1、非发酵菌相关感染治疗策略,什么是非发酵菌？,非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今,侯天文等. 医学综述2002;8:547-548.,常见的非发酵菌有哪些？,汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004,假单胞菌属铜绿假单胞菌,非发酵菌,不动杆菌属 鲍曼不动杆菌,窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌,伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌,产碱杆菌属,黄杆菌属,2009年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,Incidence of Pathogens Isolated from Patie
2、nts Hospitalized with Pneumonia,Clin Infect Dis 2010; 51 Suppl 1: S81-7.,SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003-2008),Percentage of bacterial isolates associated with nosocomial infection (NNIS),Clin Infect Dis 2005; 41: 848-54.,2005-2010年CHINET监测非发酵菌在革兰阴性菌中所占的比例,05-09年 CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例
3、,鲍曼不动杆菌占ICU院内获得性肺炎病原菌的比例及对常用抗菌药物的耐药率,Clin Infect Dis 2005: 41: 848-854,ICU病房不动杆菌流行状况,Acinetobacter as Nosocomial Pathogen,Mostly in ICU: mechanical ventilation, catheterVentilator-associated pneumoniaSkin and soft-tissue infectionsWound infectionsUrinary tract infectionsSecondary meningitisBlood-str
4、eam infections,The clinical impact of hospital acquired Acinetobacter infection is variable,非发酵菌耐药率变化（上海地区）,2000年-2009年上海地区细菌耐药性监测数据,2009年11家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对多数测试药的耐药率在1230，近年来较稳定。对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3和30.1%，与2008年相仿,2005-2010年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率（%）,1994-2004年鲍曼不动杆菌(A. baumannii)的敏感率(1874株
5、),敏感率(%),年份,碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加,%,year,耐药性(CHINET数据；不动杆菌）,2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率（%）,碳青霉烯类抗生素神奇疗效时代将逐渐终结,非发酵菌-对碳青霉烯类抗生素有天然抗性的菌株分离比例稳定在40%以上；非发酵菌对碳青霉烯类抗生素的耐药性不断增加；肠杆菌科细菌出现耐药性的快速增加,Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):528-531,美国医护安全监测网（NHSN）：多重耐药G-菌感染,针对现有状况，要做到合理应用,必须对可能的病原菌进行评估必须对细菌耐药性
6、进行评估必须尽量去明确病原根据PK/PD要求设计给药方案,碳青霉烯类抗生素不同菌株抗菌活性,铜绿假单胞菌,肠杆菌科细菌,静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系,Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):461-3.S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.,（不动杆菌）,不动杆菌,（泰能或美平剂量：肠杆菌科细菌感染与非发酵菌感染是有很大差异的）,我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究 外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制,碳青霉烯类抗生素耐药铜绿
7、假单胞菌,Real-time RT-PCR,亚胺培能耐药铜绿假单胞菌,绿脓杆菌感染：治疗原则,首先区别定植和感染绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验下列情况下考虑联合治疗绿脓杆菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物。权衡利弊，使用多粘菌素,ATS指南推荐联合抗绿脓,：若疑为ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不动杆菌，碳青霉烯类抗生素是可以信赖的选择。 若疑为嗜肺军团菌，则应考虑与大环内酯类（如阿齐霉素）或氟喹诺酮类（如环丙沙星或左氧氟沙星）联合治疗，而不是氨基糖酐类。：如果有MRSA风险存在，或当
8、地有较高的发病率。*：帕尼培南尚未在欧美上市，因此ATS指南尚未提及。经大量体外及临床试验证明帕尼培南对铜绿假单胞菌具有可靠的杀菌作用。,头孢哌酮/舒巴坦,铜绿假单胞菌MIC分布比例,按照头孢哌酮计算MIC分布,1g,q8h,3g,q24h,时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间,TMIC给药间隔PK/PD靶值：头孢菌素60%青霉素类：50%碳青霉烯类 ：40%,100%=%TMIC,头孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不同MIC值时%TMIC,耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L,13种抗菌药物对
9、铜绿假单胞菌体外抗菌活性,注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未测定,中华医学杂志2007年10月23日第87卷第39期,2009年11家医院1900株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%)细菌的耐药率（%）(CHINET数据）,F. D. Wang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 590595,舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究,MYSTIC Program: USA 1999-2008Data of A. baumannii,Diagn Microbi
10、ol Infect Dis 2009; 65: 414-26.,SAM TZP MNO CPS COL SXT GEN CTX CAZ IPM MEN AMKATM CIP PIP FEP,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,按照舒巴坦计算MIC分布,亚胺培能耐药鲍曼不动杆菌,按照头孢哌酮计算MIC分布,按照舒巴坦计算MIC分布,头孢哌酮/舒巴坦,铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦嗜麦芽窄食单胞菌：主
11、要抗菌作用成份头孢哌酮伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦,如果CRAB治疗选舒普深,你认为舒普深的量应该是多少？ A：3.0 Q12H（舒巴坦1.0 Q12H） B：3.0 Q8H （舒巴坦1.0 Q8H） C：3.0 Q6H （舒巴坦1.0 Q6H） D：3.0 Q4H （舒巴坦1.0 Q4H）,13种抗菌药物对鲍曼不动杆菌体外抗菌活性,注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未测定,中华医学杂志2007年10月23日第87卷第39期,Time Above MIC Pred
12、icts -lactam Efficacy,Bacteriostatic and bactericidal activity of -lactams depend on duration of time that free drug levels exceed MIC1Carbapenems have shortest % time MIC requirement compared to penicillins and cephalosporins1,1. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.,*3 log reduction in co
13、lony-forming units.,MIC = minimum inhibitory concentration,PK/PD参数模拟(sulbactam 1.0g),MIC值（8ug/ML）,头孢哌酮/舒巴坦协同和相加作用,头孢哌酮/舒巴坦(2:1） 3g,q8h对非发酵菌不同MIC值时%TimeMIC,头孢哌酮/舒巴坦(2:1）3g,q8h,疗程14天治疗鲍曼不动杆菌HAP患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（n=12),舒普深 3.0g Q6H,CSF：WBC 2000，N 97.5%,鲍曼,术后第二周,脑脊液常规、生化及培养,Jian Li, et al. AAC, 2006, 5
14、0:29462950,多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升,多粘菌素的异质性耐药,Population analysis profiles of A. baumannii,Both the reference strain and the clinical isolate had an MIC of 1.0g/ml.,Resistant subpopulations,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2006, p. 29462950,PAPs of ZP06,ZP06 Colistin MIC=0.5g/mL,Free(1:1
15、06 dilution),0.5g/mL Colistin(1:106 dilution),10g/mL ColistinNo dilution,Unpublicated data,A case: PDRAB meningitis,13种抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性,注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未测定,中华医学杂志2007年10月23日第87卷第39期,13种抗苗药物对洋葱伯克霍尔德菌的体外抗菌活性,注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未测定,中华医学杂志2007年10月23
16、日第87卷第39期,经验性治疗首先要覆盖:大肠埃希菌肺炎克雷伯菌关注是否产ESBLs,社区革兰阴性菌感染（包括败血症）,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,危险因素和预后,西班牙13家三甲医院2004.102006.16000，000病人,产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,影响预后的因素,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,头孢哌酮/舒巴坦2：1,大肠埃希菌敏感株（不产生ESBLs),头孢哌酮/舒巴坦
17、对产ESBLs菌株MIC分布,PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g）,MIC90（64ug/ml),TMICs 60%以上,MIC（8ug/ml),MIC32ug/ml,医院内获得革兰阴性菌感染,ESBLs高比例不动杆菌明显增加碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加,恰当的抗菌药物选择？,需评估致病菌肠杆菌可能性大？（ESBLs高）非发酵菌可能性大？（不动杆菌：CRAB）抗菌药物使用剂量,碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染,肠杆菌科细菌极少（除非为耐药株）碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌（尤其是不动杆菌）明显增加,After Carbapenem Exposure,Carbapenem-Resist
18、ant EnterobacteriaceaeCarbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumanniiStenotrophomonas maltophilia,Clostridium difficileMRSA VREFungi,碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的唯一独立的高危因子应策略性地选用碳青霉烯类,Ye JJ, et al. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947,Suggestion:,R. Smolyakov et al.Journa
19、l of Hospital Infection (2003) 54, 3238,患者存在MDR-AB危险因素时，可经验性使用A/S,Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii,Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIO
20、LOGY,Nov. 2000, p. 40864095,Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa (CR-PA),Carbapenem Exposure CR-PA,RISK OF CR-PA CARRIAGE IN ICU PATIENTS. PENA ET AL. AAC, June 2007, p. 19671971,Journal of Hospital Infection (2005) 59, 96101,Carbapenem Exposure Stenotrophomonas maltophili
21、a,Risk Factors for Infections With Multidrug-ResistantStenotrophomonas maltophilia in Patients With Cancer.CANCER June 15, 2007 / Volume 109 / Number 12,2009年14家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%）,2009年14家医院12823株非发酵菌耐药率（%）,汪复等，CHINET，2009,总 结,非发酵菌感染主要出现在院内感染或碳青霉烯类抗生素使用后医院获得性感染：非发酵菌可能性明显增加，如非发酵菌可能性大，首选可以是头孢哌酮/舒巴坦，一般剂量3g，Q8H使用碳青霉烯类后：非发酵菌明显增加，尤其是碳青霉烯类耐药非发酵菌明显增加，继续治疗抗生素可替换为头孢哌酮/舒巴坦，剂量可能需要3g，Q6H,Thank you for your attention!,
