1、盐酸决奈达隆合成摘 要：目的：为提高盐酸决奈达隆合成的收率，研发一种新的盐酸决奈达隆的合成工艺。方法：对比分析以前工艺的优缺点，对其中关键步骤进行优化，取得最大收率。结果：以 2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，经过付克酰化反应、去甲基化反应、醚化反应、还原反应、甲磺酰化反应和成盐反应合成了盐酸决奈达隆原料药，然后丙酮精制，得到盐酸决奈达隆纯度 99.8%。 。结论：该工艺路线收率高，适合工业化生产。 关键词：盐酸决奈达隆 合成 精制 心律失常是我国居民常见病和多发病，并且随着我国老龄化加快，心律失常发病率逐年上升1，而以往的抗心律失常药物存在疗效或者副作用的原因，因此，新的抗心率失常药物开
2、发和研制，成了我国机化学家和药物学家刻不容缓的责任和义务。盐酸决奈达隆（dronedarone hydrochloride，1）有着与胺碘酮（amiodarone）相似的抗心律失常作用，但不会引起与碘相关的不良反应，可作为胺碘酮的替代药品。因此，对于 1 的合成和工艺优化成了有机化学家和药物学家对 1 的合成和报道较多。本文参考相关文献2-4，并对现有合成工艺优化，由原先 33%的收率，到现在 60%的收率。 以往工艺设计到生成 2-丁基-5-硝基苯并呋喃 4，然后 4 溶于 DCM中，以 SnCl4 作用下，与 5 发生酰基化反应，生成 6。6 通过重结晶，烘干后溶于 DCE 中，在 AlC
3、l3 作用下生成 7. 化合物 7 经过重结晶，烘干后，与 8 在 MEK/K2CO3ss 生成 9，9 通过还原生成 10，化合物 10 溶于DCM 中，在 MsCl/Et3N 作用下生成决奈达隆 11，最后通入盐酸乙醚，成盐，得到盐酸决奈达隆 12，见 Fig 1 合成路线 1。我们发现在合成过程中调整 AlCl3 比例，直接酰基化生成化合物 7，提高产品总收率，见 Fig 2 合成路线 2，并且我们发现，在化合物 7 合成 1 拥有 2 条路线，见 Fig 3。 Fig 1 盐酸决奈达隆合成路线 1 Fig 2 改进的盐酸决奈达隆合成路线 2 Fig 3 盐酸决奈达隆合成路线化合物 7
4、合成 1 的两条途径 一、仪器与试剂 TCS-D51P300HX2 电子天平（西杰天平仪器有限公司） ，日本岛津高效液相色谱仪（SPD-M20A 检测器，LC-20AT 型泵） ，AVANCE400 核磁共振仪（Bruker 公司） 。原料和试剂为国产分析纯。 二、2-n-Butyl 3-（4-hydroxybenzoyl） -5-nitrobenzofuran 7 合成步骤 在原有工艺上，化合物 4 和 5 反应合成 7 经过了 SnCl4 和 AlCl3 催化的 2 个反应，处理步骤繁琐，本改进合并 2 步为一步，减少了处理步骤，提高了收率。DCM 在-5加入分批 AlCl3，室温下搅拌加
5、入化合物 4和 5，其摩尔比为（化合物 4：化合物 5：AlCl3= 1：1.2：2.2 eq）反应12 h，TLC 监控反应（展开剂：PE：EA=10：1，Rf=0.13）至 4 原料点消失。将反应液搅拌冷却至-10，再缓慢入 AlCl3 2eq 直接室温反应，用TLC 监测反应进程（展开剂：PE：EA=5：1，原料 Rf=0.43；产物Rf=0.17） ，至原料点消失。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取化合物7，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到固体粗品，经真空干燥后可直接进行下步反应。 三、盐酸决奈达隆合成 化合物 7 和 8 在合成 9 的过程中，原工艺采用的 K2CO3，溶剂MEK，80反
6、应 20h，收率 93%，纯度 95%，杂志为化合物 7，现在改为K2CO3，溶剂改成 Toulene，110回流 5h，收率 98%，纯度 99.85%。化合物 9 在合成 1 的过程中，选择了第二条途径（见 Fig 3 Path B） 。 原工艺在合成在化合物 10 合成化合物 11 时，用得是 MsCl/Et3N 体系，室温反应 10h，但此体系得到的时黄色油状物，纯度 65%，须过硅胶住分离，但新工艺采用 MsCl/Pyridine 体系，但新工艺需在 0-5，反应3h，收率 75%，纯度 99.85%，可直接下步成盐。成盐时，化合物 11 通入盐酸 IPA，得到类白色固体，丙酮重结晶
7、得到盐酸决奈达隆晶体，总收率60%，纯度 99.7%，比原工艺提高 24%，且割除了多余的重结晶、过硅胶柱步骤，适合工业化生产。HPLC 归一化法：色谱柱 C18 柱，流动相甲醇-0.1%磷酸（3 ：1，用三乙胺调至 pH 5.0） ，检测波长 240 nm；柱温38 ，流速 1 ml/min。Melting point： 140-142（文献 141-1433，4） ，MS： m/z：557.2 （M+ + 1）. 1H NMR （DMSO）： 7.39 （d， 1 H） ， 7.31 （dd，1 H） ， 7.18 （d， 1 H） ， 2.9 （t， 2 H） ，2.38 （m， 2 H
8、） ， 1.36 （m， 6 H） ，0.88 （t， 3 H） ， 7.9 （s， 1 H） ， 7.75 （dt， 2 H） ， 6.9 （dt， 2H） ， 2.8 （s，3H） ， 4.19 （t， 2H） ， 3.24 （t， 2H） ， 1.69？1.81 （m， 6H） ， 3.03 （m，4H） ， 0.948 （t， 6H）. 13CNMR （CDCl3）： 165.9， 119.9， 131.7，151.35 ， 116.5， 115.5， 133.13， 111.34， 23.51， 29.9， 22.18， 13.56，189.8， 127.6， 131.5， 114.
9、13， 161.82， 38.39， 64.80， 27.73， 50.06，52.15， 24.84， 19.93， 13.56. Elemental analysis： C， 62.62； H，7.71； N， 4.76； S， 5.55. 参考文献 1 刘 臻， 秦永文. 决奈达隆：治疗房颤的新型抗心律失常药J. 药学服务与研究， 2008， 8（6）： 417-420. 2 何晓清， 吴泰志， 张福利， 等. 盐酸决奈达隆合成路线图解J. 中国医药工业杂志， 2010， 41（2）： 148-151. 3 Gubin J， Lucchetti J， Inion H， et al. Pr
10、eparation of benzofurans， benzothiophenes， indoles， and indolizines as cardiovascular agents： EP， 471609 P. 1992-12-19. （CA1992， 117： 26336） 4 Fino N， Leroy C. A process for the preparation of 2-butyl-5-methanesulfonamido benzofuran as an intermediate for the synthesis of dronedarone： WO， 2002048132 P. 2002-06-20.（CA 2002， 137： 33205）
