1、第二十七章 调血脂与抗动脉粥样硬化药动脉粥样样硬化（atherosclerosis，AS） 缺血性心脑血管病的病理基础，主要表现为受累动脉的内膜部位脂质沉积，单核和淋巴细胞浸润，血管平滑肌细胞迁移、增生。【抗AS药分类】 1.调血脂药 2.抗氧化药 3.多烯脂肪酸类 4.保护动脉内皮药,第一节 调血脂药【基本概念】1.血脂：胆固醇(Ch,包括胆固醇酯CE和游离胆固醇FC,两者相加TC),甘油三酯(TG)，磷脂(PL)，游离脂肪酸(FFA)。2.脂蛋白（LP）：血脂+载脂蛋白（apo）组成。 apo有多种，主要为apoA和apoB。 LP分CM(转运外源性TG和CH)、VLDL(转运内源性TG)
2、、IDL、LDL(转运内源性Ch)、HDL（将Ch由肝外转运至肝）。3.高脂蛋白血症：主要为CM、VLDL、IDL、LDL及 apoB；而HDL及apoA。分型（P244),调血脂药分类,一、主要降低TC和LDL的药物（一）羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂-他汀类（二）胆汁酸结合树脂：考来烯胺、考来替泊（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药-亚甲油酰胺二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类（fibrates）- 氯贝特、吉非贝齐、 非诺贝特、苯扎贝特（二）烟酸（nicotinic acid) 三、降低LP(a)的药物,一、主要降低TC和LDL的药物羟甲基戊二酰辅酶A（HM
3、G-CoA）还原酶抑制剂 简称他汀类，新型治疗高胆固醇血症的药物 洛伐他汀（lovastatin),辛伐他汀（simvastatin）， 普伐他汀(provastatin),氟伐他汀(fluvastatin) 【体内过程】p246 除氟伐他汀外，口服吸收不完全 洛伐他汀和辛伐他汀在体内打开内酯环方有活性 肝脏代谢，T1/2为1-3h,（1）抑制肝脏合成胆固醇。 （2）肝细胞膜LDL受体表达,血浆LDL清除。 （3）VLDL合成，代谢； HDL略，对TG作用弱。 特点：主要降低血浆LDL-C和TC浓度（剂量依赖性），用药2周明显显效。2.非调脂作用 3.肾保护作用【临床应用】1.胆固醇为主的高脂
4、血症。,【药理作用】 1.调脂作用原理：竞争性抑制HMG-CoA还原酶,2.其他：肾病综合征、血管成形术后再狭窄、心脑血管急性事件的预防等。【不良反应 】少、轻。 血清转氨酶、碱性磷酸酶、骨骼肌溶解症，如肌痛、肌无力、肌酸磷酸激酶等。 孕妇和哺乳妇女、活动性肝病禁用。胆汁酸结合树脂：碱性阴离子交换树脂 考来烯胺（cholestyramine,消胆胺）、 考来替泊（colestipol,降胆宁）【降脂原理及特点】 口服不吸收，在肠道与胆汁酸形成螯合物，阻碍胆汁酸重吸收。,1.食物中脂类（胆固醇）吸收。2.加速肝脏胆固醇向胆汁酸转化。3.肝细胞膜LDL受体，血浆LDL，TC。4.代偿性肝脏HMG-
5、CoA还原酶，应与他汀类合用。特点：主要降低血浆TC和LDL-C浓度。【临床应用】胆固醇为主的高脂血症。应与他汀类合用。,【不良反应】 口感差、腹胀、便秘；高氯酸血症； 脂溶性维生素缺乏；影响噻嗪类、香豆素类、洋地黄类吸收，不宜同时服用。 (三)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药 甲亚油酰胺（melinamide)降低血浆及组织胆固醇，适用于II型高脂蛋白血症。,二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类（fibrates） 氯贝特（clofibrate，安妥明），吉非贝齐（gemfibrazil）， 非诺贝特（fenofibrate， 立平脂），苯扎贝特（benzafibrate，必降脂）【
6、药理作用】1.调脂作用 特点:(1)血浆TG、VLDL-C：增加脂蛋白脂酶活性（LPL)(TG分解）；抑制乙酰辅酶A羧化酶(TG和VLDL合成 )。,（2）血浆HDL：增加HDL的合成，减慢清除，VLDL中的TG与HDL中的Ch互换。（3）促进LDL颗粒的清除贝特类能激活核受体-过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR- ),调节LPL、apoAI等的表达。2.非调脂作用:吉非贝齐有促apoA合成和抗Pt聚集作用、降低凝血因子活性、抗炎等。【临床应用】TG和VLDL为主的高脂血症。【不良反应】胃肠反应，肝功异常。肌痛，横纹肌溶解症。,（二）烟酸（nicotinic acid)【调脂特点】 1.广谱，
7、对多种高脂血症有效尤其TG增高 2.口服吸收迅速，显效快 3.TG、VLDL明显，LDL慢弱，HDL 4.降低LP(a) 5.抑制TXA2而增加PGI2合成，抗Pt聚集和扩血管【不良反应】 扩血管、胃肠反应、高尿酸、肝功和糖耐量异常,阿昔莫司(acipimox)作用类似烟酸，口服吸收快而全，作用较强而持久，使血浆TG明显降低，HDL升高，不良反应少而轻。三、降低LP(a)的药物,第二节 抗氧化剂 普罗布考（probucol,丙丁酚）1.抗氧化作用: 强，阻断脂质过氧化，抑制LDL的氧化修饰（ox-LDL生成）2.调脂作用:不理想（TC、LDL-C，同时HDL-C、apoA1 ）3.对动脉粥样硬
8、化病变的影响：较长期应用可使病变停止发展或消退 4.用于各型高胆固醇血症 5.不良反应：少而轻，用药期间注意心电图变化。,第三节 多烯脂肪酸类,又称多不饱和脂肪酸（PUFAs） 分n-6型（植物油）和n-3型（深海鱼油） 调脂；抗Pt聚集；预防动脉粥样硬化斑块形成。 第四节 保护动脉内皮药 低分子肝素 天然类肝素 硫酸多糖,抗凝血作用较弱,抗血栓作用强,防止白细胞、Pt及有害因子粘附血管壁。,本章小结目的要求:1.掌握他汀类的作用、临床应用、不良反应。2.熟悉考来烯胺、考来替泊、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特的作用、临床应用。3.了解烟酸、普罗布考、多烯脂肪酸类的临床用途。,2乙酰CoA,HMG-CoA合成酶 乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA, HMG-CoA还原酶,甲羟戊酸,鲨烯,胆固醇,7-羟化酶,胆汁酸,胆固醇的来源和去路,
