抗肿瘤治疗后骨髓抑制的处理.ppt

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资源描述

1、抗肿瘤治疗后骨髓抑制的处理江苏省肿瘤医院 内科 吴剑秋,骨髓抑制是化疗最常见的毒副反应之一。临床上绝大多数抗癌药物均有不同程度的骨髓抑制,并且为剂量限制性毒性。骨髓抑制的后果常常严重影响到患者治疗的顺利进行;伴发感染、出血和贫血;严重时可危及生命。,大多数骨髓抑制发生的时间见于用药后的第1-3周,第2-4周恢复。少数药物例外:HN2抑制淋巴细胞发生在用药后24小时;亚硝脲类的骨髓抑制出现在第3-4周,第6-8周恢复。,措 施,一般的升白细胞药物激素类升白细胞药物造血生长因子(如:集落刺激因子,CSF)物理治疗成份输血造血干细胞支持保护性隔离抗生素(抗病毒、细菌和霉菌),造血集落刺激因子应用原则

2、,“造血集落刺激因子(CSFs,Colony-Stimulating Factors)的应用原则概要”首先发表在1994年9月的BLOOD上,并在次年ASCO会议(31st Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology,May20-23,95,LA)。主要是基于CSFs在美国的应用经验而推荐给肿瘤科医生的。该原则对于我国的临床化疗有一定的借鉴作用。,造血集落刺激因子应用原则,在下列情况下推荐使用伴发热的中性粒细胞减少症的可能性40;先前化疗时曾出现发热性粒细胞减少的患者;须接受与先前化疗强度相同的方案而需同时使用CSFs的患者;

3、自体骨髓移植后。,造血集落刺激因子应用原则,已经取得肯定疗效PBSC采集和造血重建;与抗生素联合应用患败血症的高危患者;MDS伴中性粒细胞(ANC)减少时的感染;接受诱导治疗后的AML患者。,造血集落刺激因子应用原则,下列情况下不推荐使用与化疗和放疗同时应用;临床试验之外的提高剂量强度的治疗。,首次给予CSFs的原则,一般情况:当患者发生发热性ANC减少的可能性40时推荐首次给予CSFs。对于先前未经治疗的患者,在接受大多数化疗方案时,CSFs不常规使用。,首次给予CSFs的原则,特殊情况:临床医生有时会遇到骨髓脆弱的患者,虽然应用骨髓抑制较轻的化疗仍然发生发热性ANC减少症或感染的危险。对于

4、化疗可能导致感染并发症的高危患者,首次应用CSFs是合理的。,CSFs应用的时机和疗程原则,化疗后24-72小时开始使用;用至ANC经过最低值后绝对数达到10109/L停药;成人推荐剂量:G-CSF:5g/kg/d; GM-CSF: 250g/m2/d;在取得足够的临床ANC恢复的情况下可缩短疗程。,临床上常用造血集落刺激因子,G-CSFGM-CSFEPOTPOIL-11,造血集落刺激因子的产生及作用,造血因子主要由造血基质细胞、淋巴细胞和单核巨噬细胞产生,也有些来自血管内皮细胞、肾皮质等。这些因子中有些作用于细胞分化的早期,有些作用于分化的晚期或修饰其功能。其他对造血有影响的因子:TNF、I

5、FN(,)等。,粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),采用基因重组技术,由细菌、酵母菌或哺乳动物细胞表达;血浆半衰期2-3小时;人对GM-CSF可产生抗体;体内分布广泛,代谢很快,主要从尿中排出。对粒系及单核系细胞功能均有增强作用。刺激其增殖、分化和功能活化,提高效应细胞吞噬细菌的免疫活动。,粒细胞集落刺激因子(G-CSF),Filfrastim采用基因重组技术,大肠杆菌分泌;血浆半衰期2.15小时;Lenograstim采用基因重组技术,中华仓鼠卵巢细胞分泌;含糖链;血浆半衰期3.5-4.5小时。人对G-CSF不产生抗体。rhG-CSF作用于骨髓中粒系造血干细胞,促进其分化和增殖,加速成

6、熟中性粒细胞的生成,并促使从骨髓向外周血释放,增强成熟中性粒细胞的功能,游走能力和吞噬杀菌能力。从而使外周血中性粒细胞增加。,促红细胞生成素(EPO),EPO在体内成人由肾脏分泌,胎儿由肝脏分泌,作用于骨髓干细胞,促使红细胞生成。采用基因重组技术,由哺乳动物细胞培养产生。直接作用于红系祖细胞。,促血小板生成素(TPO),TPO从人红白细胞病细胞中被克隆。特异性地作用于巨核细胞血小板系的分化和成熟。,感 染,容易伴发感染的原因主要为免疫功能低下和粘膜屏障破坏。通常腋温38度以上或连续2次(间隔2小时)超过37.5度,排除输血、药物以及疾病本身因素的影响,应立即给予抗感染治疗。临床上,40的感染有

7、明确的病原菌;20存在明确的感染但病原菌未被证实;40发热无明确的原因。,细菌感染:传统上G菌被认为是最常见的感染原因。G菌的主要病原菌:绿脓假单胞杆菌,大肠杆菌,克雷伯杆菌及其他肠杆菌科等。最近研究发现PUO(pyrexias of unknown origin)患者体内的内毒素水平很高,提示G菌仍然是感染的主要因素。警惕结核病的复燃。,近年来G+菌感染的发生率有所升高。原因可能为早期针对G菌预防性抗生素使用;药物治疗方案的改变;全环境保护等。G+菌感染最常见的为表皮葡萄球菌。原因主要为长期的静脉导管使用,患者皮肤破损处和皮下通道提供细菌入侵的门户;同时由于表皮葡萄球菌对硅胶表面有较强的吸附

8、性,并可在其表面形成一层薄的多糖蛋白质复合物或粘质层,抗生素对此很难奏效。严重时可引起:上腔静脉梗阻;细菌性心内膜炎或导管处皮下蜂窝组织炎。,霉菌感染:随着支持治疗的加强,新的广谱抗生素的应用,霉菌感染的发生率明显增加。最常见的霉菌感染为念珠菌和曲霉菌。霉菌感染发生的高危因素是WBC减低,特别是存在重度免疫缺陷的患者(再障,白血病等)。由于缺少有效的检测手段(通常尸检后证实),死亡率很高。目前主要的检测方法有两种:1.检测霉菌抗体,阳性率低;2.检测霉菌抗原,诊断率虽高但临床上未广泛使用。,念珠菌感染:机会性霉菌感染,白色念珠菌最常见,主要来自消化道。原因:WBC低下;激素或广谱抗生素的应用;

9、医疗器械的使用;过度营养状态。表现为严重的口咽部粘膜炎和食管炎。重者播散全身,肝脾肿大可能是深部霉菌感染的征象,但非特异,一般是尸检后证实。检测:正常消化道和呼吸道存在,培养的意义不大;但泌尿道和血液中阳性培养结果有意义。,曲霉菌感染:常见于污染环境中的丝状霉菌,传播途径为空气。WBC低下为主要诱因;激素应用也会增加感染机会(干扰了能杀伤曲霉菌孢子的肺泡吞噬细胞)。最常见的靶器官为肺,也可播散全身。胸部X光片常常为阴性;开放肺活检和支气管灌洗,霉菌培养可以诊断。,病毒感染:口咽部粘膜炎常常被认为放化疗造成的,目前越来越多的研究表明,早期的口咽部粘膜炎与单纯疱疹病毒(HSV)、型感染密切相关。主

10、要原因为潜在体内的病毒激活。单纯疱疹病毒(HSV)型:口腔溃疡性粘膜炎单纯疱疹病毒(HSV)型:生殖器溃疡,广泛性生殖器水疱。病毒培养为主要的诊断和鉴别方法。HSV感染常常合并-链球菌的感染。,其他病毒感染:腺病毒、巨细胞包涵体病毒CMV、带状疱疹病毒VZV、肝炎病毒等。主要出现在WBC恢复后的一段时间。原因: 1.辅助性T细胞/抑制性T细胞比值异常;2.免疫球蛋白水平虽正常但免疫球蛋白亚群异常。,感染的预防和治疗,抗生素应用原则:静脉:由于长期的放化疗使肠道粘膜受损,肠道吸收功能存在一定程度的障碍。足量:为达到有效的治疗目的,抗生素应用1小时内其血清浓度应达到最低杀菌浓度的8-16倍。协同:

11、联合应用抗生素最好有协同作用且无交叉耐药。,细菌感染的治疗,预防细菌感染的方法:1、细菌性病灶的清除;2、预防性抗生素应用;3、强抗生素冲击的预防性应用;4、全环境保护。,G菌感染的治疗,喹诺酮类抗生素:耐受性较好;对厌氧菌和G+菌效差。复达欣:单独用药与联合用药疗效无异;在WBC恢复后G+菌感染增加,联合组霉菌感染增加。泰能:单独用药疗效好;对明确感染者疗效显著;胆汁和肠道浓度相对较低,对厌氧菌、衣原体、军团菌、对甲氧西林耐药的葡萄球菌、肠球菌无效。但在其足量应用3天内体温不降者,应考虑霉菌感染可能。,G+菌感染的治疗,PG仍然为首选,但耐药菌群极为多见,明确病原菌后一般需要应用半合成PG;

12、G+球菌对喹诺酮类抗生素易产生耐药,近年来已达74%;万古霉素对G+球菌的作用比较广泛且效力强,临床上常常顾虑其肾脏毒性,但应用纯度较高的万古霉素或去甲万古霉素,此点为多虑;G+菌感染的治疗通常是作为对G菌感染治疗失败的继续,多为耐药的金黄色葡萄球菌,庆大霉素50%有效,并很少对万古霉素耐药,但嗜血葡萄球菌对万古霉素耐药,替考拉宁优于万古霉素。,霉菌感染的治疗,霉菌感染的治疗大多为经验性治疗; 发热38以上 半合成PG+氨基糖甙类 48小时有效继续治疗 48小时无效据细菌培养结果 或调整抗生素 培养阴性 培养阳性调整抗生素 C反应蛋白测定 病毒感染或非感染性因素阴性 阳性复达欣万古 48小时仍

13、然无效两性霉素B治疗,目前认为:两性霉素B仍然为目前治疗深部霉菌感染最有效的药物,对各种侵袭性霉菌感染均有效果,两性霉素B脂质体毒副反应明显较轻;酮康唑对念珠菌效果较好,但对曲霉菌无效;氟康唑对念珠菌和隐球菌有效,肠道吸收好,通透性强,但对曲霉菌无效;伊曲康唑对大多数机会性霉菌感染有效。,病毒感染的治疗,目前认为病毒感染多为体内激活或输血所致;无环鸟苷对HSV和VZV感染有肯定的疗效,约90%,极少产生耐药性;缩短WBC下降时间可明显减少感染的发生率和死亡率;CMV为DNA的疱疹病毒,国内感染率约70-80%,但发病是不一致的,在免疫功能极度低下状况下(骨髓移植或长期放化疗)容易激活,治疗主要

14、为大剂量丙球丙氧鸟苷GCV。,感染并发症的高危因素,疾病本身所致ANC减少;强效化疗后;骨盆或其他富含骨髓造血部位的放疗;使用相同剂量或较小剂量化疗后反复发生发热性ANC减少的患者;存在可能导致严重感染的因素:如:免疫力低下、开放性创伤、已经存在的活动性感染等等。注意:上述并非包含了所有的情况,应根据临床不同的状况,对某些未概括的疾病使用CSFs也是合理的。,成份输血,最大的优点:针对性强,获取高浓度的血液成分;避免不必要的血液成分所致的输血反应;减少输血全程,减少心血管负荷,对老人、儿童和存在心脏疾患的患者有益;节约血源,减轻社会、个人的经济负担,对供血员的健康有利。,人体内生长的血细胞寿命

15、:RBC寿命120天;WBC寿命10-15天,其中颗粒白细胞少于10天;PLT寿命10-12天,平均10天左右。输入人体内的血细胞寿命(半寿期):红细胞为25-30天;粒细胞为68小时;血小板为57天。,RBC的支持治疗:凡是血容量正常的贫血,药物治疗无效者,原则上应输RBC;应使Hb维持在80-100g/L以上;PLT的支持治疗:PLT减少并存在严重出血倾向者;PLT为20109/L以下应考虑输注;原发或继发性PLT功能异常,若存在出血倾向者。粒细胞的支持治疗:不推荐。,需要注意的问题:RBC输注后Hb持续不升,应考虑自体免疫性溶血性;多次输注无关供者PLT后可产生抗体,一般出现于输注后3-

16、4周;推荐输注单采PLT,必要时血小板配型,发生率可明显减少;密切注意输血后的感染,去除WBC的虑器可以减少CMV感染的发生率,但并不减少HBV和HCV的发生率;在免疫功能极度低下的患者输血后,可以发生GVHD,即输血后GVHD;预防GVHD的国际通用方法是进行线照射,灭活血液中的淋巴细胞,剂量为15-30GY。,骨髓抑制等不良事件的预期判断,临床上对此类不良事件发生的预判非常重要,与患者将接受的治疗方式的耐受程度密切相关;也是避免过度治疗的必要措施。临床上以往常常根据临床经验来判断,但缺乏科学性和可靠性。参照以往多个国际临床试验的资料,推荐以下不良预后因素的种类以助于临床医师判断。,不良预后

17、因素,一般情况下,具有3或3个以上的不良预后因素的患者,不能耐受全量(足量)全身化疗,治疗剂量推荐减少15-25%。除非医师认为必要。,不良预后因素,受累器官数3个存在二种以上的肿瘤相关症状治疗前3个月体重下降5年龄65岁TBIL1.0且1.5N正常上限ALT2.5且5.0N正常上限贫血WBC增多症曾行腹部或盆腔放疗,正常人体内骨髓造血容积,部位(造血部位) 骨髓容积()颅骨(不含下颌骨) 12上肢带骨(单-双侧,肱骨头,肩胛骨,锁骨) 4-8胸骨 2肋骨(单-双侧) 4-8颈椎 3胸椎 14腰椎 11骶骨 14骨盆 26其他造血部位 2合计: 100,常见标准放射野放疗,部位 处于危险状态的

18、骨髓容积()斗篷野 25(乳突以下至T10以上,含双侧腋窝,锁骨区,纵隔和胸骨)纵隔 11(T10以上)倒Y野 45(T11以下腹腔骨盆,不含骶骨及股骨),临床上累及10%以上造血骨髓部位,需要考虑剂量的减低或化疗的延迟;累及20%以上者,化疗需暂停或延期进行,必要时考虑应用G-CSF制剂;累及30%以上者,一般需应用G-CSF制剂,需要休息4周以上,或待骨髓功能恢复后方可化疗。,总 结,肿瘤化学治疗的毒副反应多种多样,随着各种新药的不断出现,伴随其出现的不同副作用也各不相同。临床上既要避免过度治疗也要避免治疗不足。只有充分地了解药物或方案的特性,方可使患者得到充分、安全、有效的治疗。,谢谢大家!,

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