1、慢性稳定性心绞痛的药物治疗,武警医学院附属医院心内科 赵季红,Medical Therapy of Chronic Stable Angina,武警医学院附属医院,COURAGE 研究设计,PCI 组,药物治疗组,死亡率/ MACE/ACS,2287例稳定型心绞痛患者( 他汀类, 抗血小板, ACEI/ARB, -受体阻滞剂),随机化,随访 2.5-7 Y,武警医学院附属医院,COURAGE: Treatment effect,武警医学院附属医院,COURAGE: Treatment effect,武警医学院附属医院,COURAGE: Treatment effect,武警医学院附属医院,CO
2、URAGE: Treatment effect,武警医学院附属医院,Summary and Implication,与药物治疗组比较，PCI+药物治疗组并没有减少病死率、心肌梗死和其它主要心血管事件的发病率研究结果进一步证实严格药物治疗包括降脂等对多危险因素的控制对于慢性稳定性心绞痛的治疗是安全的。甚至是对于那些多血管病变和有明确缺血证据的病人来讲也是安全的。,Boden WE et al. N Engl J Med 2007;356:1503-16,武警医学院附属医院,贯彻指南 重视冠心病的药物治疗胡大一,药物治疗,武警医学院附属医院,思考？,如何区分稳定型与不稳定型心绞痛？如何评价临床症状
3、？什么才是规范的药物治疗？什么是慢性稳定型心绞痛的药物治疗的终点？,武警医学院附属医院,病史评价和诊断,胸痛患者 -详细病史 -查体 -主要危险因素评估评价患者冠脉疾病的可能性,武警医学院附属医院,病史：胸部不适,性质:紧缩感、绞榨感、压迫感、沉重感或仅仅是不适感持续时间:阵发性发作，持续数分钟位置: 胸骨后诱因: 劳累或情绪激动，休息可缓解,武警医学院附属医院,心绞痛分级,Cass：日常活动不诱发心绞痛Cass：日常活动轻度受限Cass：日常活动明显受限Cass：轻微活动或休息时出现心绞痛,武警医学院附属医院,既往史: 冠心病危险因素,吸烟高脂血症糖尿病高血压CAD家族史心血管病变（CVA）
4、 或周围血管病变（PVD) 病史,增加CAD易感性,武警医学院附属医院,临床评估,Class :血红蛋白空腹血糖空腹血脂静息心电图胸痛时心电图胸片X线片有心衰征象、瓣膜性心脏病、心包疾病、主动脉夹层,Class a:有肺部疾病征象拍摄胸部X线片,Class b: 其他情况的X线片检查 ECT,武警医学院附属医院,思考？,患者的病史是否提示中、高度的冠心病可能性？患者是否有中高危的不稳定型心绞痛？患者是否最近有过心肌梗死（小于30天）或进行过PCI/ CABG（6月内）？患者是否有合并症，如严重贫血。冠状动脉没有显著解剖学阻塞的情况下，严重贫血可导致心肌缺血的症状,武警医学院附属医院,超声心动图
5、检查,Class I 有收缩期杂音、提示主动脉瓣狭窄、二尖瓣返流或肥厚性心肌病的患者 评价有陈旧性心肌梗死、病理性Q波、症状和体征提示有心肌衰竭或复杂心律失常的左室功能。可根据左室功能进行危险分层。 对有心肌梗死病史或心电图异常Q波者评价左心室节段性室壁运动异常，无心肌梗死病史者非缺血时常无异常，但缺血发作30分钟内可观察到局部收缩性室壁运动异常，可评估心肌缺血范围,武警医学院附属医院,超声心动图检查,Class III 心电图正常，无心肌梗死病史，无心衰、瓣膜病、肥厚性心肌病症状和体征，若只为心绞痛诊断则没有必要常规行超声心动检查。,Class IIb 超声心动可用于有喀啦音或杂音提示为二尖
6、瓣脱垂的患者,武警医学院附属医院,关于超声心动的思考？,是否存在严重的原发瓣膜损伤？ 是否有左室功能异常，这种左室功能异常是否由冠脉疾患所引起？如果是由于冠心病引起的左心衰竭，那么，应该进一步给与患者进行评估，这类病人属于高危病人。,武警医学院附属医院,心电图运动负荷试验,Class I有心绞痛症状而怀疑心绞痛的病人作为诊断目的可进行运动试验。这包括心电图显示完全右束支传导阻滞的患者，和ST段下移小于1mm的病人。对于稳定性心绞痛的分级，或是心绞痛症状明显改善而评估预后者。,武警医学院附属医院,推荐心电图运动负荷试验,Class IIb 对阻塞性冠心病的诊断:a. 根据年龄、性别、症状预测有较
7、高冠心病可能性的患者b. 根据年龄、性别、症状预测有较低冠心病可能性的患者c. 服用地高辛的患者，心电图基线ST段压低小于1mm。d. 心电图存在左室肥厚和基线ST段压低小于1mm的患者,武警医学院附属医院,推荐心电图运动负荷试验,Class III 1. 具有以下基线心电图异常的患者:a. 预激综合征（Wolff-Parkinson-White syndrome, W-P-W ）b. 起搏心律c. 静息ST段压低大于1mmd. 完全性左束支传导阻滞（LBBB）2.对于严重疾病，例如肿瘤等限制寿命的疾患一般不行运动心电图检查,武警医学院附属医院,治疗,目标: 慢性稳定性心绞痛药物治疗的目的是预
8、防心肌梗塞或猝死，改善生活质量，减少症状发作。,武警医学院附属医院,起始治疗,A= Aspirin and Antianginal therapyB= Beta-blocker and Blood pressureC= Cigarette smoking and CholesterolD= Diet and DiabetesE= Education and Exercise,武警医学院附属医院,抗血小板降脂药ACEI-受体阻断剂钙离子拮抗剂硝酸酯类,药物治疗,武警医学院附属医院,CollagenThrombinTXA2,Aspirin,ADP,(FibrinogenReceptor),clop
9、idogrel bisulfate,TXA2,ADP,Dipyridamole,Phosphodiesterase,ADP,Gp IIb/IIIa,Activation,COX,ticlopidine HCl,ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.Schafer AI. Am J Med 1996;101:199209.,口服抗血小板药物的作用位点,武警医学院附属医院,阿司匹林,慢性稳定性心绞痛无用药禁忌症者口服阿司匹林75 -150 mgA,武警医学院附属医院,阿司匹林,在3000例的
10、稳定型心绞痛患者中，阿司匹林降低心血管病事件33%对于不稳定型心绞痛患者，阿司匹林可降低致死性和非致死性心梗的危险性无症状人群阿司匹林隔日325mg，可以减少心梗事件的发生率阿司匹林抵抗（ASA Resistance）,武警医学院附属医院,阿司匹林抵抗：思考？,阿司匹林抵抗的概念？诊断阿司匹林抵抗的实验室标准？可能机制和今后的影响？临床意义？如何治疗?,武警医学院附属医院,阿司匹林抵抗,“阿司匹林抵抗”的概念分两种，一种是临床“阿司匹林抵抗”，指在临床上，按照推荐剂量常规服用阿司匹林的病人仍会发生心血管事件。另一种是生化“阿司匹林抵抗”，是指在实验室检查中，阿司匹林不能抑制血小板的功能，包括不
11、能抑制血栓烷的生物合成及不能抑制血小板聚集等。,武警医学院附属医院,阿司匹林抵抗的测定,血小板聚合试验 用ADP使血小板聚集率（63.714.7）测定出血时间测定尿血栓水平 高水平的尿11-脱氢凝血烷B2能识别对常规剂量发生AR的患者血小板功能仪测定胶原诱发的95分位数 若闭合时间减少或血栓素水平升高定义AR,武警医学院附属医院,阿司匹林抵抗机制,血小板-红细胞相互作用影响血小板反应性不同个体中COX2在血小板中的表达程度也不一样血小板的多态现象旁路激活途径,武警医学院附属医院,阿司匹林抵抗与临床预后,HOPE 亚组研究: ASA 75-325 mg,武警医学院附属医院,阿司匹林抵抗病人的治疗
12、,清除干扰物质（布洛芬）增加阿司匹林用量应用其他抗血小板药物，比如氯吡格雷，预防缺血事件发生教育患者依从性的重要性,武警医学院附属医院,其他抗血小板药物,对于不能使用阿司匹林的患者，如阿司匹林过敏，可使用氯吡格雷作为替代治疗 a 对既往有心梗、中风、外周血管疾病的患者，在减少心梗、血管病死亡或缺血性中风危险性上，氯吡格雷比阿司匹林更加有效。（CAPRIE Trial）,武警医学院附属医院,潘生丁-Class ,注意事项： a) 不应作为常规抗血小板药物b) 常规口服潘生丁可能加重稳定型心绞痛患者劳累诱发的心肌缺血,嘧啶衍生物 通过抑制细胞摄取腺苷，直接导致冠状动脉扩张 抗血栓作用,武警医学院附
13、属医院,降脂药物,试验,武警医学院附属医院,他汀类药物,所有冠心病稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗，LDL-C的目标值2%）接受强化他汀类药物治疗，LDL-C的目标值2.07mmol/L(80mg/dl) a糖尿病或代谢综合征合并低HDL-C和高甘油三酯血症的患者接受贝特类或烟酸类药物治疗b,武警医学院附属医院,高危患者LDL150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂,6个月,IVUS,主要终点：通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数,IVUS,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,武警医学院附属医院,ESTABLI
14、SH-血脂,p0.0001,p0.0001,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,6个月间平均百分比改变,武警医学院附属医院,ESTABLISH-斑块体积,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,p0.0001,6个月间平均百分比改变,武警医学院附属医院,阿托伐他汀组的典型IVUS影像,基线,6个月后,武警医学院附属医院,结论,早期强化阿托伐他汀治疗（20mg）6个月，显著降低了ACS病人冠状动脉粥样硬化斑块体积斑块体积百分比改变与LDL-C百分比改变显著正相关，即使在基线
15、LDL-C水平没有显著升高LDL-C125mg/dL）的患者，也是如此无论基线LDL-C水平如何，ACS后早期强化他汀降脂都可以是很好的治疗选择,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,武警医学院附属医院,ACEI,所有合并糖尿病、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者使用ACEI 对明确冠状动脉疾病的所有患者使用ACEI a,武警医学院附属医院,HOPE 研究 设计,雷米普利组（10mg/d）,安慰剂组,发病率/MACE/ACS,9297 高风险患者( 他汀类, 抗血小板, -受体阻断剂),随机化,随访 5 Y,武
16、警医学院附属医院,HOPE 一级终点,MI/Stroke/CV Death,CV Death,MI,Stroke,TotalMortality,22% Risk ReductionP0.001,25% Risk ReductionP0.001,20% Risk ReductionP=0.001,31% Risk ReductionP=0.001,16% Risk ReductionP=0.006,N Engl J Med, January 20, 2000,Non CV Death,0% Risk ReductionP=0.78,武警医学院附属医院,HOPE 二级终点,Revasculariz
17、ation,DMComplications,New diagnosis of Diabetes Mellitus,16% Risk ReductionP0.001,16% Risk ReductionP=0.03,23% Risk ReductionP0.001,HFHospitalization,Heart Failure,N Engl J Med, January 20, 2000,13% Risk ReductionP=0.19,32% Risk ReductionP=0.002,武警医学院附属医院,HOPE 正常射血分数患者的结果,MI/Stroke/CV Death,CV Death
18、,Stroke,27% Risk ReductionP=0.00002,30% Risk ReductionP=0.0032,33% Risk ReductionP=0.010,MI,25% Risk ReductionP=0.0009,G. Dagenais, ESC 1999,武警医学院附属医院,HOPE 糖尿病患者的结果,MI/Stroke/CV Death,CV Death,34% Risk ReductionP=0.0007,38% Risk Reduction,G. Dagenais, ESC 1999,武警医学院附属医院,HOPE 结论,“Ramipril significant
19、ly reduces the rates of death, myocardial infarction, and stroke in a broad range of high-risk patients who are not known to have a low ejection fraction or heart failure”,N Engl J Med, January 20, 2000,武警医学院附属医院,培哚普利组8 mg/dayn=6,110,安慰剂组, n= 6,108,研究终点 (平均随访 3.4 年):一级终点：心血管病死亡，非致命性心肌梗死和心脏停搏二级终点：全部死
20、亡，非致命性心肌梗死，心脏停搏，心衰，再血管化（PCI/CABG），中风,EUROPA 试验,European Society of Cardiology 2003,12,218 存在稳定冠脉病变的低风险患者随机、双盲、安慰剂对照研究,武警医学院附属医院,EUROPA 试验,CV death/non-fatal MI/cardiac arrest p=0.0003,European Society of Cardiology 2003,CV Mortalityp=0.107,武警医学院附属医院,EUROPA试验,对于稳定型冠心病患者，通过与安慰剂组对比，使用ACEI（培哚普利）能够降低一级终点
21、（心血管病死亡/非致命性心梗/心脏停搏）的发生 ACEI很早就已经表现出对其他患病人群有效，包括心衰、左室功能不全、高危的冠心病患者 这项试验是目前显示对稳定型、低危的冠心病患者有益的最大的实验,武警医学院附属医院,-受体阻断剂,心肌梗死后稳定性心绞痛或心力衰竭患者使用-受体阻断剂 使用-受体阻断剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血 ,武警医学院附属医院,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230,10 days,4 weeks,4 weeks,病史ETT入选,缺血次数2次入治疗组,比索洛尔20 mg o.d,比索洛尔 10
22、 mg o.d,缓释硝苯吡啶 40 mg bid,缓释硝苯吡啶 20 mg bid,安慰剂,48 h Holter,48 h Holter,48 h Holter,总缺血负荷=ST段压低数（mm）*持续时间（min）,TIBBS-比索洛尔缺血负荷研究-设 计,武警医学院附属医院,TIBBS-结果,武警医学院附属医院,TIBBS-结论,TIBBS,武警医学院附属医院,钙拮抗剂和硝酸酯类药物,当不能耐受-受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始药物效果不满意时可使用钙拮抗剂、长效硝酸酯类药物作为减少症状的治疗药物 -受体阻滞剂作为起始治疗效果不理想时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯类药物 合并
23、高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物 当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合-受体阻滞剂治疗结果不理想时，将长效钙拮抗剂换用或加用长效硝酸酯类药物，使用硝酸酯类应避免耐药性产生b,武警医学院附属医院,钙拮抗剂,ACTION试验结果显示，硝苯地平控释片没有显著降低一级疗效终点（全因死亡、急性心梗等）的相对危险，但就多个单项终点而言，达到统计学差异或有降低趋势。CAMELOT试验显示氨氯地平组主要终点事件与安慰剂组相比相对危险降低达31%，差异有统计学意义。长期应用长效钙拮抗剂的安全性在ACTION和ALLHAT及ASCOT中得到证实。,武警医学院附属医院,钙拮抗剂,在缓解心绞痛症状方面
24、， -受体阻滞剂比钙拮抗剂更有效；在改善运动耐量和改善心肌缺血方面，两者相当。当稳定性心绞痛合并心力衰竭必需应用长效钙拮抗剂时可选用氨氯地平或非洛地平。-受体阻滞剂和长效钙拮抗剂联合应用更有效。,武警医学院附属医院,硝酸酯类药物,使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作类,武警医学院附属医院,赖诺普利,赖诺普利+硝酸甘油,一级终点: 全因死亡率,18,895 例24h内发生急性心肌梗死的患者 (Lisinopril, Glyceryl nitrate),随机分组,随访6W,GISSI-3试验-设计,安慰剂,硝酸甘油,武警医学院附属医院,GISSI-3-结果,Time after acute M
25、I (days),Cumulative,Survival,(%),0,14,28,42,92,96,94,98,100,6W的生存率,GISSI. Lancet 1994; 343:111522.,0,14,28,42,92,96,94,98,100,Control,Lisinopril,Control,Nitrate,P (log-rank) = 0.27,P (log-rank) = 0.03,武警医学院附属医院,GISSI-3试验总结,对于急性心肌梗死的患者： 赖诺普利可以降低病死率以及严重心室功能不全和死亡的联合终点，减少女性患者和大于70岁高龄患者的联合终点 硝酸酯类药物没有显现上述益处,武警医学院附属医院,慢性稳定型心绞痛的治疗目标,消除心绞痛恢复正常活动心绞痛CCS分级1级心功能最小的治疗副作用及最佳的效益比治疗的目标必须是针对每位患者个体化治疗,
