1、他汀类药物的非心血管作用（综述）背景介绍他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酸-辅酶 A 还原酶抑制剂）是动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防和二级预防的基石。全世界有超过两亿人服用此类药物，仅美国就有 3000 多万人。他汀类药物一级预防和二级预防的随机对照试验（RCTs）和 Meta 分析发现，他汀可明显降低所有患者心血管疾病所引发的心肌梗死、卒中和死亡风险及高危患者的全因死亡风险。除了降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）之外，他汀类药物还具有抗炎及直接作用于斑块的作用，从而可稳定冠脉斑块甚至部分逆转粥样硬化。他汀类药物作为通常为无症状人群的一级预防用药，并且会长期服用。因此需要慎重地权衡相关利
2、弊。除了具有降脂作用外，他汀还表现出其它作用，即多效性作用，而这种作用可能是通过降低全身炎症、改善内皮功能和降低血小板高反应性而实现。然而，他汀类药物也可通过过度降低胆固醇或其它机制产生有害作用。尽管大部分人群可耐受他汀，但他汀类药物使用后的潜在害处也引起了广泛的关注。临床试验中他汀类药物有关的非心血管危害包括肌病和糖尿病，而非心血管获益则可减少造影剂肾病和胰腺炎发生率。未来临床试验及注册研究需要细致评估他汀类药物的相关作用，这将有助于区分哪部分患者最有可能或最不可能出现哪种作用。在现有的证据下，来自约翰霍普金斯 Ciccarone 心脏病预防中心的 Chintan S Desai 等详细评估
3、了他汀类药物潜在的非心血管危害和益处。相关文章在线发表于 7 月 17 日的 BMJ杂志。肌病肌病会以不同形式发生，其特定定义在各个研究中也不尽相同。他汀类药物最严重的肌病表现为横纹肌溶解，通常定义为肌酸激酶超过正常上限 40 倍以上或过高的肌酸激酶引发肾衰竭。肌炎（肌病）定义为与肌酸激酶超过正常上限 10 倍相关的肌肉疼痛。肌痛则指出现肌肉疼痛不伴肌酸激酶升高。胆固醇治疗试验（CTT）协作组对 26 项随机对照试验共 17 万例患者进行了一项 Meta 分析，研究者分析了人体试验中横纹肌溶解的个例。其中 5 项试验比较高强度他汀（估计降LDL-C50%）与低强度他汀（估计降 LDL-C 为
4、30-45%）的试验发现额外风险为 4 人/10000 人（14 例 VS 6 例）。有 21 项试验为安慰剂与他汀比较，横纹肌溶解的额外风险为 1 人/10000 人（14 例 VS 9 例）。在两项比较辛伐他汀 80mg 与 20mg 的试验中，高剂量组横纹肌溶解的发生均大于低剂量组。估计肌炎和横纹肌溶解的总发病率为 0.5/1000 人年和 0.1/1000 人年。一项系统综述评估了 35 个他汀试验（74102 例患者）中肌病风险与他汀使用的关系。有16 项试验（68110 例患者）报告了横纹肌溶解，未发现他汀类药物较安慰剂的风险明显升高（相对风险=1.06）。此外，有近乎 60%的横
5、纹肌溶解发生在同时服用与他汀相互作用药物（如贝特类药物）的患者身上。根据研究设定的阈值，16 项试验（41457 例）出现肌酸激酶升高，部分患者出现肌肉疼痛，但肌酸激酶的升高与他汀治疗没有关系。21 项试验（48138 例）出现肌痛不伴肌酸激酶升高。他汀类药物较安慰剂出现肌痛的相对风险为 0.99（0.96-1.03）。当对个别药物进行评估时，与安慰剂相比，只有阿托伐他汀肌痛的发生率较高（5.1% v 1.6%）。对西立伐他汀的单独分析显示，西立伐他汀发生横纹肌溶解的风险是安慰剂的 12 倍。由于横纹肌溶解的风险，该药已于 2001 年撤市。近期的第 3 个 Meta 分析同样评估了肌病，在
6、14 项一级预防研究中（46262 例患者），9项报告了肌痛，但未出现肌酸激酶升高。他汀类药物与安慰剂的风险无明显区别（7.9% v 7.6%），两组间肌炎（0.3% VS 0.2%）和横纹肌溶解未见明显增加。对随机对照试验的 Meta 分析显示，他汀类药物可轻度增加肌炎和横纹肌溶解的风险，但与肌痛无关。而相关风险大部分局限于高剂量的他汀，特别是辛伐他汀 80mg（现已不推荐使用），美国食品药品监督管理局也建议有限使用。他汀相关的肌病同样容易发生在同时服用增加他汀有效血药浓度药物的患者身上。关注和争议尽管这些可靠的数据来源于随机试验，但他汀类药物相关的肌病仍引起了人们的广泛关注。大部分关注来源
7、于非对照观察性研究中他汀相关肌痛的发生率高于随机试验。在全美健康和营养测试调查中，研究者对 3580 例成人进行了横断面观察性研究，他汀服用者和非他汀服用者所有骨骼肌疼痛的患病率分别为 22%与 16.7%。在法国一项对 7924例连续性患者的研究（PRIMO 研究）中，10.5% 的患者出现骨骼肌疼痛。随机试验中也同样出现了类似较高发生率的肌痛症状，但他汀类药物与安慰剂未见明显区别，在心脏保护研究（HPS）为期中位 5 年的随访中，33%分配至辛伐他汀或安慰剂的患者出现某种程度的肌肉疼痛，但两组间没有差别。对他汀试验常见的批评为他汀不耐受患者及排除了慢性肾脏病的患者。尽管部分对阿托伐他汀的研
8、究有临床试验前的导入期，如 HPS 研究和 TNT 研究，但仍有许多试验尚未进行，包括斯堪的纳维亚辛伐他汀调查研究、空军/德州冠脉粥样硬化预防研究及北苏格兰冠脉预防组。总之，最大的几个他汀试验均未进行临床试验前的导入试验，但中-大型试验却有。对他汀试验外部真实性的另一个常见批评为肾脏病患者不良事件较高的发生率且被排除在外。在 AURORA 试验中，长期血液透析患者随机分配至瑞舒伐他汀组或安慰剂组，尽管该试验尚未达到有效性的主要终点，但瑞舒伐他汀并未增加不良事件的风险，这也包括骨骼肌的副作用（22% VS 24%，P=0.28）和横纹肌溶解（他汀组 3 例，安慰剂组 2 例，P=-0.66）。近
9、期，他汀对肌肉力量和功能的影响也逐渐引起了人们的关注。在他汀类药物对骨骼肌功能和表现（STOMP）研究中，420 例患者随机接受 80mg 阿托伐他汀或安慰剂，并进行为期 6 个月的随访。尽管服用阿托伐他汀患者的肌酸激酶并未超过正常上限的 10 倍，但这部分患者的肌酸激酶平均增加了 20.8U/L。阿托伐他汀组较安慰剂组肌痛的发生几乎增加了一倍（19 v 10，P=0.05），这在统计学上达到临界的意义。让人安慰的是，阿托伐他汀对人体的肌肉的和运动功能尚无有害作用。肌病的遗传易感性许多研究着眼于他汀相关肌病遗传易感性增加的患者的鉴别。一项全基因组相关研究评估了 85 例确诊的辛伐他汀诱导肌病患
10、者及 90 例对照患者，研究发现，SLCO1B1 基因的单核苷酸多态性与他汀相关肌病密切相关，SLCO1B1 基因编码调节肝脏摄取他汀的有机阴离子转运蛋白。次要等位基因的的每次复制将使肌病的风险增加 4 倍。对 HPS 研究中 16664 名基因型患者进行复制时，次要等位基因的每次复制导致辛伐他汀诱导肌病出现的相对风险为2.6（1.3-2.5）。随后许多研究证实了 SLCO1B1 基因多态性在他汀诱导肌病中的作用。有趣的是，一项对服用阿托伐他汀患者的研究并未发现肌病的发生与 SLCO1B1 基因单核苷酸多态性有关。因此，基因多态性与他汀诱导肌病的关系与他汀类药物的种类有关，基因型指导用药是否有
11、助于减少他汀相关肌病的发生仍需进一步研究。他汀不耐受停用后再次服用近期一项观察性研究显示，大部分服用他汀类药物的患者出现相关症状后可再次安全服用此类药物。对克利夫兰医院 1605 例连续性他汀不耐受患者的研究显示，1163（73% ）例患者至少可以间歇耐受他汀达中位时间 31 个月。在耐受他汀类药物的患者中， 1014（67%）例患者可耐受每日剂量，余下患者则可耐受间歇服药。可耐受间歇服药患者的 LDL-C 降幅明显高于不耐受患者（(21.3% VS 8.3%，二者P0.3）。HPS 研究同样评估了认知功能，尽管缺少基线期的评估，只在研究结束时通过电话随访进行了评估。与 PROSPER 相似，
12、辛伐他汀与安慰剂对认知功能的影响未见明显差异。在近期对随机试验和严格观察性研究的系统综述和 Meta 分析中，研究者评估了基线期无认知功能障碍人群服用他汀对短期（1 年）和长期（1 年）认知功能的影响。短期认知功能评估中有 3 项试验（296 例）符合纳入标准，未发现他汀类药物对短期认知功能有影响。有 8 项试验（共 23433 例）可用于长期认知功能的定量分析，其中 3 项试验发现与他汀类药物无关，5 项试验发现他汀类药物可改善长期认知功能。经过中位 6.2 年的随访后，他汀使用与痴呆的汇总估计危害比为 0.71（0.61-0.82 ）。近期另一项对 10 个队列研究的系统回顾发现，他汀服用
13、者较未服用他汀者阿尔茨海默病的风险降低了 21%，未发现他汀类药物增加轻度认知受损的风险。在评估他汀类药物与痴呆和认知障碍的关系时，服用他汀的慢性肾脏病患者是一类特定的亚组人群。在 LORD 研究中，57 例基线期肌酐大于 1.4 mg/dL（(1 mg/dL=88.4 mol/L）的患者随机接受阿托伐他汀 10mg 或安慰剂，随访时间为期 12 周。分别于基线期和第 12周进行神经心理学评估（注意力和集中力）。未发现阿托伐他汀组与安慰剂组的任何参数有明显区别。尽管受限于小样本及相对较短的随访时间，但这一分析增加了相关证据他汀类药物与短期认知功能无关。下一步的研究方向将进行特定设计的随机试验，
14、以回答他汀是否可以预防痴呆这一问题。但这样一个试验受到主要伦理和实践上的挑战，未发现有这样的试验正在进行。对静脉血栓栓塞的影响他汀类药物一个重要的多效性体现在减轻血管炎症和血栓形成因素水平，包括 C 反应蛋白和 D 二聚体。在观察性研究中， JUPITER 研究将静脉血栓栓塞作为研究预先设定的终点之一，在 17802 例参与者中，经过中位 1.9 年的随访共出现 94 起静脉血栓栓塞事件，阿托伐他汀组患者和安慰剂组患者静脉血栓栓塞发生率分别为 0.18/100 人年和 0.32/100 人年（HR=0.57，0.37-0.86 ）。瑞舒伐他汀对隐匿性静脉血栓栓塞和明显诱因的静脉血栓栓塞的风险降
15、低相似。2012 年发表的一项 Meta 分析比较了他汀类药物与安慰剂对静脉血栓栓塞风险的影响，已发表的数据中只有 JUPITE 试验和 PROSPER 试验可用。对 105759 例随机接受他汀类物或安慰剂患者的分析显示，两组间静脉血栓栓塞的发生率无明显区别（0.9% v 1.0%，OR= 0.89，0.72 1.01）。该分析的局限因素包括不同试验中他汀剂量的不同和对未发表数据的依赖。基于上述研究数据，他汀类药物与静脉血栓栓塞的关系仍未明确。对肾脏的影响1.造影剂肾病碘造影剂常用于心血管疾病的诊断和介入治疗，而急性肾损伤是暴露于碘造影剂患者常见的不良事件。造影剂肾病的发生机制包括肾血流量血
16、流液动力学的改变和直接肾小管毒性。有研究者提出他汀类药物通过抑制造影剂的重吸收降低造影剂肾病的发生，因此也抑制了造影剂暴露导致的炎症、细胞凋亡和应激效应。一项 Meta 分析（7 个试验共 1399 例患者）发现服用大剂量他汀较低剂量他汀或安慰剂大幅减少造影剂肾病的发生。该研究中所有的患者均接受冠状动脉造影检查，其中有 5 项试验对高剂量他汀和安慰剂进行了比较；两项为阿托伐他汀试验，另 5 项为辛伐他汀试验。有 6 项试验将造影剂肾病定义为血清肌酐升高大于 0.5mg/dl 或较基线升高 25%，另一项试验的则定义为使用造影的 5 天内血清肌酐升高了 0.5mg/dl。总的来说，大剂量他汀使造
17、影剂肾病的发病下降了 49%（RR=0.51 ，0.34-0.76 ）。出现需要肾移植的肾衰竭少见，这在高剂量他汀组与安慰剂组无区别。但该研究受限于不同研究中他汀治疗方案的不同，且无法比较住院时间之间的差异。近期的随机对照研究显示，即使给予单次的大剂量他汀也可减少造影剂肾病的发生。NAPLES II 研究中，接受选择性冠状动脉造影的慢性肾脏病患者随机接受阿托伐他汀80mg 或安慰剂治疗，他汀组和安慰剂组造影剂肾病的发病分别 4.5%和18%（OR=0.22，0.07-0.69，P=0.005 ）。这种保护作用并未受到糖尿病或慢性肾脏病严重程度的影响。最近的 PRATO-ACS 研究则将 504
18、 名接受侵入性冠脉造影的急性冠脉综合征患者随机分配至瑞舒伐他汀组或安慰剂组。瑞舒伐他汀组与安慰剂组造影剂肾病的发病分别为 6.7%和15.1%（OR=0.38，0.2-0.71 ，P=0.003）。随机对照试验和 Meta 分析发现冠状动脉造影前预先给予他汀类药物可明显减少造影剂肾病的发病。未来的试验将进一步研究在其它情况下预先给予他汀是否可以减少造影剂肾病，如计算机断层扫描时。2.急性肾损伤JUPITER 随机对照研究比较了每日一次 20mg 的瑞舒伐他汀与安慰剂，发现急性肾损伤并未增加（RR=1.19,0.61-2.31），尽管可信区间并不能排除加倍的风险。一项观察性研究比较了加拿大、英国
19、和美国共 200 万多名患者服用高剂量他汀与低剂量他汀对造影剂肾病的发病区别。研究者使用倾向得分匹配进行了比较，发现在无慢性肾脏病的患者中，高剂量他汀较低剂量他汀在 120 天内使急性肾损伤而住院的风险增加了34%（RR=1.34，1.21-1.43）。上述观察性研究的的本质意味着受到适应症这一混杂因素的影响病情较重的患者更有可能给予高剂量的他汀。实际上，在服用高剂量他汀但无慢性肾脏病的患者中，6.2%的他汀服用者有心力衰竭，而未服用者这一数字为 4.5%。在服用他汀的慢性肾脏病患者中， 31%的患者诊断为心力衰竭，未服用者心力衰竭的比例为 24%。因此，高剂量他汀对急性肾损伤发病的影响尚未明
20、确，仍须进一步的研究。对胰腺炎的影响他汀类药物降低胆汁中胆固醇的含量，从而降低胆结石的风险，有人提出这或许是他汀类药物对急性胰腺炎风险的潜在机制。一项对发表的和未发表的临床试验的 Meta 分析评估了他汀和安慰剂对胰腺炎风险的作用。对 16 项安慰剂对照试验共 113800 名患者进行了加权平均 4.1 年的随访，他汀组和安慰剂组分别有 134 例和 175 例出现胰腺炎（RR=0.77,0.62-0.97），5 年内需治疗人数为 1175例。与静脉血栓栓塞相似，胰腺炎不是他汀试验中预先设定的结局，发表的数据中只有两项研究可用。尽管有诸多限制，但这项 Meta 分析显示他汀类药物可减少胰腺炎的
21、发病。对勃起功能障碍的影响有多项研究探讨了药物与勃起功能障碍之间的关系，有研究者认为他汀可通过改善内皮及增加一氧化氮的可用性而改善勃起功能。在动物模型研究中，给予阿托伐他汀后可通过调节 RhoA-Rho 激酶途径改善勃起，RhoA-Rho 激酶途径在糖尿病患者的尤其重要。但也有研究者注意到，他汀类药物在理论上可通过减少睾酮合成而恶化部分男性的勃起功能。勃起功能障碍和他汀试验将 173 例勃起功能障碍患者随机分配至 40mg 辛伐他汀组或安慰剂组，随访为期 30 周。通过问卷调查评估后发现两组勃起功能障碍的改善无明显差异（1.28 VS 0.07，P=0.27）。服用辛伐他汀患者的男性勃起功能障
22、碍特定生活质量得到了明显改善（5% v 2%，P=0.04 ），尽管这只是该试验的次级终点，并且未达到主要终点。基于上述数据，他汀类药物对勃起功能障碍的作用尚无明确结论，仍须进一步的研究。对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的影响炎症是 COPD 病理生理中的重要组成成分，有研究者认为他汀类药物可降低嗜中性粒细胞数量、T 细胞活化及内皮素-1 活化，从而有可能改善 COPD 的结局及继发性肺动脉高压。部分小型随机对照试验评估了他汀类药物对 COPD 和继发性肺动脉高压的影响。第一个试验将 53 例 COPD 和肺动脉高压患者随机分配至每日一次 40mg 的普伐他汀组或安慰剂组，并进行了为期 6 个月
23、的随访。研究的主要终点为 6 分钟步行试验的活动时间。研究发现，普伐他汀组患者的活动时间平均增加了 346 秒，而安慰剂组则无变化（ P0.001）。此外，在服用普伐他汀的患者中，患者的 Brog 呼吸困难问卷评分明显降低，超声心动图评估的肺动脉收缩压平均下降了 7mmHg，但该项研究无法评估普伐他汀对死亡率的影响。而在第二个试验中，45 例 COPD 和肺动脉高压患者随机接受阿托伐他汀或安慰剂，进行为期 6 个月的随访。随访后发现两组间 6 分钟步行试验和肺动脉收缩压并无明显区别。一项大部分由观察性研究组成的系统综述显示，他汀类药物可减少 COPD 相关的死亡和急性发作，尽管这些发现须在临床
24、试验中得到验证和值得进一步探讨。考虑到 COPD 的高患病率及其相关的发病率和死亡率，这一重要问题有必要在大型随机试验的进一步探讨。对癌症的影响尽管有个别的随机对照试验发现他汀治疗后出现过高的胃肠道癌症和乳腺癌发病，但 Meta分析和随机试验尚未发现他汀类药物与癌症有关。CTT 研究分析了 27 项有关他汀的随机对照试验中癌症的风险。其中 67258 名患者接受他汀，67279 例患者接受安慰剂，中位随访时间为 5 年，两组中所有癌症的的发病率均为1.4%（RR=1，0.96-1.05 ）。两组间癌症的死亡率均为 0.5%，未发现较高剂量的他汀对此有影响，对两组间 23 个试验点或何时总计癌症
25、分析后仍未见差异。这些来自随机对照试验的大型 Met 分析显示，他汀类药物不会增加癌症风险。对疲劳的影响JUPITER 作为迄今最大的随机对照试验评估了他汀对疲劳的影响（n=17802）。安慰剂组与瑞舒伐他汀组患者疲劳的发生率几乎一致。相似的是，牛津胆固醇研究组对 621 例参与者进行了一项随访 152 周的随机对照试验，发现每日一次 20-40mg 的辛伐他汀与安慰剂对疲劳的影响无明显区别。相比之下，一项来自加州大学圣迭戈分校的他汀研究（1016 例参与者）发现，他汀对运动评分（EnergyFatigEx 评分）评估精力和疲劳组成的复合终点具有轻微的负面影响。EnergyFatigEx 评分
26、作为未预先设定的第三位探讨结局，大部分患者的基线期评分均估算而来，且其主要结局从未发表过。再者，在该试验完成后未发表主要结果的 8 年后，考虑到文章中该报告的发布，选择性地报告相关结果是一项重要的偏倚。在 CORONA 研究中，小部分服用瑞舒伐他汀的收缩性心力衰竭老年人出现疲劳的加重，尽管该发现的临床意义还未明确。总之，尽管额外的随机对照试验数据可进一步明确他汀类药物对疲劳的影响，但现今最强的证据仍是让人放心的。随机研究 VS 观察性研究许多患者开始服用他汀后会出现一些短暂的症状。这通常让患者和医护人员认为这些副作用（如肌痛、失忆）由他汀类药物引起，甚至在没有随机研究数据支持的情况下。尽管这种假设可以理解，但使用观察性研究数据评估主观不良反应具有固有的偏倚。这种观念在近期由 8 名服用他汀后出现肌痛患者组成的“ 单个患者的随机对照试验”得到阐述，服用他汀后出现肌痛或肌炎的患者随机接受安慰剂或再次服用同种他汀，以患者自身为对照，交替服用安慰剂和他汀。每周使用视觉模拟量表评估疼痛和干扰对生活的影响。就单个患者而言，他汀和安慰剂对肌痛评分的影响无明显区别，5 例患者重新开始他汀治疗。对于如失忆等其它潜在的副作用，这种试验设计有助于阐述他汀类药物对个体患者的真正影响。
