N=166）治疗24周，旨在评估厄贝沙坦治疗2型糖尿病伴白蛋白尿患者的疗效与安全性。,总结,MAU是糖尿病患者心肾风险的预测指标MAU是糖尿病患者综合管理中的重要干预靶点ARB尤其是厄贝沙坦对MAU的作用被较多的证实，可能更适合临床应用,谢谢,
