1、第三章 机体对药物的作用,药动学：是研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。,一、药物通过细胞膜的方式：,第一节 药物的体内过程,一 、 药物的跨膜转运（一）被动转运： 是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。 特点：1.顺浓度差转运，不需消耗ATP。 2.动力：浓度梯度 电化学梯度,1简单扩散：特点： 不消耗能量 不需要载体 无饱和现象 各药物间无竞争性抑制,简单扩散分两种情况, 脂溶扩散：脂溶性的药物可通过溶于脂质膜中，由高浓度向低浓度转运。 水溶扩散 (膜孔扩散、滤过 ) 是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极
2、性药物。借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道0.40.8nm，仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。,如水、乙醇、乳酸等水溶性物质，O2、CO2等气体分子可通过膜孔滤过扩散。,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,影响简单扩散的因素,（1）膜两侧浓度差 （2）药物脂溶性 （3）药物的解离度和所在环境的PH值 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散； 非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。,非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数（Ka）和体液的pH，可用Henderson-Hasselbach
3、公式说明。式中pKa是解离常数的负对数值。 弱酸性药物 HA A-+ H+ 解离常数 Ka = A-H+ / HA lgKa = lgH+ + lg A- / HA - lgKa = - lgH+ - lg A- / HA - lgKa= pKa - lgH+= pH pH pKa = lg A - / HA 10 pH pKa = A- / HA,碱性药: BH+ H+ + B (分子型) 弱碱性药物 BH+/B=log-1（pKa - pH） 10 pKa pH = BH+ / B,10 pH pKa = A- / HA 10 pKa pH = BH+ / B 当pH=pKa时， HA=A
4、- 或 BH+=B， pKa含义：当解离和非解离的药物浓度相等时，即当药物解离一半时，溶液的PH值是该药物的pKa。 用途：根据药物的pKa值和环境的pH值之差，可算出简单扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物的比值。例：利舍平是弱碱性药物， pKa为6.6 ，其在胃液（pH = 1.4）和肠液（ pH = 7.4）中的非解离型药物含量是？,根据公式：10 pKa pH = BH+ / B pKa = 6.6 在胃液pH = 1.4 BH+ / B = 10 pKa pH = 10 6.6 1.4 = 10 5.2非解离型药物含量是 B / BH+ + B = 1 /105.2+1 = 6.
5、3*10-6 同理 在肠液中 非解离型药物含量是 86%,结论： 弱碱性药物在碱性环境中解离度小，脂溶性高，易吸收。 弱酸性药物在酸性环境中离度小，脂溶性高，易吸收。,2. 易化扩散 是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质通透酶帮助而扩散。不需要供应ATP。 (某些不溶于脂质或溶解度很低的物质 顺电化学梯度通过细胞膜) 特点： 需细胞膜上载体的参与 具有一定的特异性。 特异性不绝对，易产生竞争性抑制 存在饱和现象,（二）主动转运(逆流转运) 药物分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧跨膜转运到较高的一侧。如：钠、钙、氢、胺泵等。特点：1.需要消耗ATP 2.需要特异性载体蛋白 3.可发生饱和现象 4.
6、可出现竞争性抑制,（三）膜动转运(cytosis)： 大分子物质或团块的转运伴有膜的运动，称膜动转运。1胞饮(吞饮或入胞) 某些大分子物质或物质团块，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。2胞吐(胞裂外排或出胞) 某些大分子物质或团块从细胞内排出的过程。如腺体分泌。,二 吸收,吸收：是指药物从用药部位进入血液循环的过程。血管内给药无吸收过程，血管外给药有吸收过程,影响药物吸收的因素,1.药物的理化性质脂溶性：脂溶性药可溶于生物膜，易被吸收解离度：弱酸性药在酸性环境中易被吸收分子量：分子量小 易吸收药物剂型：粒径大小 赋形剂,2.给药途径 消化道给药口服给药：最常用 最安全的给药途径 吸收
7、部位：胃肠道 影响药物吸收的因素 A药物方面 a药物的理化性质 b药物剂型 B机体方面： a胃肠内PH 弱酸性药易在胃内吸收 b胃排空和肠蠕动速度 c胃肠内容物,d 首关消除(first pass elimination) 某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入全身血液循环的有效药量显著减少的现象。也称首关代谢、首关效应或第一关卡效应。首关消除高，则生物利用度低。克服：治疗指数高的药物可通过增加剂量改善改变给药途径e 药物转运体,首过消除(First pass eliminaiton), 舌下给药 经舌下静脉直接进入体循环 避免首过 作用快 用量小适用于首过明显的: 硝酸甘油
8、 异丙肾上腺素缺点：用量受限 直肠给药优点：避开首过 防止对上消化道的刺激注意给药方式,舌下及直肠给药，虽然吸收面积小，但血流丰富，吸收也比较迅速，并且可以避免首关消除。如：硝酸甘油舌下片，约23分钟起效，5分钟达到最大效应。,(2)消化道外给药 局部给药 皮肤黏膜给药 主要发挥局部治疗作用 脂溶性 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂注射给药 肌肉注射和皮下注射 被动扩散滤过，吸收快而全毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过(3) 吸入给药 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),不同途径给药吸收速度排序：吸入腹腔
9、注射舌下肌内注射皮下注射口服直肠皮肤,三、分布(distribution),药物吸收后通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。,影响药物分布的因素,1.与血浆蛋白结合率2.局部器官血流量3.组织的亲合力4.体内屏障5.体液的pH值和药物的理化性质,（一）与血浆蛋白结合率,1.结合方式 可通过离子键、氢键、范德华力结合2.结合型药物特点：（1）暂时失去药理活性。（2）体积增大，不易通过血管壁，暂时“储存”于血液中。 3.药物与血浆蛋白结合特点：（1）可逆性药物与血浆蛋白的结合是可逆的，只有极少数是共价结合（如烷化剂）。药物在血液中转运时
10、，结合型与游离型药物快速达到动态平衡。游离型药物透过生物膜血液中游离型药物浓度降低结合型药物，释出游离型药物。,（2）饱和性血浆中蛋白有一定的量，与药物的结合有限，因此，药物与血浆蛋白结合具有饱和性。当药物浓度大于血浆蛋白结合能力时饱和游离型药物急剧增加毒性反应。某些病理情况下，血浆蛋白过少（如肝硬化、慢性肾炎）、变质（如尿毒症） 药物与血浆蛋白结合减少毒性反应。有些药物在老年人中呈现较强的药理效应，与老年人的血浆蛋白减少有关。（3）竞争性两种药物竞争结合同一蛋白置换游离型药物浓度增加导致中毒。如：如磺胺药置换甲苯磺丁脲诱发患者低血糖。,（二）局部器官血流量再分布：吸收进入血液的药物首先向血流
11、量大的器官分布，然后再向血流量小的组织转移，此现象称再分布。如 静脉麻醉药硫喷妥钠。（三）组织亲和力 如 碘 集中甲状腺 钙沉淀骨组织（四）体内屏障 1、胎盘屏障：将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用，称胎盘屏障。,2、血-脑屏障： 血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，称血脑屏障。利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定大分子、脂溶度低不能通过可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,（五）体液的pH值和药物解离度,pH7.0,胞内外分布 pH7.4,四、药物的代谢,1.药物代谢：是指药物在
12、体内发生的结构变化。2.场所：主要在肝脏。3.代谢对药物活性的影响：使药理活性改变。灭活：由活性药物转化为无活性的代谢物。活化：由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较强的药物。4.代谢方式和步骤（1）代谢方式：必须在有关酶的催化下才能进行。 这些酶通常惯称为药物代谢酶，简称药酶。,代谢步骤：常分为两个时期 相反应：氧化、还原及水解反应母药引入极性集团； 相反应：结合反应与水溶性较大的内源性物质结合。 内源性如葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸、甲基等5.药物代谢途径：多样性 不经代谢的（以原型排泄的） 几乎完全经一种途径代谢的 经数种途径代谢（多数药物）,Phase I,药物,结合,药物,无活性,活性或
13、,药物,亲脂,亲水,排 泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合,代谢步骤和方式,6.药物代谢酶系统专一性酶： 只能转化相应的特定的药物或物质 如 胆碱酯酶 乙酰胆碱 单胺氧化酶 单胺类非专一性酶肝微粒体酶 （混合功能的氧化酶系） 能催化药物等外源性物质的代谢。 主要的氧化酶系：细胞色素P-450， （此酶系存在于肝细胞内质网上，其结构与血红蛋白相似，有以Fe 2+为中心的血红素。由于与CO结合后的吸收主峰在450nm处，故名P-450酶系。）,P-450酶系,肝药酶特点： 1
14、.专一性差：有一定特异性，但并不十分严格 2.活性低：单位时间内代谢底物少 3.个体差异大， 变异性大 易受多种因素影响，如遗传、年龄、性别、营养状况、疾病状态等都可导致药酶活性的变化 4.药物对药酶的影响 某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。因而影响该药本身及其他药物的作用，在临床合并用药时应注意。,药酶诱导剂：有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢，增加药酶含量。如乙醇可诱导药酶，使其活性增高，可使同时服用的苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代谢加速。苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等有药酶诱导作用。药酶抑制剂：有些药物能抑制药酶活性或促进药酶降解。如氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松
15、等能抑制肝药酶活性,两个重要的概念,【课堂活动】 口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素，测得苯妥英钠血药浓度明显升高，讨论出现这种现象的原因？,【参考答案】 氯霉素为肝药酶的抑制剂，使肝药酶活性降低，苯妥英钠在肝脏中代谢减慢，血药浓度升高。,米罗舍维奇在海牙监狱死了！,初步尸检结果显示死于心梗！患有高血压和心脏病。血液里发现了利福平的痕迹。该药不在医生所开的药单中。,自然死亡？自杀？谋杀？,特非拉定,特非拉定酸,CYP3A4,酮康唑、红霉毒,-,前药影响心肌细胞的钾通道，使复极减慢，最终可发生室性心动过速而死亡.,抗组胺作用，心脏毒性低。,五 、 药物的排泄,药物消除：药物及其代谢物通过消除器官被排
16、出体外的过程。 主要：肾脏 其次：胆汁排泄、乳腺排泄、其他 （可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄）。,肾脏排泄 （1）肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。,（2） 肾小管主动分泌：少数药物是经肾小管主动分泌排泄 。,血中药物进入肾小管腔内的过程。肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、尿液的pH和肾血流量有关。,（3）肾小管重吸收： 脂溶性高、非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管重吸收入血。若改变尿液pH 值，则可影响药物的解离度。,尿液pH值的改变可影响药物排泄。尿液偏酸性时，弱碱性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性药物则相反。,主动分泌(Active Se
17、cretion),被动重吸收(Passive reabsorption),滤过(Filtration),经胆汁排泄 肝肠循环：经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，形成的肝胆汁小肠间的循环。 洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长。,Liver,Gut肠,Feces大便 excretion,Portal vein门静脉,胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct胆管,其他途径： 有些药物可按简单扩散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药
18、物如吗啡、阿托品等可自乳汁排出。 挥发性药物、全身麻醉药可通过肺呼气排出体外，有些药物还可以从唾液、汗液、泪液等排出。,体内药物的药量-时间关系Time course of drug concentration,第 三 节,1.药时曲线：以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标，绘出的曲线称为药物浓度时间曲线。2.药时曲线分为三个期： 潜伏期：用药开始到出现疗效的时间 持续期：药物维持基本疗效的时间 残留期：药物浓度降到有效浓度以下，但 未完全消除3.药峰时间：用药后达到最高浓度的时间，反映药物的吸收速度。4.药峰浓度：用药后所能达到的最高血药浓度，通常与药物剂量成正比，反映吸收速度与消除速度相等。
19、,一 、血药浓度 时间曲线的意义,血药浓度（mg/L）,药峰时间 peak time,Tmax,药峰浓度Peak concentration,Cmax,安全范围,最低中毒浓度,最低有效浓度,代谢排泄过程,吸收分布过程,潜伏期Latent period,持续期Persistent period,残留期Residual period,时间,用药开始到出现疗效的时间,药物维持基本疗效的时间,药物浓度降到有效浓度一下，但未完全消除,用药后达到最高浓度的时间，反映药物的吸收速度。,用药后所能达到的最高血药浓度，通常与药物剂量成正比，反映吸收速度与消除速度相等。,一次给药的药时曲线下面积,药时曲线下面积(
20、area under the time-concentration curve, AUC)与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的总量，其单位是g/(ml h)。,二、生物利用度：是指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度。吸收程度：用AUC表示吸收速率：达峰时间Tmax 用药后到达最高血药浓度的时间,血药浓度,最低有效浓度（MEC）,A,C,B,三种制剂A、B、C的药-时曲线比较,时间,Plasma concentration,药物制剂的生物利用度测定,绝对生物利用度：F=AUCev/AUCivx 100%相对生物利用度：F=AUC受试制剂/AUC标准制剂x 100%,血管外给药途径
21、时的吸收程度,静注,三个药厂生产的地高辛,三、 表观分布容积,药物在体内分布是不均匀的。当药物在体内分布达到动态平衡时。体内药量按血浆药物浓度推算所需的体液容积称表观分布容积Vd 或V。体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC意义： 计算达到期望血药浓度时的给药剂量 推测药物在体内分布程度和组织中摄取程度。,四、药物代谢动力学重要参数,1. 一级动力学 （恒比消除） 即单位时间内转运或消除恒定比例的药量。速率常数k。 公式 dc/dt = - kC药物的转运或消除速率与血药浓度成正比消除半衰期（t 1/2）：指血药浓度降低一半所需要的时间。恒比消除 t1/2=0.693/kt 为一常数，不受药
22、物初始浓度和给药剂量的影响正常用量时多属于一级动力学过程。,2、零级动力学,零级动力学（恒量消除) 指单位时间内转运或消除相等量的药物。恒量消除 t =0.5C0/K0t1/2 随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药物初始浓度成正比。药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。,五、房 室 模 型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见,1. 一室开放型模型 体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。2.二室开放型模型 表示药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入分布容积较小的中央室，然后较缓慢地进入分布容积较大周边室。 大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型,作业1.影响药物吸收的因素有哪些？2.影响药物分布的因素有哪些？3.药物血浆蛋白结合率有何临床意义？ 4.何谓肝药酶诱导药与肝药酶抑制药？有何临床意义？试举例说明之。5.比较一级消除动力学和零级消除动力学的差异？6.什么是绝对生物利用度、相对生物利用度？什么是表观容积？,THE END,
