1、胃肠胰神经内分泌瘤的诊断与治疗南京大学医学院附属鼓楼医院普通外科，南京，210008陈 刚一神经内分泌肿瘤的起源、命名及流行病学（一）NET 的起源与命名演变神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Neoplasm，NEN）不是一种单一的疾病，而是一组起源于神经内分泌细胞的恶性实体肿瘤。这类细胞可分泌多种神经递质和内分泌激素，遍布全身，被视为弥散的神经内分泌系统。根据分化程度不同，神经内分泌肿瘤（NEN）又分为高分化的神经内分泌瘤（Neuroendocrine Tumor，NET） 和低分化的神经内分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma，NEC） 。需要强调的是，NET
2、 和 NEC不是一种疾病的两个阶段，而是两种不同的恶性肿瘤，他们都可发生远处转移，区别只是恶性程度的不同。事实上，他们从胚胎干细胞开始就已经分化了。而混合性腺神经内分泌癌（Mixed Adenoendocrine Carcinoma, MANEC）是指含有腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，两种成分各自至少占 30%。本文主要讨论胃肠胰神经内分泌瘤(Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor,GEP-NET)。NET曾经被命名为“胺前体摄取及脱羧细胞肿瘤（APUD 肿瘤） ”或“弥散神经内分泌系统肿瘤” 。所谓 APUD（Amine Precu
3、rsor Uptake and Decarboxylation）系统，是指来源于胚胎神经嵴的一系列内分泌细胞，弥散在许多器官及内分泌腺体内，能够从细胞外摄取胺的前体，并通过细胞内氨基脱羧酶的作用，使胺前体脱羧形成相应的胺（如多巴胺、5-羟色胺等）和多肽激素。现又称之为弥散神经内分泌细胞（Diffuse Neuroendocrine Cells） ，已发现 40余种。在中枢存在于下丘脑垂体轴和松果体，在周围存在于胃、肠、胰、呼吸系统、泌尿生殖系统、甲状腺、甲状旁腺及肾上腺髓质。如甲状腺有分泌降钙素的 C细胞，胃有分泌胃泌素的 G细胞、胰岛有分泌胰岛素的 B细胞及分泌高血糖素的 A细胞、十二指肠有
4、分泌肠促胰肽（secretin）的 S细胞和分泌胃性抑制肽（gastric inhibitory peptide）的细胞等等。GEP-NET起源于原始胚肠发育而来的器官。位于食管、气管和支气管、肺、胸腺、胃、十二指肠和胰腺的为前肠肿瘤；位于小肠、阑尾、盲肠和升结肠的为中肠肿瘤；位于横结肠、降结肠和直肠的为后肠肿瘤 【1，2】 。NET更为人熟知的名称是“类癌（Carcinoid） ”。1907 年 Oberndorfer提出类癌的概念，认为是一种罕见的、生长缓慢且预后良好的肿瘤。 “类癌”的名称暗示其具有良性肿瘤的特质，事实上所有的 NET都具有恶性潜能，通常可转移到肝脏。2000年 WHO建
5、议逐渐废除“类癌”一词。由于已被长期广泛使用，目前仍允许作为第二诊断。不再使用“APUD 肿瘤” 、 “弥散神经内分泌系统肿瘤”这两个名词。 2010年 WHO根据病理切片的核分裂像和免疫组化染色的 Ki67指数，将神经内分泌肿瘤(NEN)分为三个级别（Grading）：神经内分泌瘤 1级（NET,G1，核分裂像 0-1/10高倍视野，Ki-67 指数2%） ，神经内分泌瘤 2级(NET,G2，核分裂像 2-20/10高倍视野，Ki-67 指数 3-20%)和神经内分泌癌(NEC,G3，核分裂像20/10 高倍视野，Ki-67 指数20%)。NET G1即以往所称的“类癌”。核分裂像是指每个视
6、野中看到的有丝分裂中的细胞数，Ki-67 蛋白是细胞增殖的标记物，用于判断肿瘤细胞生长速度 【3】 ，高 Ki-67指数提示预后不良。WHO 建议以“部位+第一诊断+第二诊断”的方式命名 NEN。如：“胃，神经内分泌瘤 1级（类癌） ”；“胰腺，神经内分泌瘤 2级（胰岛素瘤） ”；“小肠，神经内分泌癌” 。（二）NET 的流行病学相比其它肿瘤，NET 发病率增加更加迅速。美国 SEER（监测流行病学与最终结果）数据库显示，NET 的发病率在过去 30年内增加了 5倍。 NET发病率增加的国家不仅限于美国，全球两个最大的 NET数据库 SEER和 NRC（挪威肿瘤注册项目）的资料均显示 NET发
7、病率在升高。准确原因未知，可能与诊断技术改善、疾病意识增强、肿瘤筛查更加频繁及环境因素等有关 【4,5】 。不同地区人群的 NET发病率大约在 3人/10 万至 6人/10 万之间 【5,6】 ，并在迅速升高。NET 真正的发病率和患病率很可能被低估，发现和诊断时疾病往往已到晚期 【6】 ，尸检中 NET的检出率显示，NET 患病率显著高于报道 【7】 。胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）是最常见的 NET类型，约占全部 NET的55-70%【4】 。有资料显示，GEP-NET 发病率（Incidence）为 5.25 人/10 万，患病率（Prevalence）为 35 人/10 万。GE
8、P-NET 最常见的原发部位为小肠、直肠、胰腺和胃。美国 SEER数据库显示其发病率分别为：小肠 0.95人/10 万；直肠0.86人/10 万，胰腺 0.32人/10 万，胃 0.3人/10 万。各地统计结果有差别。美国 SEER数据库显示，GEP-NET 占全部 NET的58%，其中发生于直肠的占 17.2%，空/回肠 13.4%，胰腺 6.4%,胃 6.0%，结肠4.0%，十二指肠 3.8%，盲肠 3.2%，阑尾 3.0%，肝脏 0.8%。此外肺的 NET占 27%，其他占 15%【4】 。而在中东和亚洲，胰腺则是 NET最常见的好发部位，占全部NET的 49%，其次为结肠，占 13%，
9、小肠占 11%，胃占 6%，肝脏占 4%，直肠占1%【4】 。在消化道恶性肿瘤中，胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是位于结直肠癌之后第二常见的肿瘤类型，其患病率高于胃癌，是胰腺癌的两倍 【8,9】 。二胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床表现（一）GEP-NET 的临床表现GEP-NET的自然病程及相关症状含混不清，在发生转移前多数无明显症状。一些非特异性的局部症状，多由肿瘤的占位效应所致，与肿瘤部位有关，和其它恶性实体瘤类似 【10】 。包括模糊不清的腹部症状、肠梗阻、胆管阻塞所致黄疸等 【11】 。GEP-NET的发现和确诊通常需要 5-7年。很多患者都是在常规阑尾切除手术或消化道内窥镜或腹部
10、 CT检查时被偶然发现。因诊断延误，确诊时约 50%的NET患者已进展至晚期（发生转移） 。 【10，12】GEP-NET可分为功能性的和无功能性的。功能性 NET会释放多种生物活性产物（胺类和肽类）及肿瘤相关激素，导致一系列相关全身症状。最常见者即所谓“类癌综合征” 。胃肠道神经内分泌瘤（Gastrointestinal Neuroendocrine Tumor，GI-NET）约占 GEP-NET的 2/3，其中伴有类癌综合征约占 30%，无类癌综合征的约占 70%；胰腺神经内分泌瘤( Pancreatic Neuroendocrine Tumor，P-NET)约占GEP-NET的 1/3，
11、其中无功能性的约占 45%-60%，功能性的约占 40%-55%，包括胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤及血管活性肠肽瘤等。GEP-NET的症状主要包括以下三类：1.与激素相关的特异性症状（激素特异性综合征）：主要发生在胰腺 NET，表现为低血糖（胰岛素瘤） 、顽固性消化性溃疡（卓-艾综合征，胃泌素瘤） 、霍乱样症状（血管活性肠肽瘤综合征，VIPoma）等。症状出现多在疾病早期，特异性强，易引起临床重视，诊断多不困难；2.活性物质释放所致非特异性症状（类癌综合征）：多出现在中肠NET（阑尾、空/回肠、盲肠、升结肠）,主要与血液中的 5-羟色胺升高有关，因 5-羟色胺经肝脏灭活，因此当典型症状出现
12、时，往往都已发生肝脏转移。临床表现为皮肤潮红、腹泻、腹痛等。症状不典型，不容易引起临床重视。3.肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征） 。出现在疾病晚期，表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等。症状尽管不典型，但能够引起临床重视。GEP-NET是一个进展性疾病。未经治疗的转移性 GEP-NET患者，至肿瘤进展的中位时间（TTP）约为 6个月 【13】 。局限性 GEP-NET约占全部的 50%，中位生存时间为 223个月。局部转移的占 23%，中位生存时间为 111个月，远处转移的约占 27%，中位生存时间仅 33个月 【4】 。即使体积很小的 NET(直径5 mm)都有发生转移的可能 【1
13、4】 。低分化转移性 NET的 5年生存率为 4%，高中分化转移性 NET的 5年生存率为 35%，与其它晚期癌症相似 【4】 。（二）类癌综合征（Carcinoid Syndrome）GEP-NET患者约 8%-35%会发生类癌综合症 【3,15】 。主要发生在伴有肝转移的患者中。为肿瘤分泌的血管活性肽如 5-羟色胺、组织胺或速激肽等释放入循环系统所致。临床表现：1.皮肤潮红(占 90%)：首发表现多为脸部和颈部红斑，可扩散至躯干和四肢，伴有热感，可能持续数分钟或数小时；2.慢性分泌性腹泻(占 80%)：2-30 次/天，为水样便，夜间腹泻为主；3.腹部疼痛或绞痛(占 40%)；4.喘鸣(占
14、 15%)：为支气管水肿狭窄所致哮喘样症状；4.右心瓣膜病变(10%-30%)：可致肺动脉瓣狭窄和三尖瓣回流障碍 【16】 。这些症状常被患者和医生忽视，或被归结为其他原因，如更年期综合征（Menopause） 、肠易激综合征（IBS） 、炎性肠病（IBD)等。生长抑素类似物能靶向结合生长抑素受体，从而抑制激素和生物活性肽的过度分泌。临床常用短效奥曲肽（善宁） ，0.1mg 皮下注射，tid，疗程 7-14天；或长效奥曲肽（善龙） ，20-30mg 肌注，q4w，至症状改善。均可有效地控制类癌综合征症状，如腹泻、皮肤潮红等 【17】 。（三）功能性 P-NET的特征性临床表现胃泌素瘤（Gast
15、rinoma）：发生部位主要在胰腺、十二指肠和胃窦部。化验检查可见血清胃泌素显著增高，临床表现为 Zollinger-Ellison综合征，即顽固性消化性溃疡，需要长期、大量抑酸药物治疗。血管活性肠肽瘤（VIPoma）：胰岛 D1细胞肿瘤。乃因 D1细胞分泌大量血管活性肠肽（VIP）而引起。症状包括严重水泻（Watery Diarrhea） 、低钾血症（Hypopotassemia）和胃酸缺乏（Achlorhydria） 。故又称为 WDHA综合征。胰岛素瘤（Insulinoma）：胰岛 B细胞肿瘤。化验检查可见高胰岛素血症（Hyperinsulinism）。临床表现为低血糖综合征（Hypog
16、lycemia Syndrome）：虚弱无力、精神错乱，出汗、心跳加快，甚至昏迷、抽搐。进食或静脉给予葡萄糖症状可改善。胰高血糖素瘤（Glucagonoma）：胰岛 A细胞肿瘤。肿瘤细胞分泌过量的胰高血糖素（Glucagon） ，引起胰高糖素瘤综合征。临床表现为血糖升高、糖尿病、腹泻、体重减轻、营养不良、舌炎、口角炎、皮肤损害、坏死溶解性游走红斑等。三胃肠胰神经内分泌瘤的诊断（一）GEP-NET 的诊断方法GEP-NET的诊断是目前该疾病最令人感到困惑和棘手之处。疾病初期患者多无症状或仅有模糊的非特异性症状。多数临床医师对该病仍缺乏认识，因此大部分患者从起病到明确诊断的时间估计为 5至 7年
17、【10】 。对疾病的了解和疾病意识的提高能大大缩短诊断耽搁的时间。诊断 GEP-NET的系统性方法包括：（一）询问病史和体格检查：了解有无特征性症状，如皮肤潮红、夜间水样腹泻、腹部绞痛等(发生于 8%-35%的转移性 NET患者) 【3,15】 。 （二）生物标记物检测 【18】 ：1.血清嗜铬粒蛋白 A (CgA)；2.尿5-羟吲哚乙酸 (5-HIAA)；3.其它生物标记物：血清胰岛素原（Proinsulin） 、胰岛素(Insulin)、胰高血糖素(Glucagon)、胃泌素(Gastrin)、血管活性肠肽(VIP)等。(三)血清肿瘤标记物检测：包括 AFP、CEA、CA19-9、CA12
18、5、CA50、CA724、CA242 等，对于鉴别诊断有帮助。如胰腺癌源于胰腺外分泌腺，恶性度高，大部分 CEA、CA19-9 均明显升高，而 P-NET源于胰腺内分泌细胞（胰岛细胞） ，多数 CEA、CA19-9 不高。 （四）影像学检查 【19】 ：1.生长抑素受体闪烁显像（奥曲肽扫描)；2.内镜检查及活检；3.CT 及 MRI；4.超声内镜及穿刺活检；5. PET-CT：常规 18FFDG示踪的 PET 扫描只对低分化神经内分泌肿瘤（NEC）有诊断价值，对高分化神经内分泌肿瘤（局限或转移性NET）诊断价值有限。使用特殊的示踪剂如 11C5-THP、 68GaDOTA-Octreotate
19、进行 PET扫描，对 GEP-NET准确分期有意义。 （五）外科手术探查及活检；（六）组织病理学检查和免疫组化染色:核分裂像、Ki-67、CgA/Syn/CD56 免疫组化染色等。（二）GEP-NET 的实验室检查早期诊断对 NET的治疗至关重要。嗜铬粒蛋白 A（CgA）是目前诊断 NET最敏感和最特异的标志物,灵敏度 85%,特异性 96%【20】 。CgA 是一种糖蛋白，由神经内分泌细胞产生，并释放到血液中。CgA 在高达 90%的 NET中过表达，与肿瘤原发部位无关 【21】 。如果循环中 CgA的水平超过参考范围 2倍，则提示为 NET。转移性肿瘤患者的 CgA水平可达正常范围上限的
20、1000倍。既往诊断为肠易激综合征经治疗无好转者、慢性腹泻病因不明尤其主要表现为夜间腹泻和水样便者、腹泻同时伴有皮肤潮红者，均须接受血 CgA检测。CgA水平与肿瘤负荷相关，对判断预后有价值 【22】 。CgA 自基线值升高表明疾病进展，自基线值降低可能表明治疗有效 【23】 ，是影响生存的独立预测因素【24】 。在对疾病进展的早期判断方面，CgA 较影像学诊断技术更加灵敏 【22】 。5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）是 5-羟色胺的主要代谢物。在类癌综合症患者中观察到尿 5-HIAA排泄增加 【11】 。5-HIAA 的慢性升高与威胁生命的类癌心脏疾病相关 【25】 。对伴有类癌综合症的 NE
21、T患者，尿 5-HIAA检测有 64%的灵敏度和 98%的特异性。富含 5-羟色胺的食物如香蕉、鳄梨等可能引起尿 5-HIAA水平升高, 造成假阳性 【26】 。（三）GEP-NET 的生长抑素受体闪烁显像（奥曲肽扫描）检查(Somatostatin receptor scintigraphy (SRS), also known as Octreoscan)生长抑素受体介导的信号传导通路，是抑制细胞分泌功能和增殖活性的重要途径。生长抑素受体是 G-蛋白耦联受体，有 5种亚型, 即 SSTR1-5。以 SSTR2最为常见,大约 80%的 GEP-NET表达 SSTR2。将生长抑素类似物（奥曲肽）
22、标记上放射性核素（铟 111In、锝 99Tc m）,静脉注射 4-6小时后进行扫描,得到全身显像，能有效显影 GEP-NET的部位，对发现转移病灶尤有价值。该检查可用于检测和定位原发和转移性 NET，原发灶检出率约 50%-70%，转移灶检出率为 90%。检查结果有利于临床分期，也可用于随访以评估疾病进展情况。奥曲肽扫描阳性，也表明用奥曲肽治疗可能有效。应该注意乳腺癌、恶性淋巴瘤、肾癌、小细胞肺癌等肿瘤也可能有生长抑素受体表达，须加以鉴别 【2,19,27】 。四胃肠胰神经内分泌瘤的治疗GEP-NET目前尚无统一的治疗规范。基础医学取得重大突破以前，手术切除仍是唯一能达到根治性效果的手段。能
23、够根治性切除的患者，5 年生存率可达 80%100%。不能手术的晚期 GEP-NET，化疗多是一线的治疗选择,常用药物有卡培他滨、链脲霉素、替莫唑胺等。生长抑素类似如长效奥曲肽（善龙）对控制症状效果显著。近来靶向药物舒尼替尼（索坦）和依维莫司（雷帕霉素）在 GEP-NET的临床研究中显示出很好的疗效。（一）局限性 GEP-NET的治疗1.手术治疗手术是局限期 GEP-NET的首选治疗方案。凡不伴有腹腔外转移及弥漫性腹膜转移、不伴有 GEP-NET所致右心功能不全，或虽有肝转移病灶但分化良好且可以切除者，均应予以手术切除 【4,28】 。手术方式应视肿瘤部位、大小及周围组织受累情况而定。根治性手
24、术应保证切缘阴性。对于局部进展期肿瘤，如直接侵犯周围脏器，须同时予以切除。切除原发或转移的功能性 GI-NET前，应给予奥曲肽治疗以控制类癌综合征；切除原发或转移的功能性 P-NET前，须治疗因激素分泌过多所致症状。如胃泌素瘤应予奥曲肽治疗顽固性消化性溃疡；胰岛素瘤可通过饮食控制或二氮嗪类药物稳定血糖；胰高血糖素瘤采用静脉输液、应用奥曲肽和补充锌以稳定血糖；VIP瘤予以静脉输液和应用奥曲肽纠正水电解质平衡紊乱。2011年 NCCN指南规定的消化道各部位局限性 NET的手术原则如下 【29】 ： 1.1.胃：（1）胃泌素增高： 2cm 孤立或多发肿瘤，内镜下切除+肿瘤和邻近粘膜组织活检+奥曲肽治
25、疗卓-艾氏综合征； 2cm 孤立或多发肿瘤，内镜下切除或手术切除；（2）胃泌素正常：根治性胃切除+淋巴结清扫。1.2.十二指肠：（1）内镜下切除；（2）局部切除（经十二指肠壁）+淋巴结取样活检；（3）胰十二指肠切除术。1.3.空肠/回肠/结肠：（1）肠段切除+局部淋巴结清扫；（2）适当时考虑行预防性胆囊切除术。1.4.阑尾：（1） 2cm 且局限于阑尾，单纯阑尾切除术；（2） 2cm 或切除不完全（淋巴结未清扫或切缘阳性） ，行腹腔/盆腔 CT或 MRI扫描，再次手术探查并行右半结肠切除术。1.5.远端结肠/直肠：（1） 2cm，可能的话经肛切除或内镜下切除；（2） 2cm，低位前切除或腹会阴
26、联合切除（APR） 。1.6.胰腺：手术是 P-NET的最佳治疗方法。在切除前，必须治疗由于激素分泌过多而导致的症状(术前准备)。根据 P-NET的肿瘤大小和累及情况，选择不同的手术方法，如腹腔镜切除、胰腺节段性切除、胰十二指肠切除。2.其他治疗局限期 GEP-NET的其他治疗措施还包括：（1）症状控制：常用药物有生长抑素类似物、质子泵抑制剂；（2）辅助治疗：目前没有证据表明，局限期肿瘤能从辅助治疗中获益；（3）应定期随访。（二）转移性 GEP-NET的治疗1.治疗原则：转移性 GEP-NET的治疗规范已从症状控制转到肿瘤控制。类癌危象是过去患者死亡的主要原因 【4】 。自生长抑素类似物用于临
27、床后，已很少发生。现阶段，患者死亡一般是由于肿瘤转移导致器官衰竭 【4】 。肝脏是 NET转移的最常见器官【2】 。全新的治疗方法能够将控制肿瘤生长作为治疗目标，但需要多学科团队配合，并对疾病的评估和治疗进行优化 【10】 。多学科综合治疗与 NET患者生存情况的改善密切相关。在“优秀治疗中心”治疗的转移性 NET患者，中位生存时间较 SEER数据库中 NET患者的中位生存时间提高 3倍以上 【4,30】 。无症状、低肿瘤负荷且疾病稳定的患者，每 3-12个月随访一次，行肿瘤标记物检测、常规影像学检查及奥曲肽扫描；有症状、肿瘤负荷明显或疾病进展的患者，首先应控制相应的临床症状，其次考虑抗肿瘤治
28、疗，包括分子靶向治疗、细胞毒化疗或生物治疗。2.转移性 GEP-NET的手术治疗(ESMO)（1）可根治性手术切除者，首先考虑完整切除原发灶及转移灶；（2）无法达到根治性切除的患者，也应尽可能采用姑息性手术切除原发肿瘤，以达减瘤之目的，有利于后续内科治疗；（3）无法完整切除或已有远处转移的患者，可行肿瘤次全切除(至少应90的瘤体)以获得症状控制。但需要有经验的医生来判断；（4）肝转移灶的局部治疗包括：肝动脉栓塞化疗、射频消融、冷冻疗法等。3. 转移性 GEP-NET的化疗NET对化疗不敏感，在没有其他治疗选择时方予考虑。主要药物为卡培他滨(希罗达)、5-FU、达卡巴嗪、替莫唑胺、链脲霉素等。化
29、疗方案包括：（1）链脲霉素 + 5-Fu (有效率 30%)；（2）链脲霉素 + 阿霉素(有效率 30%)；（3）替莫唑胺 +卡培他滨 (有效率 35%-40%)。目前美国已批准链脲菌素用于晚期 P-NET的化疗，但对胃肠道 NET可能无效。链脲菌素在中国尚未上市【31,32】 。4. 转移性 GEP-NET的靶向治疗GEP-NET的靶向治疗药物主要有：抗血管生成药物舒尼替尼（37.5mg/天） 、mTOR（雷帕霉素哺乳动物靶点）抑制剂依维莫司（化学名雷帕霉素，10mg/天）和生长抑素类似物奥曲肽。舒尼替尼( sunitinib )是小分子多激酶抑制剂，作用靶点是 VEGF受体（内皮细胞）和
30、PDGF受体（外周细胞） ；依维莫司可抑制 PI3K-AKT-mTOR信号转导通路。mTOR 的激活导致细胞生长、增殖和血管形成，抑制 mTOR有明显对抗肿瘤增殖的作用。2011年，新英格兰医学杂志在同一期发表了两篇有关舒尼替尼和依维莫司治疗晚期神经内分泌瘤的期临床试验结果（Raymond E, et al. N Engl J Med. 2011; 364:501-13 ； Yao JC, et al. N Engl J Med. 2011; 364:514-23 ） ，证实了这两种靶向治疗药物的疗效和安全性。美国 NCCN指南（Neuroendocrine Tumors, V1, 2011）
31、因此对晚期胰腺神经内分泌瘤的治疗进行了更新。将靶向药物 Everolimus和 Sunitinib作为晚期 P-NET的一线治疗选择 【33,34】 。生长抑素受体在 NET中高度表达，为生长抑素类似物在临床上的使用提供了充分依据。生长抑素类似物具有直接和间接的抗肿瘤效应。直接效应有：1.抑制细胞周期；2.抑制各种生长因子；3.促进凋亡。间接效应有：1.抑制血管生成；2.调节免疫；3.抑制生长因子和营养激素 【7,12,35】 。生长抑素类似物如奥曲肽、兰瑞肽等，能靶向结合生长抑素受体(SSTR 1-5 ，尤其是 SSTR2） ，从而抑制激素和生物活性肽的过度分泌。SSTR2在 GI-NET和
32、 P-NET中均含量丰富，故认为与治疗有关。SSTR 1SSTR3可通过促进凋亡和使细胞周期停滞而减少肿瘤的分泌，抑制肿瘤生长。帕瑞肽是一种新型生长抑素类似物，它的作用靶点是 SSTR-1,2,3 和 5【35】 。2001-2008年，德国 18个研究中心参与了著名的 PROMID临床试验，以评估长效奥曲肽对来自中肠的转移性 NET控制肿瘤生长的效果。研究发现长效奥曲肽 30mg较安慰剂能显著延长至疾病进展的时间（TTP，time to progression） 。降低肿瘤进展风险达 66%。治疗 6个月后，长效奥曲肽 30mg获得了很好的客观疗效。无论是否为功能性 NET、是否有类癌综合征
33、症状、肝转移肿瘤的负荷大小、CgA 升高与否，长效奥曲肽都能显著延长患者的 TTP。在既往未接受过治疗的晚期高分化中肠 NET的患者中，长效奥曲肽 30 mg 显著延长了至肿瘤进展时间（TTP）约两倍 【13】 。PROMID研究的结果改变了临床实践，并且已广泛整合入临床指南中。基于PROMID研究的重要结果，美国 NCCN指南（NCCN Guideline Neuroendocrine Tumors, Version 1. 2011 ）对晚期胃肠神经内分泌瘤的治疗进行了更新。除了类癌综合征外，对于无功能性晚期胃肠神经内分泌瘤也推荐使用奥曲肽治疗。5. 转移性 GEP-NET的生物治疗GEP-
34、NET生物疗法的主要药物是干扰素。目前共有 27 项研究，总共纳入679例患者，其中很少有随机对照研究。从研究的结果看，患者的生化指标有所好转，症状得以改善，但肿瘤缩小者较少见(约 10%)。在肿瘤控制方面，干扰素+生长抑素类似物联合治疗并不优于生长抑素类似物单一治疗。研究还发现干扰素治疗的增量效应较低，且耐受性较差 【36】 。7. 奥曲肽受体介导的放射性核素治疗用放射性核素偶联生长抑素类似物治疗晚期 GEP-NET病人（奥曲肽扫描阳性的患者） ，有效率达 85%。可选用的放射性核素包括 Y90 DOTA-octreotate和Lu177 DOTA-octreotate等。该疗法的副作用主要
35、是骨髓抑制和肾毒性。可作为晚期 GEP-NET的二线治疗 【27】 。6. 转移性 GEP-NET的其他治疗：包括 PRRT、肝脏介入治疗及对症、支持治疗等。参考文献：1. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Current status of gastrointestinal carcinoids J. Gastroenterology, 2005, 128(6):1717-1751.2. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours J
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