1、一、新生儿临床药理特点,临床药理的特殊问题,孕妇、哺乳期儿童、新生儿老年人,新生儿的特殊性,新生儿处于发育过程中，动态变化足月儿、早产儿，不一样较大早产儿、小早产儿，不一样不同胎龄、不同体重、不同日龄、不同疾病状态2500-2000g、1500-2000g1000-1500g、1000g、500g,早产儿发育及用药问题,早产儿数量明显上升我国早产儿发生率由5%上升至8.3%，每年166万美国早产儿发生率10-12%早产儿已成为新生儿领域最重要的问题在III级医院NICU，早产儿占70-80%小于1000克早产儿存活率已80-90%体重最轻存活的早产儿是243克,一、药物的吸收,1、口服：胃排空
2、不规则，较慢，肠蠕动较少， 胃肠血流不规则，影响口服的吸收2、肌肉：肌肉少，疾病时末梢灌注不良， 肌注药物的吸收不稳定，不宜肌注3、静脉：抗菌药物应静脉给药4、外用：早产儿皮肤通透性更大,二、药物的分布,1、新生儿的细胞外液容积大，水溶性抗菌药物(如青霉素类、氨基糖苷类)分布容积较年长儿大。而药物的分布容积与血药高峰浓度呈反比,三、药物的代谢,1、肝脏代谢：药物代谢主要在肝内通过 代谢能力差2、水解酶活性低，影响红霉素、氯霉素等酯结构 药物在体内代谢3、葡萄糖醛酸转移酶不足，使氯霉素代谢率低4、细胞色素P450酶活性低，致药物半衰期较长,四、药物的排泄,1、肾功能发育不全，主要由肾小球滤过排出
3、的药物（如青霉素、头孢菌素类）排出减少，血药浓度增高，半衰期延长2、出生后新生儿肾功能逐渐改善，因此不同日龄的新生儿药物动力学有差异，剂量及给药间期应随之调整,发育药理学,药物与机体的作用，与发育状况直接有关不同发育状态，药理作用不同代谢不一样：代谢能力差疗效不一样：有些药对小早产儿疗效不明显毒性不一样：早产儿不良反应多,新生儿用药存在的问题与困难,1、临床药理试验很少在儿童进行，在新生儿更少2、新生儿非常缺乏临床药理资料3、但是，新生儿最需要临床药理数据4、新生儿临床表现非常不典型5、新生儿用药的疗效和不良事件不容易被发现,一、复苏抢救用药,复苏抢救药物,1、肾上腺素 每次1:10,000
4、溶液, 0.1 0.3 ml/kg, iv 气管插管给药0.3 1.0 ml/kg 效果不好 必要时重复一次,复苏抢救药物,2、钠络酮 0.1mg/kg，iv,im或iT，必要时5min后再用 主要用于母分娩前4小时内用过麻醉药者 禁用于吸毒母亲的新生儿,复苏抢救药物,3、5%碳酸氢钠 根据血气分析BE值计算 加等量5%GS， ivgtt，早产儿稀释3倍 有效换气后才用4、扩容剂 常用生理盐水，10ml/kg， ivgtt,复苏抢救药物,5、多巴胺 3-8 ug /kg .min ，从小量开始 特点：中小剂量扩血管，大剂量缩血管6、多巴酚丁胺 5-15ug/kg.min ，从小量开始 特点：扩
5、血管，强心,二、抗感染药物,一、抗生素,基本原则一、正确判断感染性质1、感染来源：社区感染、院内感染2、感染部位：全身、肺部、尿路、中枢3、细菌种类：G-、G+二、熟悉抗生素临床药理特性1、选药原则：经验治疗、根据药敏,抗生素青霉素类,1、青霉素 对GBS感染较好 每次5万u/kg 早产儿每次3万u/kg，ivgtt 根据日龄、 病情每天 2 4 次,抗生素青霉素类,2、氨苄西林 每日100-200mg/kg，每8-12h 1次， iv或快速静滴3、舒氨新、优立新(氨苄西林/舒巴坦钠) 每日100-150mg /kg，每8-12h 1次， iv或ivgtt,抗生素青霉素类,4、氧哌嗪青霉素 7
6、天，每日100-200mg/ kg，每6-8h 1次 iv或ivgtt,抗生素青霉素类,5、阿莫西林（羟氨苄青霉素) 每日50-100mg/kg，每8h 1次，po,抗生素头孢类,一、第一代头孢1、头孢唑林(头孢V) 每日50mg/kg，每12h 1次 iv 或ivgtt2、头孢拉叮(头孢VI),抗生素头孢类,3、头孢硫脒对革兰氏阳性球菌及部分阴性杆菌均有良好的抗菌活性对金葡菌、肠球菌有较强的抗菌作用对表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、伤寒杆菌和卡他布兰汉氏菌均有良好的抗菌作用,抗生素头孢类,二、第二代头孢1、头孢呋新：西力辛2、头孢克罗：希克劳,抗
7、生素头孢类,三、第三代头孢基本特点1、对G-作用较强，对G+有一定作用2、透过血脑屏障较好,抗生素头孢类,1、头孢噻肟（凯福隆） 7天，每日75-100mg/kg ，每8h 1次iv或ivgtt，不作肌注，静注应缓慢,抗生素头孢类,2、头孢三嗪（罗氏芬、头孢曲松、菌必治） 每日50100mg/kg，每日1次，ivgtt 不适用于患有高胆的新生儿 特点：半衰期长，中枢感染,抗生素头孢类,3、头孢哌酮（先锋必） 7天，每日50-100mg/kg， 分2-3次，iv或ivgtt 特点：胆道感染,抗生素头孢类,4、头孢他啶（复达欣，凯福定） 7天，每日50-100mg/kg，每12h1次 iv或ivg
8、tt 特点：绿脓杆菌,抗生素碳青霉烯类,1、亚胺培南（泰能） 每次20-25mg/kg，每日2-3次 ivgtt，需用NS溶解 特点：超广谱，院内感染，耐药菌,抗生素碳青霉烯类,2、帕尼培南（克倍宁） 抗菌作用与泰能相似 可用于中枢感染,抗生素碳青霉烯类,3、美洛培南（美平） 每次20-25mg/kg，每日2-3次 ivgtt，需用NS溶解 特点：院内感染，耐药菌，中枢感染,碳青霉烯类品种比较,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 imipenem meropenem panipenem商品名 泰能 美平 克倍宁G 肠杆菌科 绿脓杆菌 厌氧菌 对去氢肽酶 不稳 稳定 稳定 中枢毒性 ,抗生素大环内脂类
9、,1、老大环内酯类：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素对需氧G+c、G-c、弯曲菌属和厌氧球菌有效对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等亦具良好作用适用于上述病原体所致的URTI、LRTI、SSTI等,抗生素大环内脂类,螺旋霉素 每日100mg/kg ，分3次口服，共3周 继以磺胺嘧啶每日50-100mg/kg 分34次口服，乙胺嘧啶每日1mg/kg，分2次口服，3天后，改为隔日 1mg/kg，同时服叶酸5mg，每周3次。 三周后又改服螺旋霉素，如此轮流使用一年,抗生素大环内脂类,2、新大环内酯类：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强，对支原体、衣原体的作用
10、也明显增强吸收趋完全，半减期长，不良反应明显减少尚用于流感杆菌、卡他莫拉菌所致LRTI，免疫缺陷者分支杆菌、弓形体等感染,糖肽类,万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁1、抗菌谱窄，仅对G+c起作用，但对脑膜败血黄杆菌、艰难梭菌亦具活性2、MRS感染，与磷霉素或利福平联合用于严重感染3、肠球菌、草绿色链球菌所致心内膜炎4、疗程中需监测血药浓度及耳、肾毒性,其他抗生素,1、阿米卡星 2、喹诺酮 最好不用!,抗病毒药物,1、巨细胞病毒（CMV）感染 常用更昔洛韦（ganciclovir,GCV），诱导治疗每天10 mg/kg，q12h，静脉滴注（维持1小时），2-3周后改为维持治疗，每天5mg/kg，q
11、d，每周用5天，维持时间视病情而定，一般1-3个月,抗病毒药物,2、单纯疱疹病毒（HSV）感染 对播散型或单纯疱疹性脑炎 可用阿昔洛韦(acyclovir,ACV) ， 每天20-30mg/kg(早产儿20mg/kg)， 每8小时1次，静脉滴注，疗程2-3周,抗真菌药,目前抗真菌药主要有 3 类：1、二性霉素B 仍是常用药物 首剂每天0.1mg/kg+5%GS缓慢静脉滴注（4小时），避光 每天1次，如无不良反应，每天增加0.1-0.2 mg/kg 增加至每天0.5-1.0mg/kg 疗程4周左右，总剂量30 mg/kg 不良反应有肾功能损害、消化道反应、血细胞减少,抗真菌药,2、三唑类 常用氟
12、康唑（大扶康），广普 治疗念珠菌和隐球菌感染，对曲菌作用较差 能透过血脑屏障 剂量足月儿每天6 mg/kg，缓慢静脉滴注（2小时）,抗真菌药,3、5-氟胞嘧啶 能透过血脑屏障，剂量每天40-60 mg/kg，每6-8小时1次，静脉滴注或口服 三类药单独使用均易发生耐药，二药合用,先天性梅毒的治疗,青霉素敏感性很高疗程 2 3 周 30天， q4-6h，ivgtt 不必用大剂量，用药时间更重要,三、呼吸系统药物,一、肺表面活性物质 Pulmonary Surfactant , PS,1959 年发现NRDS为PS缺乏所致1980 年PS首次临床应用在发达国家已成为RDS的常规治疗国内有两种PS新
13、药正在审批新生儿医学的一次革命性突破,PS 药 物,1、天然型PS：Natural PS 人羊水、 猪肺、小牛肺 天然型PS含蛋白质 疗效比人工合成PS好,Infasurf,从小牛肺灌洗液中提取 美国罗彻斯特大学研制 美国布法罗ONY公司生产 又名 CLSE（ Calf Lung Surfactant Extract ）,BLES,Bovine Lung Extraction Surfactant从牛肺灌洗液中提取加拿大安大略大学 Possmayer 研制加拿大 Biochemicals 公司生产,Alveofact,从牛肺灌洗液中提取德国研制、生产1987年开始试用于临床1990年批准上市,
14、Curosurf （固尔苏）,从猪肺匀浆中提取瑞典卡罗琳斯卡医院 Curstedt 等研制意大利Chiesi制药公司生产1985年试用于临床1990年上市,肺活通,从猪肺匀浆中提取复旦大学儿科医院研制上海医科大学红旗制药厂生产正在审批中,PS 药物,2、改进的天然型 PS: Modified PS 天然 PS + 适当比例的 PS主要成分 如DPPC和PG，使天然 PS更加有效,Surfactant TA,牛肺 PS + DPPC、三棕榈精、棕榈酸 日本岩手医科大学藤原哲郎(Fujiwara)研制日本东京田边制药公司生产世界上第一个用于临床的PS 1987年上市,Survanta,成分与 Su
15、rfactant TA相同日本研制美国雅培（Abbott ) 制药公司生产1987年美国FDA批准临床试用1991年上市,PS 药物,3、人工（合成）型 PS Artificial ( synthetic ) PS 人工合成的磷脂或加其它代用品 按一定比例配制而成 特点：不含 PS蛋白质,Pulmactant,又名 ALEC（Artificial Lung Expanding Compound) DPPC + PG = 7：3 比例配制英国剑桥大学 Morley 研制英国Britannia 制药公司生产已批准上市,Exosurf,又名Exosurf NeonatalDPPC+16烷醇、14 丁
16、酚醛 = 13.5 ：1.5 ：1美国旧金山加州大学 Clements 研制葛兰素维康公司生产1989年美国FDA批准临床试用,PS 药物,4、合成的“天然”型 PS synthetic “natural” PS 合成磷脂 + 基因工程生产的 PS 蛋白质 所有成分达到人工化 新一代 PS药物,KL4 Surfactant,美国加州 Scripps研究所研制根据SP-B分子结构，合成类似SP-B的多肽赖氨酸Lysin (K)、亮氨酸 Leucine(L) 序链 KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK 共 21个氨基酸残基,KL4 - Surfactant,KL4 + DPPC + PG +
17、 棕榈酸KL4占总量的3%剂量每次133200mg/kgKL4对 RDS 动物模型有较好疗效已在临床试用,表 主要PS药品简介,商品名 来源 推荐剂量 剂型 产地 Surf TA 牛肺 120 冻干粉 日本 Survanta 牛肺 100 混悬剂 美国 Exosurf 合成 80 冻干粉 美国 Infasurf 牛肺 100 冻干粉 美国 Alveofact 牛肺 v50-100 混悬剂 德国 Curosurf 猪肺 100 混悬剂 瑞典 肺活通 猪肺 100 冻干粉 上海,PS的适应症,1、新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS） 2、急性呼吸窘迫综合症（ARDS） 3、胎粪吸入性肺炎、重症感染性肺
18、炎 4、体外循环后肺损伤,PS治疗方法,1、给药时机 预防NRDS： 生后即给 1 次，100mg 指征：体重1000g，胎龄 0.4 或 MAP 8 cmH2O 应重复给药 3、多数病例需给 1 3 次 4、间隔时间：一般10 12 小时,4、给药方法,1、干粉剂：用前加生理盐水 2 3 ml 摇匀 2、混悬剂：用前解冻摇匀 3、在 暖箱中预热，易使 PS颗粒分散 4、将PS吸入注射器内,给药方法,1、用 PS 前先给患儿充分吸痰 2、将 PS 经气管插管注入肺内 3、体位：仰卧位,PS不良反应,1、感染 2、过敏反应：PS蛋白质 3、呼吸暂停：Exosurf 4、对肺血流动力学的影响：PD
19、A、肺出血 5、对脑血流动力学的影响：颅内出血 6、长期不良反应,NRDS的预防,一、产前预防1、产前激素2、羊膜腔注射PS 在 B 超引导下行羊膜腔穿刺 注入PS，1 支，120mg PS通过羊水进入胎儿呼吸道，分布均匀 新的尝试，还有争议，需进一步研究,NRDS的预防,二、出生后预防1、沐舒坦 时间来不及，但可促进肺发育2、激素 时间来不及，不良反应大，不能用,出生后预防,3、给PS预防 生后即给，100mg，给1次 指征：体重1000g，胎龄 50 13 半率期 （小时） 100 30 负荷量（ mg/kg ） 10 5 维持量（ mg/kg） 2.5 ,qd 2 ,q6-8h 到达稳态
20、血浓度时间（天） 14 5监测血药浓度 不经常 经常药物相互作用 无 无,四、心血管用药,动脉导管开放（PDA）,PDA对早产儿的病理生理影响非常大发病率与胎龄负相关早产儿：20 1750g：45 1250g 0.2 mg/kg.次注射用1 mg/支，但国内没有,关闭PDA药物,2、布洛芬 首剂 10 mg/kg，第2、3剂每次 5mg/kg， 间隔24小时各给一次，静脉滴注 美林10 mg/kg，qd x 3 天 布洛芬对肾脏的副作用较消炎痛少国外有注射用10mg/支，但国内没有,Van Overmeire B, et al. N Eng J Med, 2000;373:674,二、保持动脉
21、导管开放药物,体循环血流：主动脉瓣狭窄、主动脉缩窄、主动脉弓离断、左心室发育不良、肺动脉闭锁肺循环血流：肺动脉狭窄、肺动脉闭锁伴室间隔完整、三尖瓣闭锁TOF、Ebstein畸形、TAPVD、TGA、动脉单干,二、保持动脉导管开放药物,前列腺素E1（保达新）血管舒张药，血小板聚集抑制剂 青紫者用药30min内PaO2改善最明显 非青紫者常在1.53hr改善明显 0.05mcg/kg/min，以最低剂量维持不良反应：惊厥、抖动、T、低钙、呼吸暂停、PLT、BP ；出血倾向者慎用,三、持续肺动脉高( PPHN ),气体药物：吸入一氧化氮（NO）扩张肺血管，疗效非常显著药代动力学？不良反应？,五、镇静
22、止惊药,1、鲁米那（苯巴比妥）,负荷量20mg/kg, 肌注 如未能止痉, 加用5mg/kg 直至总负荷量30mg/kg 24h后维持量每天5mg/kg国内没有静脉制剂，但肌肉注射都静脉使用,2、安定,安全性，剂量、注射速度,六、脱水利尿剂,脱水利尿剂,1、甘露醇 脑水肿，小剂量，多次，不良反应2、速尿 肺水肿、脑水肿、肾功能衰竭 小剂量，每次 0.5 mg/kg 注意不良反应：耳毒性,七、血液系统药物,1、促红细胞生成素（EPO）,治疗早产儿贫血指针：减少输血，不能避免输血用还是不用？200ug/kg，每周三次，皮下注射，疗程4周,八、治疗黄疸的药物,黄疸的药物治疗,1、白蛋白 联结未结合胆
23、红素2、静脉丙种球蛋白 用于免疫性溶血性黄疸3、酶诱导剂,黄疸的药物治疗,4、血红素加氧酶（HO）抑制剂 血红素 Hb HO 胆绿素 CO COHb 胆红素 ETCO,黄疸的药物治疗,HO抑制剂 锌中卜林（SnMP）疗效好，毒性低 足月儿1518mg/dl 时用SnMP 19mg/dl 时光疗 治疗组（80例）：均不需光疗 对照组（86例）：19/86（22%）须光疗,九、消化系统药物,一、胃食管反流,1、红霉素2、吗叮林3、西沙比利不良反应，效果不确定4、西米替叮,十、围产期糖皮质激素的合理使用,早期：缺血缺氧性脑病（HIE）、休克、 重症感染、全身炎性反应综合症（SIRS）、反复低血糖中晚
24、期：支气管肺发育不良症（BPD）、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）,一、新生儿期激素使用现况,应用最多的是地塞米松、氢化可的松疗程从短的单剂治疗到长达42天不等初始剂量从 0.15-1 mg/kg/day不等,新生儿期激素使用现况,二、激素的近期不良反应,高血压高血糖尿糖胃肠出血、穿孔心肌肥厚下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用,（一）产前使用激素,1、产前使用激素 倍他米松、地塞米松 用 2 次即可 次数增多，疗效不增加，不良反应增多,三、新生儿期激素治疗对中枢神经系统的不良反应,对脑发育的影响 对精神运动发育的影响 对行为及神经系统检查结果的影响,Stark等研究220名出生体重501-100
25、0g的新生儿（111名产后24小时内使用激素） 0.15mg/kg3天 0.1mg/kg3天 0.05mg/kg2天 0.02mg/kg2天 矫正胎龄36周时，激素治疗组体重身长头围都明显小于对照组,Stark AR, Carlo W, Tyson JE, et al for the NICHD Neonatal Research Network. Adverse effects of early dexamethasone treatment in extremely-low-birth-weight infants. N Engl J Med. 2001; 344:95101,对脑发育的影
26、响,Murphy等研究18名早产儿（胎龄23到31周），其中7名接受地塞米松治疗，及14名健康足月儿在其胎龄38-41周时行MRI，发现激素治疗组脑容量明显减少，比非治疗早产儿减少22%。脑皮层灰质容量相比非治疗早产儿组减少35%表明激素治疗会影响脑发育，特别是脑皮层灰质,Murphy, Brendan P. et al. Impaired Cerebral Cortical Gray Matter Growth After Treatment With Dexamethasone for Neonatal CLD. Pediatrics. 2001; 107(2):217-221,对脑发育的
27、影响,对精神运动发育的影响,Doyle等就新生儿使用激素进行系统综述，发现5个研究报道激素使用对运动发育的随访结果运动功能障碍发生率： 激素治疗组（37.9%），对照组11.3%，有统计学意义5个研究中1个是产后4天内应用激素的，其余都为中晚期应用（产后14天后），如果除去早期应用激素，则结果没有统计学意义,Doyle LW. Davis PG. Postnatal corticosteroids in preterm infants: systematic review of effects on mortality and motor function. J. Paediatr. Chil
28、d Health 2000;36:101-107,对精神运动发育的影响,Doyle等对20个多中心的随机对照试验进行分析，总共纳入了1721例新生儿发现激素治疗组脑瘫发生率亦明显升高 RR为1.45，95%CI 1.13-1.87早期激素使用使脑瘫发生率更高 RR为1.7，95%CI 1.2-2.42 Doyle LW, Pediatrics.2005; 115(3): 655 - 661,Shinwell等研究248名新生儿（其中132名产后12小时内地塞米松治疗，0.25mg/kg，q12h3天）共有190名新生儿存活，对其中159名，治疗组80名，对照组79名随访24-71周（平均53周
29、）发现治疗组脑瘫发生率明显增高,Shinwell ES, Karplus M, Reich D, et al. Early postnatal dexamethasone treatment and increased incidence of cerebral palsy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;83:F17781,对精神运动发育的影响,Yeh等研究133名患有RDS，产后6小时内需要机械通气的新生儿，其中70名于产后平均8.1小时开始使用地塞米松，q12h1周随访至二岁,Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, Chen YJ
30、, Lin CH, Lin HC, et al. Early dexamethasone therapy in preterm infants: a follow-up study. Pediatrics 1998;101: E71-E78,对精神运动发育的影响,对精神运动发育的影响,对精神运动发育的影响,Yeh等对262例RDS需要在出生后机械通气治疗患儿进行长达15年的随访，至学龄期，共有159例存活，其中72例在出生后12小时内接受了28天激素治疗 Yeh TF N Engl J Med. 2004;350(13):1304-13.,对精神运动发育的影响,治疗组IQ得分明显低，78.2比
31、84.4，P0.008 治疗组在理解能力，认知能力，处理问题的速度和专心程度方面也都较落后这些患儿在学校表现进行评估发现，治疗组在算数、语法、语音理解方面落后于对照组治疗组中38发生残疾，对照组只有18%（P=0.04），残疾包括脑瘫、听力障碍、智力落后、视力下降等,Victorian infant collaborative study group 对346名新生儿进行研究（120名于产后7天后使用地塞米松）随访5年后，发现治疗组脑瘫发生率增高（23%vs4%), IQ低于平均值1个SD者也增多（54%vs32%）,对精神运动发育的影响,The Victorian infant collab
32、orative group. Postnatal corticosteroids and sensorineural outcome at 5 years of age. J. Paediatr. child health 2000;36:256-261,对行为及神经系统检查结果的影响,产后2周连续使用激素会影响大鼠游泳能力产后3周连续使用激素会导致更广泛的行为异常，如奔跑活动减少，运动协调性降低和情感控制能力减弱,Howard E, Granoff DM. Increased voluntary running and decreased motor coordination in mice after neonatal corticosterone implantation. Exp Neurol 1968;22:661-673,美国儿科学会和加拿大儿科学会共同发表了新生儿期激素应用指南,不推荐在极低出生体重儿中常规全身应用激素 预防和治疗BPD只有在特殊临床情况下，并告知家属激素治疗的近远期不良反应后，才能应用激素治疗鼓励更多试验研究激素使用对神经系统的远期 不良反应,
