1、中国重症肌无力诊断和治疗指南（2015 年版）China guidelines for the diagnosis and treatment of myasthenia gravis中华医学会神经病学分会神经免疫学组中国免疫学会神经免疫学分会陕西省西安市第四军医大学唐都医院神经内科,李柱一执笔摘要：本次指南简要介绍了重症肌无力（MG）发病机制和诊断要点；重点介绍了 MG 治疗方法，方案，特别是强调了在 MG 治疗过程中免疫抑制剂的使用方法。对神经内科临床医生的工作实践具有指导意义。重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补
2、体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。极少部分 MG患者由抗-MuSK（muscle specific kinase ）抗体、抗 LRP4（low-density lipoproteinreceptor-related protein 4)抗体介导。MG 主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳，活动后加重，休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、减轻。年平均发病率约为 8.0-20.0/10 万人 1。MG 在各个年龄阶段均可发病。在 40 岁之前，女性发病率高于男性；在 40-50 岁之间男女发病率相当；在 50 岁之后，男性发病率略
3、高于女性。一、临床表现和分类1临床表现全身骨骼肌均可受累。但在发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；颅神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉更易受累。经常从一组肌群无力开始，逐渐累及到其他肌群，直到全身肌无力。部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力，甚至发生肌无力危象。骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性，晨轻暮重，活动后加重、休息后可减轻。眼外肌无力所致对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视是 MG 最常见的首发症状，见于 80%以上的 MG 患者 2；还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等。瞳孔大小正常，对光反应正常。面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容
4、。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累，以屈肌为著，出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著。呼吸肌无力可致呼吸困难、无力，部分病人可出现肌无力危象，需行人工辅助呼吸 3,4,5。2临床分类：改良 Osserman 分型型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，两年之内其他肌群不受累。型：全身型，有一组以上肌群受累。A 型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理。B 型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍，生活自理困难。
5、型：重度激进型，起病急、进展快，发病数周或数月内累及咽喉肌；半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展。两年内逐渐进展，由、A、B 型进展，累及呼吸肌。型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力。二、实验室检查1甲基硫酸新斯的明试验：成人肌内注射 1.0-1.5mg，如有过量反应，可予以肌肉注射阿托品 0.5mg，以消除其 M 胆碱样不良反应；儿童可按 0.02-0.03mg/kg，最大用药剂量不超过 1.0mg。注射前可参照 MG 临床绝对评分标准。选取肌无力症状最明显的肌群，记录一次肌力，注射后每 10 分钟记录一次，持续记录 60 分钟。以
6、改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分100%，作为试验结果判定值。其中25%为阴性，25%-3 岁）和少年 MG 患者经胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素治疗后效果仍不佳者，可慎重考虑联合使用硫唑嘌呤。因可致部分患者肝酶升高和骨髓抑制，服用硫唑嘌呤应从小剂量开始，逐渐加量，多于使用后 3-6 个月起效，1-2 年后可达全效，可以使 70%-90%的 MG 患者症状得到明显改善。初始阶段通常与糖皮质激素联合使用，其疗效较单用糖皮质激素好；同时可以减少糖皮质激素的用量。单独使用硫唑嘌呤，虽有免疫抑制作用
7、但不及糖皮质激素类药物。使用方法：儿童1-2mg/kg/d，成人 2-3mg/kg/d，分 2-3 次口服。如无严重或/和不可耐受的不良反应，可长期服用。开始服用硫唑嘌呤 7-10 天后需查血常规和肝功能，如正常可加到足量。副作用包括：特殊的流感样反应、白细胞减少、血小板减少、消化道症状、肝功损害和脱发等。长期服用硫唑嘌呤的 MG 患者，在服药期间至少 2 周复查血常规、4 周复查肝、肾功能各 1 次。有条件的情况下，建议在硫唑嘌呤用药前筛查嘌呤甲基转移酶基因缺陷，以减少硫唑嘌呤诱导的不可逆性骨髓抑制的风险。环孢菌素 A：用于治疗全身型和眼肌型 MG 的免疫抑制药物。通常使用后 3-6 个月起
8、效，主要用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳，不易坚持用药的 MG 患者；环孢菌素 A 也可早期与糖皮质激素联合使用，可显著改善肌无力症状，并降低血中 AChR 抗体滴度。如无严重副作用可长期和糖皮质激素联合使用，疗效和硫唑嘌呤相当，但副作用较少。使用方法：口服 2-4mg/kg/d，使用过程中注意监测血浆环孢菌素 A 药物浓度，并根据浓度调整环孢菌素的剂量。主要副作用包括：肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每月查血常规、肝和肾功能各 1 次，以及监测血压。他克莫司（FK-506）：为一种强效的免疫抑制剂。本药适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂副
9、作用或对其疗效差的 MG 患者，特别是 RyR 抗体阳性的 MG 患者；也可与糖皮质激素早期联合使用，以尽快减少糖皮质激素的用量，减少其副作用。他克莫司起效较快，一般 2 周左右起效。使用方法：口服 3.0mg/d，有条件时检测他克莫司血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量。快代谢型 MG 患者需要加大药物剂量，直到疗效满意为止。如无严重副作用，可长期服用。副作用包括：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功损害等。服药期间至少每月查血常规、血糖、肝和肾功能 1 次。环磷酰胺：用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性 MG 患者及胸腺瘤伴 MG 的患者。与糖皮质激素联合使
10、用可以显著改善肌无力症状，并可在 6-12个月时减少糖皮质激素用量。使用方法为：成人静脉滴注 400-800mg/周，或分2 次口服，100mg/d，直至总量 10-20g，个别患者需要服用到 30g；儿童 3-5mg/kg/d（不大于 100mg）分 2 次口服，好转后减量，2mg/kg/d。儿童慎用。副作用包括：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制远期肿瘤风险等。每次注射前均需要复查血常规和肝功能。吗替麦考酚酯（MMF）： MMF 为治疗 MG 的二线药物，但也可早期与糖皮质激素联合使用。使用方法: 0.5-1g/次，每日 2 次。MMF 与硫唑嘌呤和环孢菌素相比，较
11、安全，对肝、肾毒副作用小。常见不良反应有胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。服用本药的 MG 患者，在第一个月 1 次/周全血细胞计数，第二、三个月每月 2 次，三个月后每月 1 次，如果发生中性粒细胞减少时，应停止或酌情减量使用本药。不能与硫唑嘌呤同时使用。抗人 CD20 单克隆抗体（利妥昔单抗，Rituximab）：利妥昔单抗可用来治疗自身免疫性疾病 10。在治疗 MG 时，适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的 MG 患者，特别是抗-MuSK 抗体阳性的 MG 患者。作为成年MG 患者单一治疗药物，推荐剂量为 375mg/m2体表面积，静脉滴注，每周一次，22 天为一疗程
12、，共给药 4 次。利妥昔单抗的治疗应在具备完善复苏设备的病区内进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护 24 小时，监测是否发生细胞因子释放综合征。对出现严重不良反应的患者，特别是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止使用。副作用包括：发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。在使用上述免疫抑制剂和/或免疫调节剂时定期检查肝、肾功能、血和尿常规等。如果免疫抑制剂对肝功能、肾功能、血常规和尿常规影响较大，或者出现不可耐受的副作用，则应停用或者选用其他药物。对 HBsAg 阳性且肝功能不全的 MG 患者，应慎重应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，一般
13、在治疗前 2-4 周应该使用核苷（酸）类似物（NAs）进行预防性治疗。（3）静脉注射用丙种球蛋白 11：主要用于病情急性进展、手术术前准备的MG 患者，可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用，多于使用后 5-10 天左右起效，作用可持续 2 个月左右。与血浆交换疗效相同，副作用更小，但两者不能并用。在稳定的中、重度 MG 患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。使用方法为：400mg/kg/d 静脉注射 5 天。副作用：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。（4）血浆置换 12：主要用于病情急性进展患者、肌无力危象患者、肌无力患者胸腺切除术
14、前和围手术期处理、以及免疫抑制治疗初始阶段，长期重复使用并不能增加远期疗效。血浆置换第一周隔日 1 次，共 3 次，若改善不明显其后每周 1 次，常规进行 5-7 次。置换量每次用健康人血浆 1500ml 和 706 代血浆500ml。多于首次或第二次血浆置换后 2 天左右起效，作用可持续 1-2 个月。在使用丙种球蛋白冲击后四周内禁止进行血浆置换。副作用：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的 MG 患者禁用。宜在感染控制后使用，如血浆置换期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行血浆置换。（5）胸腺摘除手术治疗 7：疑为胸腺瘤的 MG 患者应尽早行胸腺摘除手术，早期
15、手术治疗可以降低胸腺肿瘤浸润和扩散的风险。胸腺摘除手术，可使部分 MG 患者临床症状得到改善，而部分 MG 患者可能在手术治疗后症状加重。对于伴有胸腺增生的 MG 患者，轻型者（Osserman 分型）不能从手术中获益，而症状相对较重的 MG 患者（Osserman 分型-） ，特别是全身型合并 AChR抗体阳性的 MG 患者则可能在手术治疗后临床症状得到显著改善。胸腺摘除手术后通常在 2-24 个月左右病情逐渐好转、稳定，用药剂量亦减少。部分 MG患者经胸腺摘除手术治疗后可完全治愈；也有部分 MG 患者胸腺摘除术后几年、甚至数年后 MG 症状复发，但总体来说多数胸腺异常的 MG 患者能从手术中获益。一般选择手术的年龄为 18 周岁以上。MG 症状严重的患者，除非怀疑高度恶性胸腺瘤，可以先药物治疗，如丙种球蛋白冲击等，待病情改善、稳定后再行手术治疗，有助于减少、防止手术后发生肌无力危象。需要紧急手术的患者，
